„Tierexperimentelle Untersuchungen zur intestinalen Mikrozirkulation bei Endotoxinämie“

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Anästhesiologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Herrn Dr. med. Christian Lehmann
geboren am 3. Mai 1964 in Berlin

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Eingereicht am: 28.11.2000

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. H. Van Aken, Münster
2. Prof. Dr. med. E. Martin, Heidelberg

Abstrakt

Die Störung der intestinalen Mikrozirkulation gilt als ein kardinaler Mechanismus für die Entwicklung des Multiorganversagens bei Sepsis. Da das Intestinum für mikrozirkulatorische Studien klinisch kaum zugänglich ist, wurden die Auswirkungen einer Therapie mit den antioxidativen Substanzen Oxypurinol und U-74389G (Lazaroid) bzw. den vasoaktiven Substanzen Iloprost (Prostacyclin-Analogon) und Dopexamin auf die intestinale Mikrozirkulation und die systemische Mediatorfreisetzung in einem Tiermodell mit moderater und hoher Endotoxin-Belastung untersucht.

Die intravitalmikroskopische Untersuchung der Kapillarperfusion in der Muskularisschicht bei Endotoxinämie erbrachte eine Verbesserung durch Oxypurinol- und Dopexamingabe. Die Perfusion der Mukosa konnte vor allem durch eine Iloprostapplikation gesteigert werden. Die Endotoxin-induzierte, intestinale Leukozytenadhärenz wurde insbesondere durch die Behandlung mit den antioxidativen Substanzen vermindert.

Beide therapeutischen Optionen bewirkten eine ca. 60 %ige Reduktion der initialen Tumornekrosefaktor-alpha-Freisetzung in der Versuchsreihe mit der niedrigeren Endotoxin-Dosis. Parallel dazu konnte anhand von Malondialdehyd-Analysen gezeigt werden, dass Oxypurinol und U-74389G wirksam die intestinale, Radikal-induzierte Lipidperoxidation verringerten.

Der intestinale mikrovaskuläre Blutfluss konnte durch beide vasoaktiven Substanzen - sowohl bei moderater als auch bei erhöhter Endotoxin-Dosierung - signifikant gesteigert werden.

Die Ergebnisse beider Teilstudien bestätigten, dass sowohl reaktive Sauerstoffspezies als auch eine inadäquate Perfusion in der Mikrozirkulation wesentliche pathogenetische Faktoren bei Endotoxinämie bzw. Sepsis darstellen und entsprechende Therapieformen indiziert und effektiv sind. Eine kombinierte Gabe beider Substanzklassen erscheint daher sinnvoll und sollte in weiteren tierexperimentellen und klinischen Studien evaluiert werden.

Eigene Schlagworte: Endotoxin, Sepsis, Darm, Antioxidantien, Oxypurinol, Lazaroide, Dopexamin, Iloprost, Intravitalmikroskopie, Laser-Doppler-Flowmetrie, Tumornekrosefaktor alpha, Malondialdehyd, Tierversuch, Ratte

Abstract

The disturbance of the intestinal microcirculation is regarded as a pivotal mechanism in the development of multiorgan failure related to sepsis. Since the intestine is clinically not accessible for microcirculatory studies, the effects of a therapy with the antioxidants oxypurinol and U-74389G (lazaroid) as well as the vasoactive substances iloprost (a prostacyclin analogue) and dopexamine on the intestinal microcirculation and the systemic mediator release was studied in an animal model with moderate and high endotoxin challenge.

The intravital microscopic examination of the capillary perfusion in the muscularis layer of the intestine during endotoxemia revealed an improvement by administration of oxypurinol and dopexamine. The perfusion of the mucosa could be increased by iloprost administration. The amount of the endotoxin induced, intestinal leukocyte adherence was especially decreased by the treatment with the antioxidants.

Both therapeutic options caused a 60 % reduction in the initial tumor necrosis factor-alpha-release in the experiments with the lower endotoxin dose. Malondialdehyde analyses showed that oxypurinol and U-74389G reduced effectively the intestinal, radical-induced lipid peroxidation.

The intestinal microvascular blood flow could be significantly increased by both vasoactive substances - as well as with moderately than also with elevated endotoxin-dosage.

The results of the study confirmed that both reactive oxygen-species as well as an inadequate perfusion in the microcirculation represent essential pathogenetic factors during endotoxemia as well as sepsis and index corresponding therapy-forms and participates effective. A combined offering both substance-classes appears therefore meaningfully and should be evaluated in further experimental and clinical studies.

Keywords: Endotoxin, sepsis, intestine, antioxidants, oxypurinol, lazaroids, dopexamine, iloprost, intravital microscopy, laser Doppler flowmetry, tumor necrosis factor alpha, malondialdehyde, animal experiment, rat

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18.01.2005