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Kapitel 2. Prostataspezifisches Antigen

2.1 Diagnostik des Prostatakarzinoms - Stellenwert des PSA

Das Prostatakarzinom (PCa) ist der am häufigsten vorkommende bösartige Tumor des Mannes und weist nach dem Bronchialkarzinom die höchste Mortalitätsrate auf. Im Jahr 2000 werden in den USA 180400 Erstdiagnosen an PCa erwartet, die mit einer geschätzten Mortalität von 31900 Patienten einhergehen. 1 Diese Situation bedeutet eine enorme medizinisch-ethische sowie wirtschaftliche Herausforderung hinsichtlich Diagnostik, Therapiewahl und Verlaufskontrolle. Die Bedeutung dieser Krebserkrankung des Mannes spiegelt sich auch in den Bemühungen weltweiter Gesundheitsorganisationen zur Optimierung der Diagnostik wider. Voraussetzung für ein kuratives Therapiekonzept des einzelnen Patienten ist die rechtzeitige Diagnosestellung mit einer lokalisierten und nicht metastasierten Tumorerkrankung. 2 Weiterhin muß berücksichtigt werden, daß präventive Maßnahmen bisher nicht effektiv sind.

Zur Früherkennung des PCa sind verschiedene Methoden etabliert. Die häufigste Lokalisation des PCa ist im dorsalen Anteil der Prostata festzustellen. Deshalb kann durch regelmäßige digitale rektale Palpation ein Teil der Karzinome frühzeitig erfaßt werden. Die zweite wesentliche Kenngröße in der Frühdiagnostik des PCa ist die Bestimmung des t-PSA. 3 Das PSA-Gen gehört zur Familie der humanen Kallikreine. 4 PSA ist ein Glykoprotein von ca. 30 kDa. Es wird primär in den Prostataepithelzellen synthetisiert und in das Seminalplasma sezerniert. Dort liegt es in einer sehr hohen Konzentration (ca. 0,5-3 g/l) vor. Im Serum von gesunden Männern ist es dagegen mit ca. 10⁶-fach geringerer Konzentration (ca. 4 µg/l) nachweisbar.

Bereits in den sechziger Jahren wurde über Antikörper gegen ein spezielles prostatisches Antigen berichtet. 5 Später konnten im Rahmen forensischer Untersuchungen verschiedene prostatische Antigene nachgewiesen werden. Die erste definitive Charakterisierung erfolgte im Jahre 1979. 6 Nach der Identifizierung dieses nunmehr als „prostataspezifisches Antigen“ bezeichneten Proteins wurden zuerst Radioimmunoassays, später ELISA-Tests entwickelt. Die in den USA auch für Genehmigungen von Testsystemen zuständige Gesundheitsbehörde (Food and Drug Administration) hat das PSA als einzigen Tumormarker 1986 zur Therapieüberwachung und 1994 zur Früherkennung des PCa gemeinsam mit der rektalen Palpation zugelassen.

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In früheren Untersuchungen konnte das volle diagnostische Potential des t-PSA für die Unterscheidung zwischen PCa und BPH wegen ungenügender Sensitivität des Testes nicht klar gezeigt werden. Neuere Studien haben die klinische Zuverlässigkeit des t-PSA in der Diagnostik des PCa untermauert. In den neunziger Jahren wurde in mindestens fünf umfangreichen Studien gezeigt, daß durch die alleinige Bestimmung des t-PSA das organbegrenzte PCa früher nachgewiesen wird als mit der traditionellen digitalen rektalen Palpation. 8 , 11 - 14 Der positive prädiktive Wert des t-PSA stieg von ca. 10% bei Männern mit einem t-PSA < 4 µg/l auf über 80% bei einem t-PSA > 20 µg/l. Die Inzidenz des PCa und die Inzidenz des fortgeschrittenen PCa korrelieren mit steigender t-PSA-Konzentration. Mehr als die Hälfte der Patienten mit einer t-PSA-Konzentration > 10 µg/l hatte bereits eine fortgeschrittene Tumorerkrankung. Deshalb erfordert eine Erfassung von frühen Tumorstadien einen niedrigen t-PSA-Grenzwert. Es ist daher sinnvoll und notwendig, auf eine breite Anwendung des t-PSA zur Krebsvorsorge und auf eine Optimierung der diagnostischen Aussagekraft dieses Parameters zu orientieren.

Diese Untersuchungen verdeutlichen aber auch die begrenzte Aussagekraft des t-PSA als Marker für ein PCa. Basierend auf dem allgemein akzeptierten t-PSA-Grenzwert von 4 µg/l werden bis zu 65% falsch-positive Ergebnisse beobachtet. 15 Andererseits weisen ca. 20% der Patienten mit einem gesicherten PCa zum Zeitpunkt der Diagnose einen „unauffälligen“ t-PSA-Wert von < 4 µg/l auf. 11 PSA ist weitgehend organ-, nicht jedoch tumorspezifisch. Erhöhte t-PSA-Konzentrationen werden auch bei gutartigen Prostataerkrankungen wie bei der BPH oder bei Entzündungen sowie nach diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen gefunden. Der Überlappungsbereich zwischen gutartigen und bösartigen Prostataerkrankungen schränkt die Diskriminationsfähigkeit des Parameters erheblich ein.

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PSA zirkuliert im Serum als an Proteinaseinhibitoren gebundenes und nicht-gebundenes, freies PSA. 19 Etwa 70-90% des PSA ist an ₁-Antichymotrypsin (ACT) und ein deutlich kleinerer Teil an ₁-Antitrypsin, Inter--Trypsin-Inhibitor, Antithrombin oder an Protein C gebunden. Das verbleibende f-PSA mit etwa 10-30% des t-PSA ist im Serum nicht an Proteine gebunden. Eine weitere Fraktion des t-PSA wird vom ₂-Makroglobulin vollständig umschlossen und kann derzeit von kommerziell erhältlichen Testsystemen nicht erfaßt werden. 20 In zahlreichen, auch multizentrischen Untersuchungen konnte belegt werden, daß Patienten mit einem PCa einen signifikant geringeren Anteil an f-PSA aufweisen als Patienten mit einer BPH bzw. gesunde Männer. 21 - 23 Die Wahrscheinlichkeit, daß ein PCa vorliegt, steigt mit sinkendem Anteil an f-PSA. In verschiedenen retrospektiven Untersuchungen wurde gezeigt, daß zwischen 19% und 64% negative Biopsiebefunde durch die Bestimmung des f-PSA% hätten vermieden werden können. 22 , 24 , 25

Wie beim t-PSA, bestimmen auch beim f-PSA% die angewendeten Entscheidungsgrenzen über die diagnostische Sensitivität bzw. Spezifität. Die Festlegung dieser Grenzwerte ist deshalb von enormer klinischer Bedeutung und war auch Gegenstand meiner Untersuchungen.

Die molekularen Ursachen für das unterschiedliche Verhalten der PSA-Isoformen im Serum von PCa- und BPH-Patienten sind bisher nicht sicher geklärt. Es wurden verschiedene Hypothesen postuliert. Auf zellulärer Ebene könnte eine veränderte Synthese von ACT in den Tumorzellen verantwortlich sein. 26 Dadurch würden sich im Vergleich zu gesunden oder BPH-Zellen vermehrt ACT-PSA-Komplexe in den Tumorzellen bilden, bevor diese in die Blutzirkulation abgegeben werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der unterschiedlichen Freisetzung von enzymatisch inaktivem PSA. 27 Dieses inaktive PSA zeigt ein verändertes Reaktionsmuster mit den Proteinase-Inhibitoren des Serums. Das inaktive PSA, auch als „nicked PSA“ bezeichnet, ist nicht in der Lage ACT zu binden. Es wird angenommen, daß diese Modifikation im Extrazellulärraum des Gewebes stattfindet und bei Gesunden oder BPH-Patienten in größerem Umfang erfolgt als im Prostatakarzinomgewebe. Zusätzlich

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Auch der gebundene Anteil des PSA als die größte t-PSA-Fraktion im Serum unterscheidet sich zwischen PCa- und BPH-Patienten. 29 Eine verbesserte Differenzierung zwischen BPH und PCa wurde durch Bestimmung des ACT-PSA postuliert. 30 Für die direkte ACT-PSA-Bestimmung bestehen grundsätzlich zwei Möglichkeiten. Einmal durch Bindung des t-PSA der Probe an einen t-PSA-Antikörper, der an eine Festphase gekoppelt ist, und die anschließende Erfassung des ACT-PSA-Anteils mit ACT-Antikörpern. Zum anderen kann ACT-PSA durch Antikörper gegen ACT an eine Festphase fixiert und danach mit Hilfe von t-PSA-Antikörpern bestimmt werden. Für die Bestimmung der größten PSA-Fraktion sprechen sowohl analytische als auch klinische Gründe. 29 So ermöglichen die im Vergleich zum f-PSA höheren ACT-PSA Konzentrationen eine bessere Detektion im Serum. Die exakte Bestimmung von ACT-PSA im Serum wurde bisher durch analytische bzw. technische Probleme verhindert. 31 Beispielgebend sei an dieser Stelle auf Interferenzen mit dem ACT-Cathepsin-G-Komplex hingewiesen. 32 Diese Schwierigkeiten konnten in jüngster Zeit weitestgehend beseitigt werden. 32

In der Literatur wird die Diskriminationsfähigkeit des ACT-PSA kontrovers diskutiert. 31 , 33 , 34 , 35 Der größte Teil dieser Studien wurde an relativ kleinen Probandengruppen mit ungenügend standardisierten Testsystemen durchgeführt. Von einigen Untersuchern wird ein Vorteil der Bestimmung von ACT-PSA bzw. des Quotienten ACT-PSA/t-PSA beschrieben, da im Vergleich zum f-PSA% eine bessere Differenzierung zwischen PCa und BPH möglich sein soll. 19 , 31 , 34

Die potentiellen Möglichkeiten und die teilweise erfolgversprechenden Ergebnisse waren für uns Anlaß, eine Multizenterstudie zum ACT-PSA durchzuführen. Im Rahmen dieser Entwicklungen muß auf ein neues, inzwischen kommerziell erhältliches Testsystem hingewiesen werden, mit dem sogenanntes cPSA im Serum bestimmt werden kann. 36 , 37 Es basiert darauf, daß der zum Nachweis von t-PSA verwendete Antikörper seine Bindungsfähigkeit zum f-PSA in Anwesenheit eines zweiten, für f-PSA spezifischen Antikörpers verliert. Hierdurch wird nicht nur das ACT-PSA, sondern es werden auch andere PSA-Inhibitoren-Komplexe erfaßt. Diesem Prinzip liegt die cPSA-Bestimmung zugrunde, wie

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2.2 Eigene Untersuchungen

2.2.1 Schnellteste für die Bestimmung des PSA

Wie im einführenden Teil erklärt, liegt der besondere Stellenwert des t-PSA in der Früherkennung von organbegrenzten, potentiell kurablen Karzinomen. Damit ist eine Grundvoraussetzung erfüllt, PSA zu Screeningzwecken einzusetzen. Zu den Anforderungen an ein Screening-Verfahren gehört außerdem eine einfache, kostengünstige Durchführbarkeit des Tests, wobei eine gute analytische Zuverlässigkeit gewährleistet sein muß. Im allgemeinen wird t-PSA mit Radioimmuno- oder Enzymimmuno-Testsystemen bestimmt. Das sind inzwischen Routinemethoden. Sie erfordern jedoch eine entsprechende kostenintensive Ausrüstung. Der Einsatz von Schnelltesten zur Erfassung erhöhter t-PSA-Konzentrationen, ähnlich den Schwangerschaftstesten, würde dem Vorhaben einer populationsorientierten, effektiven Vorsorgeuntersuchung entsprechen. Jeder niedergelassene Urologe bzw. Praktiker könnte diesen Test durchführen, das Ergebnis unmittelbar mit dem Patienten besprechen und eventuell weitere notwendige Maßnahmen einleiten. Die Einschätzung und Beurteilung solcher neuen Testverfahren mit schneller Verfügbarkeit und Verbreitung sind aus urologischer Sicht von hoher Relevanz.

Bereits 1996 wurde ein erster kommerziell verfügbarer Streifen-Schnelltest zur Erfassung von t-PSA-Konzentrationen > 4 µg/l untersucht (Artikel Nr. E1). Zur Beurteilung dieses Streifentestes erfolgte die Bestimmung von Serumproben parallel mit dem Streifentest und drei quantitativen, etablierten t-PSA-Bestimmungsmethoden. Analytische Rahmenbedingungen, wie intra- und inter-observer variation, wurden ermittelt. Es konnte eingeschätzt werden, daß die Anforderungen an ein solches Testsystem bezüglich der Praktikabilität erfüllt waren. Dieser Streifentest ist ein einfaches, kostengünstiges Verfahren, das in jeder Praxis innerhalb kurzer Zeit durchgeführt werden kann und keine besondere Ausbildung erfordert. Die hohe Rate an falsch-negativen Ergebnissen vor allem im sensiblen t-PSA-Bereich zwischen 4 und 8 µg/l entspricht jedoch nicht den notwendigen klinischen

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Weiterhin muß darauf hingewiesen werden, daß auch bei analytisch sicherer Erfassung von Serumkonzentrationen > oder < 4 µg/l t-PSA mit einem solchen Test die Differenzierung der Patienten mit systematischen Problemen behaftet ist. Zeigen Teststreifen PSA-Konzentrationen > 4 µg/l an, sollten sich quantitative Bestimmungen anschließen, bevor weitere diagnostische Maßnahmen (Biopsien) eingeleitet werden. Bis zu 20% der Männer mit einem „normalen“ t-PSA zwischen 2,6 und 4 µg/l entwickeln nach 3 bis 5 Jahren ein klinisch erfaßbares Karzinom. 38

In den letzten Jahren wurden die PSA-Schnellteste weiterentwickelt. In einer Untersuchung unserer Arbeitsgruppe erfolgte die Beurteilung von vier neuen Testsystemen zur Erfassung von t-PSA-Konzentrationen > 4 µg/l. K1 Technische Verbesserungen haben dazu geführt, daß zwei der vier untersuchten Testsysteme als zuverlässig beurteilt wurden. Methodische Optimierungen, wie die Erfassung verschiedener t-PSA-Bereiche (z.B. 0-2, 3-4, 4-6, 7-10 µg/l) wurden aber auch mit diesen Testen nicht erzielt.

Um den Anforderungen in der Praxis und den Erwartungen der Patienten zu entsprechen, müßten diese Testsysteme noch weiter verbessert und auf eine einfache, schnelle und vor allem quantitative Bestimmung des t-PSA einschließlich des f-PSA% orientieren. Im Rahmen des „Fifth Framework Program, Quality of Life & Management of Living Resources“ der Europäischen Union ist unsere Arbeitsgruppe gemeinsam mit Institutionen aus 9 Ländern Antragsteller des Projektes „Development of a dual analyte immunosensor for the detection of free and total prostate specific antigen as a tool for screening of prostate cancer“. Das Ziel ist die Entwicklung und Evaluierung eines Immunsensors für t-PSA und f-PSA. Dieses Testsystem bestimmt simultan in einem Blutstropfen die Konzentrationen von t-PSA, f-PSA und errechnet den f-PSA%-Wert. Der transportable „Labtop-Analyzer“ könnte in Zukunft die Anforderungen an einen Schnelltest für die zuverlässige Bestimmung dieser Tumormarker erfüllen.

Artikel (Erstautorenschaft): E1

Weitere Artikel mit Koautorenschaft: K1

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2.2.2 Einschätzung der Diskriminationsfähigkeit des prozentualen freien PSA

Die Bestimmung der PSA-Isoformen zur Verbesserung der Diskriminationsfähigkeit der PSA-Bestimmung zwischen PCa und BPH wurden im einführenden Teil beschrieben. Auch unsere Arbeitsgruppe hat umfangreiche Untersuchungen zur diagnostischen Aussagekraft des f-PSA durchgeführt.

Für die Differenzierung zwischen Patienten mit PCa und BPH wird zunehmend der f-PSA%-Wert als zusätzliches Entscheidungskriterium zur Durchführung einer Stanzbiopsie der Prostata eingesetzt. Für diese Kenngröße weichen die durch verschiedene Autoren empfohlenen Diskriminationsgrenzen zum Teil erheblich voneinander ab. Dies erschwert die Vergleichbarkeit und exakte Interpretation der Daten. In einer zusammenfassenden Arbeit habe ich diese Entscheidungskriterien bereits publizierter Studien aufgelistet (Artikel Nr. E2). Eigene Daten zum f-PSA% und die daraus abgeleiteten Empfehlungen für eine Stanzbiopsie der Prostata wurden den Literaturangaben kritisch gegenübergestellt. Obwohl seit Publikation der Arbeit inzwischen zwei Jahre vergangen sind, besteht dieses grundsätzliche Problem weiterhin.

Die Ursachen für die unterschiedlichen f-PSA%-Referenzgrenzen sind im wesentlichen auf verschiedene Faktorenkomplexe zurückzuführen. Die Bestimmung von f-PSA und t-PSA ist methodenabhängig. Die Verwendung unterschiedlicher Antikörper, die Anwendung verschiedener Techniken sowie der Einsatz unterschiedlicher Kalibratoren sind einige Ursachen. Die Methodenabhängigkeit der t-PSA-Bestimmung ist bereits vielfach diskutiert worden. Ähnliche Probleme ergeben sich auch für die Bestimmung des f-PSA. Daraus leitet sich die Forderung ab, f-PSA- und t-PSA-Bestimmungen im Serum mit Systemen vom gleichen Hersteller durchzuführen. Eine Kombination nichtfirmengleicher Testkombinationen würde die Streubreite der f-PSA%-Werte deutlich erhöhen. Meßwerte von einem Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten, die mit unterschiedlichen Testsystemen erstellt worden sind, können so nicht miteinander verglichen werden. Fehlinterpretationen wären die Folge. Diese Situation führt zu einer deutlichen Einschränkung der Praktikabilität der PSA-Bestimmungen, da die Vergleichbarkeit von Befunden beeinträchtigt ist.

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Während der Einfluß verschiedener physiologischer und pathologischer Faktoren auf die t-PSA-Konzentration im Serum gut bekannt ist, ist der Effekt solcher Variablen auf die f-PSA-Konzentration und den f-PSA%-Wert bisher nur ungenügend beachtet worden. Und dies, obwohl deren Kenntnis von großer praktischer Bedeutung ist.

Altersabhängige Referenzgrenzen für t-PSA werden bereits auf der Grundlage von umfangreichen Untersuchungen empfohlen. 39 Bei Prostata-Gesunden steigt die 90. bzw. 95. Perzentile des t-PSA mit dem Alter der Referenzgruppe. Im Rahmen der Multizenterstudie „International Study PSA free 1996“ wurden von uns 1160 gesunde Probanden ausgewertet, bei denen t-PSA und f-PSA bestimmt wurden (Artikel Nr. E3). Die t-PSA- und f-PSA-Konzentrationen im Serum waren signifikant unterschiedlich zwischen den einzelnen Altersdekaden und korrelierten positiv mit dem Alter der Probanden. Im Gegensatz dazu konnte ein Alterseffekt auf die f-PSA%-Werte für den gesamten Bereich der klinisch relevanten Altersgruppen nicht nachgewiesen werden. Diese Beobachtung ist von direkter praktischer Bedeutung und vereinfacht die Anwendung der Kenngröße f-PSA%. Bei der Interpretation des errechneten f-PSA%-Wertes muß der Untersucher deshalb nicht das Alter des Patienten bei der Indikationsstellung zur Stanzbiopsie der Prostata berücksichtigen. Eine endgültige Bewertung der Altersabhängigkeit dieses Parameters kann zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch nicht ausgesprochen werden, da es auch einige gegenteilige Befunde gibt. 40

In weiterführenden Untersuchungen wurde der Einfluß des Prostatavolumens und verschiedener Prostataerkrankungen auf die Sensitivität und Spezifität des Parameters f-PSA% evaluiert. K2 , K3 , K4 In einer Untersuchung an insgesamt 80 Männern erwies sich das Prostatavolumen als eine wesentliche Einflußgröße des f-PSA%. Bei Drüsen mit einem Volumen > 40 ml kommt es zu einem vollständigen Verlust der Differenzierungsfähigkeit des f-PSA%. K2

Bei Patienten mit histologisch gesicherter chronischer Prostatitis wurde ein vergleichbares Verhalten des f-PSA% festgestellt, wie dies beim PCa beobachtet wird. K3 Diese nichtmaligne Erkrankung der Prostata führt ähnlich wie das PCa zu einem Abfall des f-PSA%-Wertes. Die daraus resultierenden möglichen falsch-positiven Ergebnisse beim

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In einer Untersuchung unserer Arbeitsgruppe an insgesamt 760 Probanden wurde der Einfluß der Art der Prostataerkrankung, des Tumorstadiums, des Patientenalters und spezieller Behandlungsformen herausgearbeitet. Die Ergebnisse von Voruntersuchungen (z.B. Effekt des Prostatavolumens) wurden bestätigt. K4 Eine Beziehung zwischen dem f-PSA-Wert und dem Tumorstadium sowie ein Einfluß der unterschiedlichen Therapieformen war nicht nachweisbar.

Für ein besseres Verständnis des PSA-Metabolismus und für die Anwendung der Kenngröße f-PSA% als Prognosefaktor nach radikaler Prostatektomie ist die Kenntnis der Eliminationskinetik von t-PSA und f-PSA von Bedeutung. Erst in den späten 80er Jahren wurden Untersuchungen zur Eliminationskinetik des PSA mit einer Halbwertzeit von 2 bis 3 Tagen veröffentlicht. 41 Nach der Entdeckung der verschiedenen Isoformen des PSA erfolgte der Nachweis der Eliminierung des f-PSA anhand von biphasischen Modellen. 42 Über die exakten Eliminations-Mechanismen der einzelnen Isoformen ist nur wenig bekannt. Die Leber ist wahrscheinlich verantwortlich für den größten Teil der PSA-Metabolisierung. 43 , 44 F-PSA wird möglicherweise nach glomerulärer Filtration und tubulärer Reabsorption in der Niere abgebaut. ACT-PSA und das an ₂-Makroglobulin gebundene PSA kommt wegen der Proteingröße für eine glomeruläre Filtration nicht in Frage.

In einer ersten eigenen Untersuchung wurden bei Patienten mit organbegrenztem PCa die Konzentrationen von t-PSA und f-PSA nach radikaler Prostatektomie in kurzen Abständen bestimmt (Artikel Nr. E4). Das gewählte Verfahren gestattete Aussagen zur Elimimationskinetik beider Parameter. In dieser Studie wurde auch ein biphasisches Verhalten beider Komponenten dokumentiert. Die Konzentrationen beider Formen verringerten sich im Serum nach der Operation rapide. Für f-PSA war diese Elimination jedoch wesentlich schneller. Das sehr schnelle Verschwinden des f-PSA in der frühen Eliminationsphase könnte durch die Bindung an ACT oder an andere Proteinasen-Inhibitoren erklärt werden. Zusammenfassend wurde festgestellt, daß beide Komponenten biphasisch aus dem Serum eliminiert werden und t-PSA wesentlich später im Serum nach der Prostatektomie verschwindet als f-PSA. Von wichtiger praktischer Bedeutung ist die Dokumentation der erforderlichen Zeit bis zur vollständigen Elimination des t-PSA. Nach diagnostischen Manipulationen an der Prostata, wie z.B. der rektalen Palpation oder Stanzbiopsie, sollten drei

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In einer fortführenden Untersuchung erfolgte die Evaluierung der Eliminationskinetik des gebundenen PSA. K5 Diese Arbeiten wurden durchgeführt, um den PSA-Metabolismus besser zu charakterisieren. Im Gegensatz zum t-PSA und f-PSA blieben die Konzentrationen von ACT-PSA und cPSA nach radikaler Prostatektomie über 6 Stunden nahezu konstant. Eine rasche Elimination des f-PSA und ein etwas weniger ausgeprägter Abfall von t-PSA war zu beobachten. In der anschließenden Phase kam es zu einem konstanten Abfall von ACT-PSA, cPSA und t-PSA. F-PSA wurde auch jetzt deutlich schneller eliminiert. Dieses Ergebnis bekräftigt die Hypothese, daß die rapide Abnahme von f-PSA unmittelbar nach der Prostatektomie durch Komplexierung des f-PSA mit ACT bzw. anderen Proteinase-Inhibitoren zustande kommen könnte.

Basierend auf unseren Auswertungen, die auf den IMMULITE PSA-Testen der Firma DPC Biermann beruhen, habe ich Empfehlungen zur Nutzung des Parameters f-PSA% als Entscheidungskriterium für eine Stanzbiopsie der Prostata abgeleitet (Artikel Nr. E2). Bei tumorsuspektem Tastbefund der Prostata muß immer eine Stanzbiopsie (Sextanten- oder Oktantenbiopsie) der Prostata durchgeführt werden. Bei unauffälligem Tastbefund, einem Prostatavolumen < 40 ml und einem t-PSA zwischen 2 und 4 µg/l sollte bei einem f-PSA%-Wert < 9% eine Stanzbiopsie durchgeführt werden, um organbegrenzte PCa zu erfassen. Im t-PSA-Bereich von 4 bis 10 µg/l empfehlen wir als Diskriminationspunkt für das f-PSA% 15%. Diese Entscheidungsgrenze ergibt die höchste Effizienz.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die zielgerichtete Anwendung der Kenngröße f-PSA% eine Optimierung der Stanzbiopsie bzw. Wiederholungsbiopsie in der PCa-Diagnostik ermöglicht.

Artikel (Erstautorenschaft): E2 , E3 , E4

Weitere Artikel mit Koautorenschaft: K2 , K3 , K4 , K5

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2.2.3 Diagnostische Validität des gebundenen PSA

Wie im einführenden Teil zum PSA erläutert, existieren widersprüchliche Ergebnisse über die diagnostische Validität der ACT-PSA-Bestimmung. Wir haben hierzu selbst Untersuchungen vorgenommen. In einer ersten Pilotstudie zum gebundenen PSA unter Verwendung eines Prototyp-Testsystems für die ACT-PSA-Bestimmung wurde die Diskriminationsfähigkeit an 165 Patienten eingeschätzt (Artikel Nr. E5). K6 Nach Auswertung der Daten konnte ein Vorteil der alleinigen ACT-PSA-Bestimmung nicht gezeigt werden. Auch die Berechnung der entsprechenden Quotienten ACT-PSA/t-PSA führte im Vergleich zum f-PSA% zu keiner verbesserten Differenzierung zwischen BPH und PCa. Nach Verfügbarkeit der cPSA-Testsysteme konnte auch die diagnostische Aussagekraft dieses Verfahrens eingeschätzt werden. K7 Auch hier widersprachen die Ergebnisse einer klinischen Indikation zur alleinigen Bestimmung des cPSA. Es wurde jedoch festgestellt, daß der Quotient cPSA zu t-PSA ähnlich dem f-PSA% die Differenzierung zwischen PCa und BPH verbessert. In beiden Untersuchungen wurden unterschiedliche Patientenkollektive untersucht. Zur Objektivierung der diagnostischen Aussagekraft des gebundenen PSA wurden die Parameter t-PSA, f-PSA, ACT-PSA und cPSA bzw. deren Quotienten in einer neuen Studie an gleichen Patientengruppen bestimmt und vergleichend eingeschätzt (Artikel Nr. E6). Wie auch in den vorangegangenen Arbeiten wurde die diagnostische Aussagekraft mit Hilfe von receiver

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Alle bisher publizierten Untersuchungen, auch die eigenen, wurden an relativ begrenzten Probandenzahlen durchgeführt. Das war Anlaß, gemeinsam mit der Firma Roche Diagnostics eine Multizenterstudie durchzuführen (Artikel Nr. E7). Hierfür wurde ein verbesserter ACT-PSA-Test eingesetzt. Diese Studie an insgesamt 657 Patienten aus 6 universitären Zentren mit t-PSA-Werten zwischen 2 und 20 µg/l ist derzeit die umfangreichste Untersuchung zur Diskriminationsfähigkeit des ACT-PSA. Das wesentliche Ergebnis dieser Evaluierung ist, daß ein diagnostischer Vorteil der ACT-PSA-Bestimmung bzw. der entsprechenden Quotienten im Vergleich zum f-PSA% nicht besteht. Auch im Rahmen dieser Multizenterstudie hat sich die klinische Validität des Parameters f-PSA% in Ergänzung zum t-PSA bestätigt. Nach meiner Meinung ist es nicht sinnvoll, weitere Forschungs- und Entwicklungsarbeiten für einen ACT-PSA-Test vorzusehen. Die vorliegenden Daten und Interpretationen haben die Firma veranlaßt, die weitere Entwicklung des ACT-PSA-Tests einzustellen.

Auf Grund der Publikationen und Untersuchungen wurde ich von den Herausgebern der Fachzeitschrift „Der Urologe A“ aufgefordert, einen Übersichtsartikel zu den molekularen Formen des PSA zu schreiben (Artikel Nr. E8). In dieser Übersicht ist der aktuelle Stand der molekularen Formen des PSA und des humanen Kallikreins 2 in der PCa-Diagnostik ausführlich dargestellt.

Prinzipiell eröffnet die Bestimmung der PSA-Isoformen die Möglichkeit einer verbesserten Prädiktion des PCa. Das ist mit einer Optimierung der Indikation zur Prostatastanzbiopsie gleichzusetzen. Die Kenngröße f-PSA% kann damit zur Zeit als das günstigste Kriterium angesehen werden, das auf nichtinvasivem Weg eine verbesserte Vorhersage über das Vorliegen eines PCa ermöglicht. In Zukunft sollte mit Hilfe des f-PSA%-Wertes und anderer entscheidender Variablen (z.B. t-PSA, Prostatavolumen, Patientenalter) die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines PCa errechnet und die Vorhersage optimiert werden. Eine multivariate Analyse könnte die Erfassung von organbegrenzten Karzinomen weiter verbessern.

Artikel (Erstautorenschaft): E5 , E6 , E7 , E8

Weitere Artikel mit Koautorenschaft: K6 , K7

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