4  Diskussion

4.1  Diagnostik okularer Tumoren

Die Diagnostik mit modernen Schnittbildverfahren ist ein entscheidender Schritt bei der erfolgreichen Therapie eines okularen Tumors. Die sichere Differentialdiagnostik in Verbindung mit klinischen und ophthalmologischen Befunden ermöglicht die richtige Therapiewahl. Die Art und Radikalität der Therapie ist aber auch abhängig vom Tumorstaging und von prognostischen Faktoren.

4.1.1  Quantifizierung des Melaningehaltes von Aderhautmelanomen mit der MRT

Die MRT stellt die wichtigste bildgebende Methode für das Staging und die Evaluierung prognostischer Faktoren dar. Bei der Differentialdiagnostik intraokularer Tumore spielt die MRT eine geringere Rolle, da die Diagnose in der Regel bereits vom Ophthalmologen ophthalmoskopisch, fluoreszensangiographisch oder sonographisch gestellt worden ist. Verschiedene Faktoren haben sich im Laufe der Jahre beim Aderhautmelanom als prognostisch bedeutsam erwiesen, so verschlechtert sich die Prognose mit zunehmender Tumorgröße, extraokularem Wachstum und einer Ziliarkörperinfiltration [5,87,106]. Ein weiterer prognostischer Faktor ist die Stärke der Pigmentierung im Tumor, wobei eine stärkere Pigmentierung einer schlechteren Prognose entspricht [5,87,106]. Von der Prognose und weiteren Faktoren ist die individuelle Therapie abhängig. Wenn der Erhalt des Visus möglich ist, werden lokale bulbuserhaltende Therapien (Lokalexzision, Brachytherapie mit Jod- oder Ruthenium-Applikatoren oder perkutane Bestrahlung mit Protonen oder Heliumteilchen) radikalen Therapien (Enukleation oder Exenteratio) vorgezogen [10,18,33,115,127,128]. Zwar muß einerseits bei gesicherter schlechter Prognose eine aggressive Therapie angestrebt werden, jedoch ist bei fataler Prognose eine radikale Therapie nicht rechtfertigt [18,33,115,127,128].

Der paramagnetische Effekt, den das in Melanomen enthaltene Melanin besitzt, wurde schon früh in der MRT-Ära erkannt. Eine systematische Untersuchung des Effektes von Melanin auf die gemessenen Signalintensitäten bei unterschiedlichen Pulssequenzen war allerdings aufgrund schlechter räumlicher Auflösung der damaligen Scanner nicht möglich. Durch die Verkürzung der T1- und T2-Zeit kommt es zu einem Anstieg der Signalintensitäten in den T1-gewichteten und zu einem Abfall des Signals in den T2-gewichteten Sequenzen [39,101]. Dieses Signalverhalten ist unter den Bulbustumoren einzigartig und wird als differentialdiagnostisches Kriterium verwendet [1].

Einzelne Autoren wiesen auf den linearen Zusammenhang zwischen Signalintensität und Melanin hin und werteten die T2-Zeit wegen der schlechteren Prognose stärker pigmentierter Tumoren als Prognosefaktor [123]. Es wurde jedoch auch über Einzelfälle berichtet, in denen trotz der charakteristischen Zeichen kein Melanom sondern eine Metastase eines anderen Primärtumors vorlag [23,28]. Eine mögliche Ursache liegt in der alleinigen qualitativen Auswertung in den genannten Studien, allerdings besteht tatsächlich eine Grauzone zwischen den Signalintensitäten von Melanomen und Metastasen, so daß Vorsicht bei differentialdiagnostischen Aussagen angebracht ist. Auf der anderen Seite gibt es aber auch Melanome, die nicht die typischen Kriterien erfüllen, da sie nur eine sehr geringe Menge Melanin enthalten oder amelanotisch sind. In verschiedenen Arbeiten mit größeren Kollektiven tauchen Einzelfälle mit amelanotischen Melanomen auf [1,26,74,148].

In unserem Patientenkollektiv wurden histologisch insgesamt 8 amelanotische Melanome und 3 partiell amelanotische Melanome nachgewiesen. Von diesen 11 Melanomen zeigten 10 ein gering hyperintenses oder sogar isointenses Signal im Vergleich zum Bulbus in T1 und nur ein gering hypointenses Signal in T2. Dieses Signalverhalten ist dem von Aderhautmetastasen und anderen Augentumoren ähnlich [23,28]. Die 25 melanotischen Melanome und die melanotischen Anteile der 9 gemischt melaninisierten Melanome zeigten fast ausschließlich hohe Signalintensitäten in T1 und sehr niedrige Signale in T2. Trotzdem konnte mit der visuellen Beurteilung der Pigmentierungsgrad der einzelnen Tumorareale nur in 56% (T1) bzw. 51% (T2) korrekt bestimmt werden. Es erwies sich als sehr schwierig, visuell die Signalintensitäten des Tumors im Verhältnis zum Glaskörper zu beurteilen.

Mehrere Quellen für Verfälschungen sind hier denkbar:

Da mit zunehmendem Abstand von der Oberflächenspule die Signale schwächer werden, müssen für eine korrekte Auswertung die zu beurteilenden Strukturen den gleichen Abstand von der Spule haben, was visuell schwer zu berücksichtigen ist.

Durch Bewegungsartefakte können sowohl die Signale im Tumor als auch im Glaskörper verfälscht sein.

Je nach Größe des Tumors und der Signalintensitäten der benachbarten Strukturen (Blutung, seröse Ablatio, Glaskörper, retrobulbäres Fett) kann es durch unterschiedliche Kontraste zu Fehleinschätzungen der Signale kommen. Insbesondere bei kleinen Tumoren kann die Beurteilbarkeit erschwert sein. Schließlich sind Verfälschungen durch ungeeignete Fenstereinstellungen möglich.

Die quantitative Beurteilung der Signalintensitäten des Tumors im Vergleich zum Glaskörper erwies sich für die präoperative Einschätzung des Melaningehaltes mit 86% Übereinstimmung als deutlich zuverlässiger als die visuelle Einschätzung. Die Bestimmung der relativen Signalintensitäten ist unabhängig von der gewählten Fenstereinstellung und somit weitgehend untersucherunabhängig. Die Erfahrungen zeigen jedoch, daß sich bei Verwendung von Oberflächenspulen auch innerhalb homogener Medien die Signalintensitäten stark verändern können, was bei verschiedenen Untersuchern zu unterschiedlichen Resultaten führen würde. Bei der Wahl der ROI ist es deshalb sehr wichtig, daß die beiden ins Verhältnis zu setzenden Regionen etwa denselben Abstand von der Spule haben und möglichst in einem Artefakt-freien Gebiet gemessen werden. Wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, sind verläßliche Werte zu erwarten, nach unseren Ergebnissen kann man für T1-gewichtete Sequenzen als Obergrenze für amelanotische Melanome einen Tumor-Glaskörper-Quotienten von 1,5 und als Untergrenze für stark melanotische Melanome von 2,0 annehmen. Für die T2-Gewichtung fand sich bei der quantitativen Auswertung nur eine sehr geringe Übereinstimmung von 26%, was in erster Linie auf die schlechtere Ortsauflösung und stärkere Bewegungartefakte zurückzuführen war. Einevergleichbar schlechte Korrelation wurde in einer Studie an kutanen Melanomen beobachtet [104].

Ein in der Literatur bislang wenig beachteter Vorteil der MRT gegenüber der Ophthalmoskopie ist die Möglichkeit, in der MRT die Verteilung der Melaninisierung im gesamten Tumor zu beurteilen, während mit der Ophthalmoskopie nur die nach ventral gerichtete Oberfläche eingesehen wird. In unserem Kollektiv betraf dies 21% der Patienten, die Pigmentierung wurde in allen Fällen ophthalmoskopisch höher eingeschätzt als im Hauptteil des Tumors tatsächlich vorhanden war. Das Gebiet mit der stärksten Pigmentierung und die Prognose dieser gemischten Melanome konnte zwar mit der Ophthalmoskpie richtig erfaßt bzw. eingeschätzt werden. Läge das Areal mit der stärksten Pigmentierung allerdings im Tumorzentrum, würde die Pigmentierung mit der Ophthalmoskopie unterschätzt werden und eine zu günstige Prognose vermutet werden. Hier liegt eine potentielle Fehlerquelle der ophthalmoskopischen Einschätzung der Tumorpigmentierung und eine Indikation für die MRT. Bei Verwendung der quantitativen Auswertung der Melanompigmentierung konnte die Rate der korrekt bestimmten Pigmentierungsstufen von 67% mit der Ophthalmoskopie auf 86% verbessert werden.

Die Größe, Form und Position des Tumors ist für die Therapieentscheidung von großer Bedeutung. In der vorliegenden Studie ist die Größenverteilung nicht repräsentativ, da es sich bei den untersuchten Patienten um stark selektierte Patienten handelt, bei denen aus unterschiedlichen Gründen eine Enukleation vorgenommen werden mußte. Nach unserer Erfahrung liegt der Mittelwert der Tumorvolumina mit 0,93 ml deutlich über dem Mittelwert der „normalen“ Melanompatienten (0,63 ml). Insbesondere sehr ausgedehnte Befunde mit Tumorvolumina von über 2 ml (hier bei 4 Patienten vorgefunden), sind verhältnismäßig selten. Die prognostisch ungünstige Tumorposition ventral des Äquators mit Uveainfiltration sowie sehnervnahe Tumoren und Tumoren mit einer Prominenz größer als 10 mm sind überproportional häufig vertreten. Bezüglich der Tumorabmessungen und der Tumorvolumina fand sich eine sehr gute Übereinstimmung mit den entsprechenden Werten im histopathologischen Präparat. Die Tumorformen haben sowohl prognostische als auch therapeutische Bedeutung. Der pilzförmige Typ wird als Ausdruck eines fortgeschrittenen und infiltrativen Tumorwachstums angesehen und erfordert eine agressivere Therapie. Dagegen wird dem hügelförmigen Tumottyp ein eher verdrängendes Wachstum zugeschrieben. Flache Tumoren können einerseits ein infiltratives Wachstum mit extraokularem Wachstum zeigen oder anderseits über Jahre konstant klein bleiben.

Die MRT hat beim Nachweis von extraokularem Wachstum eine Sensitivität von 86% und eine Spezifität von 71%. Im direkten Vergleich mit dem Ultraschall (Sensitivität 43% und Spezifität 37%) erwies sich die MRT mit Oberflächenspulen als überlegen und zeigte die bessere Reproduzierbarkeit der Ergebnisse [48]. Zwar kann eine Optikusinfiltration zuverlässig diagnostiziert werden, dagegen ist die mikroskopische Sklerainfiltration ohne extraokulares Wachstum mit der MRT nicht festzustellen, sondern nur in der histopathologischen Untersuchung.

In unserem Kollektiv fanden sich in 93% (n=39) der Fälle magnetresonanztomographisch eine Netzhautablösung, was wiederum auf das fortgeschrittene Tumorwachstum in der Mehrzahl der Patienten zurückzuführen war. In der Untersuchung von 200 konsekutiven Aderhautmelanomen konnte eine geringere Rate von Netzhautablösungen (in 65% der Fälle) gefunden werden. Durch das meist deutliche Kontrastmittelenhancement in den Tumoren konnte in unserem Kollektiv in allen Fällen zwischen Tumor und Ablatio unterschieden werden.

Bei der bildgebenden Diagnostik des Aderhautmelanoms mit der MRT stehen zwei Fragen im Vordergrund. Auf der einen Seite sollen mit der MRT in einigen Fällen differentialdiagnostische Aussagen getroffen werden, auf der anderen Seite hat die MRT eine große Bedeutung beim Tumorstaging und bei der Beurteilung prognostisch bedeutsamer Faktoren. Daher sollte eine MRT-Untersuchung bei allen Aderhautmelanomen vor Beginn einer Therapie durchgeführt werden.

Mit einer Inzidenz von 5 bis 7 auf 1 Million Personen [30,53,81] ist das Aderhautmelanom ein häufiger intraokularer Tumor [139]. Beim Erwachsenen ist das Aderhautmelanom mit etwa 70% das häufigste intraokulare primäre Malignom, bei Kindern überwiegt das Retinoblastom mit 90% Häufigkeit [81]. Häufige benigne Raumforderungen im Bulbus sind Aderhauthämangiome, exsudative Netzhautablösungen, subretinale Blutungen, uveale Naevi und die senile Makulopathie.

Da sich die Therapie der unterschiedlichen Tumorentitäten z.T. deutlich unterscheidet, ist bei ophthalmoskopisch und sonographisch unklaren Fällen und insbesondere, wenn opaque Medien, wie eine dichte Katarakt oder eine Glaskörperblutung, den Blick für die Ophthalmoskopie versperren, eine differentialdiagnostische Aussage mit der MRT wünschenswert. Das Aderhautmelanom weist durch den hohen Anteil des paramagnetischen Melanins prinzipiell ein MRT-Charakteristikum auf, welches es von anderen intraokularen Raumforderungen unterscheidet. Bei starker Melaninisierung komt es durch die Verkürzung der T1- und T2-Zeit zu einem Signalanstieg in den T1-gewichteten und zu einem Signalabfall in den T2-gewichteten Sequenzen [39,101]. Anhand der vorliegenden Untersuchung an 200 Aderhautmelanomen konnte gezeigt werden, daß der überwiegende Anteil der Melanome „atypisch“ ist, d.h. nicht das typische homogene mäßig oder deutlich hyperintense Signal in der T1-Gewichtung und mäßig oder deutlich hypointense Signal in der T2-Gewichtung oder eine zweigeteilte Pigmentierung zeigt.

Während die Frage nach der Differentialdiagnose in Ergänzung zu Ophthalmoskopie und Ultraschall eher Problemfällen vorbehalten ist, stellt sich bei allen Patienten vor Therapiebeginn die Frage nach dem Tumorstaging und therapierelevanten Prognosefaktoren.

Verschiedene Faktoren haben sich im Laufe der Jahre beim Aderhautmelanom als prognostisch bedeutsam erwiesen, so verschlechtert sich die Prognose mit zunehmender Tumorgröße, extraokularem Wachstum, und einer Ziliarkörperinfiltration [5,87,106]. Ein weiterer prognostischer Faktor ist der Grad der Pigmentierung im Tumor, wobei eine stärkere Pigmentierung einer schlechteren Prognose entspricht [5,87,106]. Von der Ausdehnung des Tumors und der Visusprognose ist die individuelle Therapie abhängig. Lokale bulbuserhaltende Therapien (Lokalexzision, Brachytherapie mit Jod- oder Ruthenium-Applikatoren oder perkutane Bestrahlung mit Protonen oder Heliumteilchen) werden bevorzugt, wenn der Erhalt des Visus möglich ist [10,33,115,128].

In früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß der Grad der Pigmentierung mit der quantitativen Auswertung präziser als mit der qualitativen vorhergesagt werden kann [65]. Hier zeigte sich für die native T1-Gewichtung eine Übereinstimmung in 86% der Fälle mit der Histologie bezüglich der Pigmentierung. Aufgrund stärkerer Bewegungsartefakte lieferten die T2-gewichteten Sequenzen bei der quantitativen Auswertung schlechtere Resultate im Vergleich zur T1-Gewichtung.

Die Größe, Form und Position des Tumors ist für die Wahl der Therapie von entscheidender Bedeutung. Eine Brachytherapie mit Applikatoren kommt nur bei kleinen und mittelgroßen Tumoren mit einer Prominenz von bis zu 8 bis 9 mm in Frage [10], wenn der Erhalt des Sehvermögens erwartet werden kann. Die Größenverteilung der Melanome in der vorliegenden Studie ist als repräsentativ anzusehen, da es sich um ein nicht selektiertes, sondern ein konsekutives Kollektiv handelt, am häufigsten sind kleine Tumoren (< 0,5 ml). Die flache Tumorform, wie sie beispielsweise für Metastasen typisch ist, trat bei den Melanomen nur in 26,5% auf.

Bei einem Teil der intraokularen Tumoren findet sich eine begleitende Netzhautablösung. Die in der Literatur angegebenen Werte schwanken in Abhängigkeit von der Tumorentität und der Untersuchungsmethode. Bei Metastasen fände sich beispielsweise eine Häufigkeit von 72% [28], was im Widerspruch mit unseren eigenen Erfahrungen steht, wonach Metastasen nur selten eine Begleitablatio aufweisen. Bei Melanomen wurde „gelegentlich“ eine Ablatio gefunden [76], in Zusammenhang mit einem Melanom wird eine Ablatio als Zeichen eines fortgeschrittenen Tumorwachstums angesehen [77]. In unserem Kollektiv fand sich in über der Hälfte der Fälle eine Netzhautablösung. Morphologisch wegweisend für eine Netzhautablösung ist das typischen V-Zeichen [77], eine sichere Differenzierung von Ablatio bzw. subretinaler Blutung und soliden Tumoren ist durch die Kontrastmittelgabe gegeben [1,89].

Der Nachweis bzw. der Ausschluß eines bulbusüberschreitenden Wachstums ist vor Beginn einer bulbuserhaltenden Therapie beim Aderhautmelanom sehr wichtig, da im positiven Fall eine lokale Tumorkontrolle und eine bulbuserhaltende Therapie weniger wahrscheinlich wird [5,87,106]. Die Überlegenheit der MRT gegenüber der Sonographie beim Nachweis eines bulbusüberschreitenden Wachstums konnte kürzlich gezeigt werden [48]. In der vorliegenden Studie zeigte sich für die MRT beim Nachweis eines bulbusüberschreitenden Wachstums eine Sensitivität von 93% (14 von 15) und eine Spezifität von 100% (14 von 14). Lediglich bei einem Patienten konnte ein extraokulares Wachstum erst intraoperativ nachgewiesen werden.

Die Signalcharakteristika von Aderhautmelanomen sind, vor allem abhängig vom Melaningehalt, sehr unterschiedlich. Lediglich „typische“ Melanome mit mäßig oder deutlich hyperintensen Signalen in der T1-Gewichtung und mäßig oder deutlich hypointensen Signalen in der T2-Gewichtung (oder zumindest in einer der beiden Sequenzen) lassen sich von anderen Bulbustumoren sicher abgrenzen. Je geringer der Melaningehalt des Melanoms ist, desto mehr ähnelt ein Melanom anderen Bulbustumoren. Aderhautmetastasen weisen gering hyperintense Signale in der T1-Gewichtung und gering hypointense Signale in der T2-Gewichtung auf und sind nach unseren Erfahrungen entgegen anderen Angaben in der Literatur [79,101] anhand der Signalintensitäten nicht von gering pigmentierten Melanomen zu unterscheiden. Aderhauthämangiome weisen die Besonderheit auf, daß sie nahezu Bulbus-isointens in der T2-Gewichtung sind und in der T1-Gewichtung ein gering hyperintenses Signalverhalten zeigen [133]. Erschwert ist die Differentialdiagnose bei sehr kleinen Tumoren, wie kleinen Aderhautmelanomen, der senilen Makulopathie oder uvealen Naevi, da hier durch die Ortsauflösung der MRT Grenzen gesetzt sind. Amelanotische Melanome können von ihrem nativen Signalverhalten einer serösen Netzhautablösung oder einer alten subretinalen Blutung ähneln. Nach Kontrastmittelgabe ist ein Enhancement aber nur bei soliden Tumoren zu beobachten. Die eigenen Untersuchungen von Retinoblastomen bestätigen die Ergebnisse früherer Studien, denen zufolge das Retinoblastom in der T2-Gewichtung hypointens im Vergleich zum Glaskörper zur Darstellung kommt [7,8,25,27,42,148]. Die hypointense Darstellung auf T2-gewichteten Aufnahmen spielt eine Rolle bei der Differentialdiagnose zum Morbus Coats und zum persistierenden hyperplastischen primären Glaskörper (PHPV), da sich diese beiden Erkrankungen auf T2-gewichteten Bildern hyperintens darstellen [42,75,101,131]. Retinoblastome zeigten in den eigenen Untersuchungen eine signifikante Kontrastmittelanreicherung, wodurch der Kontrast gegenüber dem Glaskörper in der T1-Gewichtung im Vergleich zu den Aufnahmen vor Kontrastmittelgabe deutlich ansteigt. In der Mehrzahl der Fälle stellte sich der Tumor auf den T1-gewichteten Bildern vor Kontrastmittelgabe als geringgradig hyperintens dar. Nach Kontrastmittelgabe war die Läsion in allen Fällen deutlich hyperintens.

Die unterschiedliche Pigmentierung innerhalb von Melanomen, die im eigenen Kollektiv in etwa einem Fünftel der Patienten auftrat, wurde für die MRT bislang nicht beschrieben [64,65]. Die Signalintensitäten innerhalb der Areale einer Pigmentierungsstufe waren allerdings sehr homogen, deutliche Signalveränderungen zeigten sich beim Vorliegen großkalibriger Gefäße und in Einzelfällen beim Vorliegen zystischer Veränderungen. Hämangiome und Metastasen zeigen dagegen durchgehend homogene Signalintensitäten innerhalb des Tumors, Signalunterschiede innerhalb einer Metastase wurden nur selten beobachtet. Bei Retinoblastomen treten typischerweise fokale Verkalkungsherde auf, mit deren Hilfe es möglich ist, Retinoblastome von anderen intraokularen Raumforderungen abzugrenzen, die im selben Lebensabschnitt auftreten. Beim Morbus Coats und dem PHPV treten solche Verkalkungen charakteristischerweise nicht auf. Während die CT und auch die Sonographie sich als geeignet erwiesen haben, Kalk zu detektieren [8,24,29,55,95,129], wurde der MRT diese Fähigkeit über lange Zeit abgesprochen [8,75,80]. Mit der Verbesserung der MRT-Technik und insbesondere höherer Ortsauflösung konnte gezeigt werden, daß der Nachweis von Verkalkungen in Retinoblastomen möglich ist. De Potter et al. berichten, daß in ihrer Untersuchung die Sensitivität für Verkalkungen 54% betrug [29]. Fokale hypointense Bereiche auf T1- und T2-gewichteten Aufnahmen deuten auf Verkalkungen hin, insbesondere wenn an diesen Stellen kein Kontrastmittel aufgenommen wird. Dies läßt sich dadurch erklären, daß es in den Verkalkungen keine beweglichen Protonen gibt und daher in allen Sequenzen an diesen Stellen kein Signal gemessen werden kann.

Beim Vergleich der Tumorvolumina fällt auf, daß Melanome und Retinoblastome eine ähnliche Verteilung auf die gewählten Größenklassen aufweisen. Während die Hälfte der Tumoren ein kleines Tumorvolumen aufweist (< 0,5 ml), wurde jeweils ein Viertel der Tumoren als mittel (0,5 bis 1,0 ml) bzw. groß (> 1,0 ml) klassifiziert. Metastasen und Hämangiome dagegen sind jeweils zu etwa 90% in der Kategorie der kleinen Tumoren, mittlere und große Tumoren sind selten. Im Mittel weisen Melanome gegenüber Metastasen das dreifache Volumen auf [64]. Vergleichbare Volumina wurden in einer Studie von Rudoler et al. an 188 Metastasen bestimmt, das mediane Tumorvolumen lag hier bei 0,1 ml [114]. Innerhalb der Metastasen konnte keine Korrelation zwischen dem histologischen Typ des Primärtumors und dem Tumorvolumen gefunden werden.

Während bei Melanomen und Retinoblastomen der flache, der hügelige und der pilzförnmige Tumortyp in annähernd gleicher Frequenz zu jeweils einem Drittel der Tumoren auftritt, sind über die Hälfte der Metastasen rasenförmig und über 80% der Hämangiome linsenförmig. Die Prädominanz des rasenförmigen Tumortyps bei Metastasen wurde schon in großen klinischen Studien mit 520 Tumoren nachgewiesen, nur 2 pilzförmige Tumoren wurden hier gefunden [28,126]. In der eigenen Untersuchung konnte ein Einfluß des histologischen Typs des Primärtumors auf die Tumorform der Metastase gefunden werden. Während bei Metastasen von Mammakarzinomen der rasenförmige Typ mit über 70% überwog, war bei Metastasen von Bronchialkarzinomen der linsenförmige Typ mit knapp 60% am häufigsten.

Die Häufigkeit verschiedener Tumorlokalisationen bei den unterschiedlichen Tumoren differiert nur gering, bei allen Gruppen war die häufigste Lokalisation posterior des Äquators. Ein Drittel der Melanome fand sich anterior des Äquators und etwa 20% der Metastasen. Die Häufigkeit einer Ziliarkörperinfiltration oder eines Tumorursprungs aus dem Ziliarkörper wird in der Literatur für Metastasen mit 4,0% angegeben [114], die eigenen Daten zeigten dies für 11,5% der Tumoren. Shields et al. fanden in 2,0% Metastasen mit dem Ursprung im Ziliarkörper [126].

Je nach Tumorart und Untersuchungstechnik schwanken die Literaturangaben über die Häufigkeit von Tumor-assoziierten Netzhautablösungen. So wird die Frequenz von Netzhautablösungen bei Metastasen mit 72,0 bis 82,0% angegeben [28,114,132], während in den eigenen Untersuchungen Netzhautablösungen bei Metastasen nur in einem Viertel der Patienten gefunden wurde. Dabei wurden Netzhautablösungen häufiger bei Metastasen von Bronchialkarzinomen (41,6%) als bei Metastasen von Mammakarzinomen gefunden (8,7%). Bei Melanomen wurde in zwei Drittel der Tumoren eine Netzhautablösung entdeckt, wobei das Auftreten einer Netzhautablösung als Zeichen eines fortgeschrittenen Tumorwachstums angesehen wird [77].

Bei Retinoblastomen fand sich in der Hälfte der Augen ein subretinaler Begleiterguß, vor allem bei exophytisch wachsenden Retinoblastomen imponierte häufig neben dem Tumor eine zweite Raumforderung, die der Netzhautablösung mit subretinaler Flüssigkeit entsprach. Durch den höheren Kontrast der MRT ist es im Gegensatz zur CT möglich, den Tumor von der subretinalen Flüssigkeit abzugrenzen. Hierdurch kann mit größerer Genauigkeit die Tumorgröße und -ausdehnung bestimmt werden [8,148]. Beim Morbus Coats ist der Begleiterguß sowohl auf T1-gewichteten wie auch auf T2-gewichteten Aufnahmen hyperintens [8], was auf einen hohen Anteil von Lipoproteinen zurückgeführt wird. Im Gegensatz dazu ist die subretinale Flüssigkeit beim Retinoblastom meist proteinreich [97]. Bei Hämangiomen sind begleitende subretinale Effusionen eher selten und wurden in unter 20% der Patienten beobachtet.

Ein bulbusüberschreitendes Wachstum fand sich mit knapp 30% in den eigenen Untersuchungen bei Retinoblastomen am häufigsten, bei Metastasen und Melanomen lag die Häufigkeit jeweils bei unter 10%. Für Metastasen wurde in der Literatur bei einem großen Kollektiv von 227 Fällen eine Optikusinfiltration in 13% und ein retrobulbärer Tumor in 6% gefunden [32]. Erwartungsgemäß wurde ein bulbusüberschreitendes Wachstum bei Hämangiomen nicht gefunden.

Die State-of-the-art-Behandlung von Aderhautmelanomen verfolgt das Ziel, den Tumor zu kontrollieren und den Visus zu erhalten. Ophthalmologen können dabei in Abhängigkeit von Tumorgröße und Tumorlokalisation zwischen verschiedenen Therapieoptionen wählen. Brachytherapie mit oder ohne lokaler Tumorexzision, perkutane Protonenbestrahlung, Enukleation oder Exenteratio des Auges sind die aktuellen Therapiekonzepte [130]. Ein erfahrener Ophthalmologe kann die Diagnose eines Aderhautmelanoms allein mit der Ophthalmoskopie und der Sonographie stellen [19]. Während die Sonographie den Nachweis von Raumforderungen ermöglicht und Differentialdiagnosen liefern kann, ist diese einfache Methode beim Staging von Aderhautmelanomen limitiert. Insbesondere der Nachweis eines extraokularen Wachstums, welches bei 10 bis 15% der Patienten auftritt [2,59,124], ist in verschiedener Hinsicht erschwert. Der Ansatz der extraokularen Muskeln, Vortexgefäße und posttherapeutische Veränderungen können als extraokulares Wachstum fehlgedeutet werden. Besonders schwierig sind peripapilläre Tumoren zu beurteilen [93].

Der diagnostische Wert der MRT bei der Diagnostik von Augentumoren wurde in mehreren Studien beschrieben [78,79,108,158]. Die MRT wurde als hilfreich beurteilt bei der Differentialdiagnose von Bulbustumoren, bei der Unterscheidung von Tumor und umgebender Flüssigkeit und bei der präzisen Lokalisation des Tumors im Verhältnis zum Sehnerven. Darüber hinaus wurde die MRT aufgrund ihrer hohen Reproduzierbarkeit als ideal für die Tumorvolumetrie angesehen. Periphere und peripapilläre Tumoren könnten einfach visualisiert werden [158]. In einzelnen Artikeln wurde das Auftreten von extraokularem Wachstum und einer tiefen Sklerainfiltration beschrieben [79,101,108]. Extraokulares Wachstum ist definiert als ein Durchwachsen der Sklera mit dem Vorliegen eines Tumorknotens außerhalb des Bulbus. Beim Nachweis eines extraskleralen Wachstums sind Operation und histopathologische Untersuchung des enukleierten Auges gleichwertig. Die frühe Infiltration der Sklera hingegen ist nur in der histologischen Untersuchung und nicht intraoperativ nachweisbar.

Die Fähigkeit der MRT, extraokulares Wachstum nachzuweisen, ist ein wichtiger Faktor bei der Entscheidung, die MRT als Routine-Untersuchung bei allen Patienten mit Aderhautmelanom zu etablieren [13]. Daher wurden in der Studie Sonographie und MRT bei 70 konsekutiven Patienten bezüglich des Nachweises eines extraokularen Wachstums verglichen. Der Nachweis oder Ausschluß eines extraokularen Wachstums wurde entweder durch intraoperative Inspektion zum Zeitpunkt der Applikatoraufnähung (n=57) oder histologisch nach Enukleation (n=13) erbracht. 7 der 70 Patienten (10%) unserer Studie wiesen ein gesichertes extraokulares Wachstum auf. Die Sonographie hatte eine Sensitivität von 43% und eine Spezifität von 37%. In einer Studie mit 62 Patienten mit Aderhautmelanomen beschrieb Peyster den sonographischen Nachweis von 2 von 4 Fällen mit extraokularem Wachstum [102]. Für die Beurteilung der retrobulbären Ausdehnung wurde in dieser Studie die Computertomographie empfohlen. In einer Studie von Murphy et al. wurde über 6 gesicherte Fälle mit extraokularen Tumorwachstum in einem Kollektiv von 151 (4%) berichtet [93]. Die Spezifität wurde hier mit 30% angegeben. In unserer Serie erlaubte die MRT den Nachweis eines extraokularen Wachstums mit einer Sensitivität von 86% und einer Spezifität von 71%. Die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse war bei der MRT geringfügig besser als bei der Sonographie. Zwar widersprachen sich die Auswerter nicht völlig bei der Diagnose, die Sicherheit einer bestimmten Diagnose wurde jedoch unterschiedlich angegeben.

Besondere Aufmerksamkeit wurde den magnetresonanztomographischen Zeichen für ein extrasklerales Wachstum gewidmet. Eine retrobulbäre Raumforderung auf den MRT-Bildern wurde als das sicherste Zeichen des extraskleralen Wachstums angesehen. Nur bei einem Patienten war das extraokulare Wachstum nicht als Raumforderung nachweisbar. Dieser Fall war gekennzeichnet durch die Auslöschung der Aderhaut und des den Bulbus umgebenden "chemical shift"-Artefakts. Der Nachweis oder Ausschluß einer extraskleralen Raumforderung erfolgte am sichersten auf den T1-gewichteten Spinecho-Sequenzen vor und nach intravenöser Gabe eines paramagnetischen Kontrastmittels. T2-gewichtete Sequenzen waren weniger aussagekräftig. Die Auslöschung der Aderhaut und des "chemical shift"-Artefakts erwies sich hinsichtlich des extraskleralen Wachstums nicht als spezifisches Zeichen. In der retrospektiven Auswertung konnte dieses Zeichen bei 7 Patienten beobachtet werden, von denen bei keinem intraoperativ ein bulbusüberscheitendes Wachstum nachgewiesen werden konnte. Bei einem Patienten konnte sogar die histologische Aufarbeitung des enukleierten Auges nicht einmal ein intrasklerales Wachstum nachweisen. Die Ursache dieser Wandunregelmäßigkeiten in der MRT-Darstellung konnte in Rahmen der Studie nicht geklärt werden, die Zeichen sollten jedoch nicht als extraokulares Wachstum interpretiert werden.

Von unklarem Wert war angesichts der geringen Fallzahl die Erweiterung des Subarachnoidalraumes in der Umgebung einer Sehnervinfiltration in der T2-Gewichtung. Die histologische Untersuchung wies bei einem Fall Tumorzellen im Subarachnoidalraum nach. Unter Berücksichtigung der geringen Kontrastmittelaufnahme in beiden Fällen mit Sehnervinfiltration kann dieser Befund als zusätzliches Zeichen angesehen werden.

Zusammenfassend hat die MRT die Sonographie beim Nachweis von extraskleralem Tumorwachstum übertroffen. Der Nachweis einer Raumforderung außerhalb des Bulbus ist für die Diagnosestellung erforderlich, während die Auslöschung der Bulbuswand ohne den Nachweis einer Raumforderung nicht als ein Zeichen eines extraokularen Wachstums angesehen werden sollte. Eine weitere Verbesserung der okularen Bildgebung ist möglicherweise durch die Entwicklung von Sequenzen zu erwarten, die die "chemical shift"-Artefakte verringern.

4.1.5.1  In-vitro-Experiment an isolierten Schweineaugen

Die meisten Publikationen, die sich mit der Volumetrie von okularen Tumoren beschätigen, verwendeten die Untersuchungen von Patienten für ihre Auswertungen. Die Meßwerte, die mit bildgebenden Verfahren wie beispielsweise der Sonographie erhoben wurden, wurden mit dem pathologischen Ergebnis nach Enukleation der Augen verglichen. Da heutzutage überwiegend bulbuserhaltende Therapieformen zur Behandlung von Augentumoren angewendet werden, ist dieses Vorgehen nur bei wenigen Patienten mit großen Tumoren möglich. Es wird daher eine Methode beschrieben, bei der isolierte Augen von Schlachthoftieren als präzises Modell für die Augentumorvolumetrie verwendet werden. Zwar wurden aufwendige Perfusionstechniken für isolierte Organe entwickelt [143], diese sind aber für einfache morphologische Studien wie die vorliegende nicht erforderlich. Die Verwendung von Organen, die Schlachthoftieren entnommen worden sind, ist mittlerweile in der experimentellen Medizin etabliert.

Von den insgesamt 25 Augen, in die eine Mischung aus Handcreme und Gd-DTPA injiziert wurde, konnte in 23 Augen ein verwertbarer "Tumor" erzeugt werden. Obwohl es eine gewisse Geschicklichkeit erforderte, wurde der Injektionsprozess und die erzeugte Raumforderung ophthalmoskopisch kontrolliert. Es konnten unterschiedliche Tumorformen erzeugt werden, die realen Tumoren ähnelten, die Signalintensität der künstlichen Raumforderungen konnte durch die Menge des zugefügten Gd-DTPA variiert werden. Das erzeugte Tumorvolumen wurde nach Segmentierung der Schnittbilder gemessen, da sich die Segmentierung als erfolgreich zur Bestimmung von Volumina herausgestellt hat [41]. Die Messung eines kleinen Tumorvolumens innerhalb eines kleinen Organs, welches sich möglicherweise bewegt, erscheint aussichtslos. Allerdings hat sich die MRT des Auges in den letzten Jahren weiterentwickelt und die räumliche Auflösung ist jetzt ausreichend für volumetrische Analysen. Selbst die Problematik von starken Augenbewegungen bei sehr aufgeregten Patienten konnte mit Hilfe der Retrobulbäranästhesie reduziert werden [47].

Unsere Ergebnisse zeigen, daß die MRT eine sichere Methode zur Bestimmung von Augentumorvolumina darstellt. Die mit der MRT gemessenen Volumina entsprachen den zuvor injizierten Volumina. Die Unterschiede zwischen verschiedenen Auswerten waren zu vernachlässigen und unterstrichen damit die Robustheit der Segmentierung. Im Vergleich dazu lagen die Werte, die für die Sonographie veröffentlicht wurden (Abweichung von 1,5 mm für die Tumorhöhe), deutlich höher [15,16]. Zwei Faktoren machen allerdings die Segmentierung störanfällig. Zum einen können Partialvolumeneffekte die Kontur verwaschen erscheinen lassen und dadurch die Konturfindung erschweren. Zum anderen bewirkt eine komplexe Tumorform (wie beispielsweise die pilzförmige) eine Verlängerung der Außenkontur, so daß Partialvolumeneffekte stärker wirksam werden können. Erwartungsgemäß waren die relativen Fehler in der vorliegenden Studie bei größeren und ellipsoiden Tumoren kleiner.

Die verwendeten Pulssequenzen waren optimiert für ein 1,5-T-Scanner mit mittlerer Gradientenfeldstärke. Eine kleine Bandbreite der Meßsequenz wurde gewählt als Voraussetzung für ein kleines field of view, was jedoch mit einer relativ langen Echozeit erkauft wurde. Mit einem stärkeren Gradientensystem könnte in einem kleinen Untersuchungsfeld mit kurzer Echozeit und höherer Bandbreite untersucht werden. Zusätzlich könnte eine Fettsättigung vorgenommen werden, was bei der Augendiagnostik von Vorteil wäre.

Das Fehlen eines echten volumetrischen Goldstandards erschwert die Beurteilung der getesteten volumetrischen Methoden. Die Bestimmung eines Volumens mit der „summation of area“-Technik erscheint jedoch im Vergleich zum realen Volumen am zuverlässigsten, während die Durchmesser-Methode nur einen groben Anhalt des Volumens liefert.

Die „summation of area“-Methode wurde in einer Reihe von Studien an anderen Organsystemen als dem Auge mit realen Volumina verglichen, insbesondere im Rahmen von Leber- oder Leberteiltransplantationen besteht ein großer Bedarf an einer realistischen Einschätzung von in-vivo-Lebervolumina [68]. Die „summation of area“-Methode bietet sich hier an, da die Leber nicht sphärisch geformt ist und daher mit Hilfe Durchmessern kein verläßliches Volumen bestimmt werden kann. Nachdem in frühen volumetrischen Studien an Phantomen eine gute Korrelation zwischen CT-Volumen und realem Volumen belegt wurde [11,38,45,91], ergaben sich in klinischen Studien im Rahmen der Diagnostik vor und nach Lebertransplantation sehr unterschiedliche Ergebnisse. Während überraschend gute Korrelationen bei Leberteiltransplantationen (Segment-Transplantation) bei Kindern erzielt wurden [46,58], gab es für die Lebertransplantation bei Erwachsenen stark differierende Angaben [140,142]. Goldstandard dieser Untersuchungen waren das Verdrängungsvolumen nach Explantation des betreffenden Organs. Eine nahezu ideale Übereinstimmung zwischen CT-Volumen und Verdrängungsvolumen (r = 0,996) fand sich in einer Studie mit 20 Patienten [140]. Als Erklärung für die Abweichungen der in der CT gemessenen von den nach verdrängungsvolumetrisch ermittelten Volumina wird eine Reihe von Faktoren diskutiert, die zum Teil auch für die Volumetrie von Augentumoren mit der MRT relevant sind.

Partialvolumeneffekte spielen bei allen Schnittbildverfahren eine mehr oder weniger große Rolle und können sich auf das gemessene Volumen auswirken [11,58,120]. Auf das Gesamtvolumen hatten Partialvolumeneffekte mit 0,4 bis 1,9% zumindest bei der Lebervolumetrie keinen großen Einfluß [155], bei einem im Vergleich kleinen Volumen könnten diese Effekte an Gewicht gewinnen.

Bei CT-basierten Volumetrien von Oberbauchorganen wurde die Abgrenzbarkeit von Oberbauchorganen als problematisch für die exakte Volumenbestimmung genannt, da die Dichtewerte der Oberbauchorgane zum Teil sehr ähnlich ist. Insbesondere die Abgrenzung von Leber einerseits und Magenwand und Herzmuskel andererseits bereitet mit der CT oft Schwierigkeiten [68]. In der MRT von Augentumoren ergeben sich Probleme bei der Tumorabgrenzung allenfalls im Bereich der Tumorbasis und bei begleitenden blutigen Netzhautablösungen vor Kontrastmittelgabe.

Die untersucherabhängigen Meßungenauigkeiten wurden für die Lebervolumetrie ermittelt. Bei der Volumetrie intrahepatischer Tumoren wurden Werte von 4,0 bis 6,0% [45] und bei der Volumetrie der gesamten Leber Werte von 1,5 bis 8,0% angegeben [37,44,68].

Die Verwendung von repräsentativen Durchmessern ist vor allem in der sonographischen Diagnostik eine etablierte Methode zur Volumetrie, vor allem bei elipsoiden Volumina. In Studien zur Lebervolumetrie werden Abweichungen des sonographischen Volumens vom Verdrängungsvolumen von 3,0 bis 12,0% angegeben [11,38,107]. Die Durchmesser-Methode liefert insbesondere bei sphärischen Tumoren realistische Werte, bei polyzyklischen oder flächigen Tumoren ist in der Augendiagnostik mit Abweichungen zu rechnen.

4.2.1  Erstellung isotroper MRT-Datensätze

4.2.1.1  Vergleich von Oberflächenspulen unterschiedlicher Größe

Die Magnetresonanztomographie weist gegenüber der Comutertomographie und der Sonographie prinzipiell eine höhere Spezifität und Sensitivität bei der Diagnostik von Erkrankungen des Auges auf. Ein wesentlicher Nachteil bestand bis Mitte der 90er Jahre in der unzureichenden räumlichen Auflösung der MRT. Selbst mit 1,5-T-Geräten konnten Läsionen, die eine geringere Größe als 2 mm aufwiesen, in der Regel nicht dargestellt werden [149]. Erst mit der klinischen Einführung von speziellen Oberflächenspulen konnte die Ortsauflösung und das Signal-Rausch-Verhältnis verbessert werden [66,84,85].

Durch die Optimierung der Sequenzparameter für die jeweilige Oberflächenspule kann der magnetresonanztomographische Nachweis von kleinsten Bulbustumoren erfolgen. In einer eigenen Studie konnte mit einer 5-cm-Oberflächenspule eine Aderhautnarbe von 1 mm Dicke, eine Metastase mit 2 mm Dicke und eine kleine, subretinale Blutung problemlos nachgewiesen werden [49]. Andere Gruppen wiesen auf eine geringere Sensitivität beim Tumornachweis bei Verwendung einer 4-cm-Oberflächenspule hin und begründeten dies mit einer weiterhin zu geringen Ortsauflösung, mit Bewegungsartefakten und mit einem verstärkten Einfluß von "chemical shift"-Artefakten [34]. Bewegungsartefakte können durch eine entsprechende Patienteneinweisung reduziert werden, indem die Patienten gebeten werden, während der Messung die Augen locker geschlosssen zu halten und in den Meßpausen die Augen mehrmals zu öffnen und schließen. Bei Patienten, bei denen diese einfache Technik keinen Erfolg hat, kann mit Hilfe einer Retrobulbäranästhesie eine kurzzeitige Ruhigstellung des Auges erreicht werden [47]. Die Retrobulbäranästhesie wird in der Augenheilkunde als Standardverfahren vor diagnostischen und therapeutischen Eingriffen angesehen. Das Risiko einer Verletzung des Bulbus wird mit 0,07-0,10% angegeben [9,31,43,117]. Bei kurzsichtigen Patienten oder bei Verwendung von spitzen oder langen Kanülen steigt das Risiko einer Verletzung, die sich in Form eines retrobulbären Hämatoms oder einer Glaskörperblutung bemerkbar macht. Als Alternative wird die periokulare Injektion diskutiert, die eine vergleichbare anästhetische Wirkung bei geringerem Verletzungsrisiko aufweist [43,146,157].

Bei dem Bestreben, die Ortsauflösung durch die Verwendung einer Oberflächenspule und die Wahl eines kleinen Meßfeldes (FOV) zu verbessern, erhält man unter Beibehaltung der übrigen Meßparameter einen Abfall des Signal-Rausch-Verhältnisses. Bei Messungen mit einer 5-cm-Oberflächenspule an einem 1,5-T-Gerät mit einer geringen Gradientenfeldstärke zeigten sich Werte für das Signal-Rausch-Verhältnis von 32 (FOV 120 mm), 25 (FOV 100 mm), 18 (FOV 80 mm) und 10 (FOV 60 mm). Im Vergleich dazu betrugen die Werte mit der 11-cm-Spule 16 (FOV 120 mm), 15 (FOV 100 mm), 12 (FOV 80 mm) und 7 (FOV 60 mm) [145]. Die Abnahme des Signal-Rausch-Verhältnisses mit abnehmendem Meßfeld ist insbesondere auf das geringere Hintergrundrauschen bei größerem Meßfeld zurückzuführen. Die eigenen Messungen an einem 1,5-T-Gerät mit starkem Gradientenfeld erbrachten für das Signal-Rausch-Verhältnis Mittelwerte von 33,6 für die 5-cm-Spule und 15,7 für die 8-cm-Spule. Ein hohes Signal-Rausch-Verhältniss von 32,9 konnte von Mihara et al. bei einem großen Meßfeld von 180 mm, einer Matrix von 256 x 128 Pixeln und einer Schichtdicke von 3 mm erzielt werde [89]. Der verbesserte Bildkontrast wurde hier auf Kosten einer deutlich schlechteren räumlichen Auflösung von nur 1,42 x 0,71 mm pro Pixel bei einer Schichtdicke von 3 mm erzielt. Mit den von uns verwendeten Untersuchungsparametern ist eine Ortsauflösung von 0,29 x 0,15 mm pro Pixel bei einer Schichtdicke von 1 mm möglich.

Anfängliche Vorbehalte gegen die Verwendung von Oberflächenspulen am Auge wegen möglicher Überwärmungen konnten durch Temperaturmessungen von Shellock et al. bei vergleichbaren Spulensystemen ausgeräumt werden [125]. Die in moderne MRT-Scanner eingebauten Sicherheitshinweise zur Vermeidung von lokalen Überhitzungen sollten allerdings insbesondere bei Systemen mit starken Gradientenfeldern ernstgenommen werden.

Inhomogenitäten der Magnetfelder von Magnetresonanztomographen wurden von verschiedenen Arbeitsgruppen beschrieben, Prott et al. berichteten über Untersuchungen an 27 verschiedenen MR-Scannern. Dabei ergaben sich Abweichungen in der Größenordnung von 3 Pixeln bzw. 2 mm [105]. Speziell für den Einsatz der MRT in der Strahlentherapieplanung wurden Ansätze zur Qualitätskontrolle von Magnetresonanztomographen entwickelt. Ein in diesem Rahmen entwickeltes Testobjekt wurde von Hyde et al. vorgestellt. Es besteht aus parallel angeordneten Stäben, die im Transversalschnitt der MRT ein Schachbrettmuster ergaben und dadurch Inhomogenitäten des Magnetfeldes offenbaren sollten [54,92]. Weitere vergleichbare Testphantome wurden von anderen Gruppen publiziert [71-73]. Möglichkeiten zur Korrektur der MRT-Datensätze werden in einer Publikation von Mizowaki et al. beschrieben [90]. Die eigenen Messungen zeigten keinen Anhalt für signifikante räumliche Verzerrungen bei Verwendung der Oberflächenspule mit kleinem Durchmesser. Bei der Spulenwahl ist allerdings die im Vergleich zu Spulen mit großerem Durchmesser geringere Ausleuchtung in der Tiefe zu berücksichtigen.

Ein Phantom, das eine Vielzahl von Qualitätsparametern testen kann, wurde von McRobbie et al. für die MRT vorgestellt [88]. Mit diesem Phantom konnten sowohl zweidimensionale (beispielsweise räumliche Auflösung, Bildverzerrung) als auch dreidimensionale Parameter (beispielsweise 3D-Ghosting) bestimmt werden. Mit einem Durchmesser von 19 cm ist dieses Phantom allerdings für Messungen im Bereich des Kopfes ausgelegt.

Bei der Bestimmung der effektiven Schichtdicke in der MRT konnte auf keine kommerziellen Phantome zurückgegriffen werden, da die zu überprüfenden Schichtdicken in der Größenordnung von 0,3 bis 0,6 mm lagen. Ein vergleichbares Phantom wurde für Schichtdicken von 4,0 mm und größer in der Literatur beschrieben [40]. Es besteht aus aneinandergereihten 2 mm dicken Plexiglasscheiben, die jeweils eine oder mehrere 12° breite Aussparungen enthält, die in einem bestimmten Muster angeordnet waren. Das Phantom wurde während der Untersuchung in einer Kupfersulfat-Lösung gelagert, die sich in die Aussparungen verteilen konnte. Bei Anfertigung transversaler Schichten parallel zu den Scheiben wurden die Kerben je nach Schichtdicke bildgebend und die Schichtdicke konnte berechnet werden. Schichtdicken unter 4 mm konnten mit diesem Phantom nicht untersucht werden, da geringere Schichtdicken nicht zu differenzieren gewesen wären.

Bei der Entwicklung des eigenen MR-tauglichen Schichtdickenphantoms wurde ein gut zu bearbeitendes Material mit einer Dicke von etwa 0,1 mm gesucht, um Schichtdicken von 0,3 mm und größer zu untersuchen. Die schließlich verwendeten handelsüblichen Overheadfolien waren in der MRT selber nicht bildgebend, lediglich die Kontrastmittel-gefüllten Kerben wurden in der T1-Gewichtung signalreich sichtbar. Ein Problem stellte die exakte Einstellung der untersuchten Schichtebene dar, da schon geringe Abweichungen von der Idealebene zu einer veränderten Darstellung der Kerben führte. Insgesamt zeigte sich eine verhältnismäßig gute Übereinstimmung der am Gerät vorgewählten und tatsächlich erzielten Schichtdicke, die Abweichungen lagen im Bereich von 0,1 mm.

In der Literatur wurden weitere Phantome beschrieben, die die Möglichkeit der Bestimmung der efffektiv gemessenen Schichtdicke bieten. Ein konisches Phantom wurde beispielsweise von Coffey et al. vorgestellt [17]. Grundlage dieses Phantoms war ein solider Plexiglaszylinder mit einem Durchmesser von etwa 20 cm, in den von einer Seite eine kegelförmige Aussparung mit einem basalen Durchmesser von 18 cm gefräst wurde. Zusätzlich wurde ein passendes Gegenstück gefertigt, das exakt in diese Aussparung paßte. Dabei wurde ein Spaltraum zwischen den beiden Plexiglaskomponenten erzeugt, der eine Dicke von etwa 3-4 mm aufwies. In den Spaltraum wurde je nach zu testender Modalität ein röntgendichtes Kontrastmittel (CT), eine Nickel-Lösung (MRT) bzw. ein Radiopharmakon gefüllt. Rechtwinklig zur Längsachse des Phantoms wurden mit allen 3 Methoden transversale Schnittbilder angefertigt. Wenn das Phantom exakt rechtwinklig getroffen wurde, kam die bildgebende Substanz ringförmig zur Darstellung und die Schichtdicke konnte berechnet werden. Abweichungen vom idealen Winkel resultierten in der Abbildung einer Ellipse, was die Korrektur des eingestellten Winkels erforderlich machte.

Problematisch ist bei diesem Phantom zum einen die bei entsprechender Genauigkeit aufwendige Herstellung und zum anderen die Schwierigkeit, auf dem Schnittbild den Rand der Kontrastmittelabbildung präzise bestimmen zu müssen. Da die Ausdehnung des bildgebenden Kontrastmittels stark abhängig von der Fenstereinstellung ist und zusätzlich Partialvolumeneffekte einen großen Einfluß haben, ist hier eine Quelle von Ungenauigkeiten zu vermuten.

4.2.2.1  Multiplanare Reformatierungen auf der Basis von Spiral-CT-Datensätzen

Die seit 1990 in die Computertomographie eingeführte Spiral-CT [57] bietet gegenüber der klassischen Computertomographie den grundsätzlichen Vorteil, daß ein Untersuchungsvolumen vollständig und ohne bewegungsbedingten Schichtversatz dargestellt werden kann. In den letzten Jahren hat sich die Methode bei Fragestellungen etabliert, die eine hohe Sensitivität mit lückenloser Darstellung der untersuchten Organe, beispielsweise bei Lungen- oder Lebermetastasen, fordern [134]. Schnell zeigte sich, daß die lücken- und überlappungsfreie Darstellung auch eine gute Grundlage für Rekonstruktionen in freien Schnittebenen bietet [4]. Für die Darstellung kleiner Organe ist zusätzlich die Wahl einer minimalen Schichtdicke vorteilhaft.

In der hier vorgelegten Studie wurde an einem typischen Patientenkollektiv die Spiral-Technik mit anschließenden Rekonstruktionen in verschiedenen Schnittebenen durchgeführt.

Die Ergebnisse der Vorstudie zeigten, daß durch Reduzierung der Schichtdicke sowohl das Bildrauschen als auch die Detailgenauigkeit zunimmt. Dabei ist zu berücksichtigen, daß das mAs-Produkt wegen der begrenzten Röhrenleistung im Spiralmodus auf die Hälfte reduziert wurde und die Bildqualität damit sinkt. Durch die geringe Schichtdicke treten jedoch weniger Partialvolumeneffekte auf, was die Abbildungsqualität der Rekonstruktionen auf der Basis von 1-mm-Spiral-Schichten erklärt.

Bei 26 von 30 Patienten zeigten sich Vorteile der koronaren Rekonstruktionen gegenüber den transversalen Ausgangsschichten. Bei den 6 Patienten mit Tränendrüsentumoren verbesserte sich durch die koronaren Schichten deutlich die Beurteilbarkeit der Tränendrüsengröße und -form. In gewissen Grenzen läßt die Drüsenform eine Differenzierung zwischen epithelialen (Vergrößerung des orbitalen Lappens) und nicht-epithelialen Raumforderungen (Vergrößerung des orbitalen und palpebralen Lappens) zu. Bei den extrakonalen Raumforderungen sicherten die koronaren Rekonstruktionen die Zuordnung zu diesem Kompartiment. Ein Kontakt der Raumforderung zu den Augenmuskeln oder eine Infiltration des Knochens konnte in diesen Rekonstruktionen besser dargestellt werden, da die potentielle Kontaktfläche rechtwinklig erfaßt wird. Bei den Gefäßprozessen konnten anhand der koronaren Rekonstruktionen der Bezug zur V. ophthalmica gesichert werden. Bei den beiden komplexen Orbitafrakturen war die koronare Rekonstruktion als zweite Ebene präoperativ sehr hilfreich, außerdem konnte der Zustand des N. opticus und der Muskulatur besser beurteilt werden als in den transversalen Schichten. Bei intrakonalen Raumforderungen ist der Kontakt der Raumforderung zum N. opticus diagnostisch und therapeutisch entscheidend. Der Nachweis eines solchen Kontaktes gelingt in den koronaren Schichten am zuverlässigsten. Bei allen 5 intrakonalen Raumforderungen war die koronare Rekonstruktion diagnostisch wegweisend. Bei den kavernösen Hämangiomen zeigte sich in den koronaren Rekonstruktionen eine Verdrängung des Sehnerven ohne Infiltration. Bei den 3 Patienten mit Sehnervveränderungen erlaubten die koronaren Rekonstruktionen gegenüber den transversalen Schichten, in denen eine Abbildung des gesamten Sehnerven auch bei sorgfältiger Einstellung oft nur auf mehreren Schichten möglich ist, eine bessere Zuordnung der Erweiterung des Sehnervs. Die Optikusneuritis war durch eine Aufweitung des Subarachnoidalraumes charakterisiert, die im koronaren Bild durch einen den Sehnerven umgebenden hypodensen Saum sicher erkannt werden konnte [103,113,123]. Beim Optikusgliom kommt es im Gegensatz dazu zu einer spindelartigen Auftreibung des Sehnerven selbst [80]. Nativ zeigen große Optikusgliome zentrale zystisch-nekrotische Areale, bei höher malignen Formen findet sich eine ausgeprägte Kontrastmittelaufnahme [52].

Bei der endokrinen Orbitopathie wird in der Literatur vor allem ein Befall des M. rectus inferior beschrieben [63]. Weitere differentialdiagnostisch wegweisende Befunde für die endokrine Orbitopathie sind ein Befall mehrerer Muskeln, ein binokularer Befall und eine Verdickung ausschließlich des Muskelbauches [113]. Deswegen ist es entscheidend, die Muskeln mit Hilfe der koronaren Rekonstruktionen seitengleich nahezu rechtwinklig zu schneiden, um eine genaue Aussage auch im Seitenvergleich treffen zu können. Allerdings lassen sich mit einer einzigen Schnittebene nicht alle Augenmuskeln rechtwinklig zur Längsachse treffen, eine Volumetrie der Muskelbäuche wie bei Krahe [62] wäre nur mit mehreren Schnittrichtungen vorstellbar. Schließlich kamen die zentralen Hypodensitäten in den Muskeln nur in den koronaren Schichten zur Darstellung, in den transversalen Schichten waren sie nicht nachweisbar.

Die parasagittalen Rekonstruktionen brachten in 12 von 30 Fällen einen diagnostischen Zugewinn. Für die Gruppe der extrakonalen Raumforderungen waren die parasagittalen Rekonstruktionen lediglich bei den beiden Patienten mit Keilbeinmeningeomen zum Ausschluß einer orbitalen Beteiligung hilfreich. Die spindelförmige Auftreibung des Sehnerven bei dem Patienten mit Optikusgliom und die eher tubuläre Verdickung bei Neuritis und Optikusscheidenmeningeom kamen wegen des s-förmigen Verlaufs des Sehnerven ebenfalls besser in den parasagittalen Rekonstruktionen als in den Transversalschichten zur Darstellung. Die Verdickungen der Muskelbäuche bei den 5 Patienten mit endokriner Orbitopathie ließen sich in den parasagittalen Rekonstruktionen am besten darstellen.

Die Bildqualität der Rekonstruktionen aus den 1-mm-Spiral-Schichten war bei Berechnung eines kleineren "field of view" aus den Rohdaten sehr gut. Die Detailgenauigkeit der Rekonstruktionen war in den meisten Fällen so gut, daß der kleine M. obliquus superior in fast allen Orbitae abzugrenzen war. Wie erwartet war die Auflösung der Rekonstruktionen in den Fällen schlechter, bei denen der gesamte Schädelumfang abgebildet wurde und nicht auf den Gesichtsschädel "gezoomt" wurde. Diese Art der Bilder ist für Rekonstruktionen im Bereich des Gesichtsschädels nicht geeignet. Das Auftreten von Stufen oder Lücken zwischen den beiden Spiralen in fast einem Viertel der Untersuchungen ist vor allem durch die Unterbrechung zwischen der Durchführung der Spiralen bedingt. Eine Lösung des Problems stellen moderne Spiral-CT-Geräte dar, die längere Spiralen durchführen können, so daß im Fall der Orbita der gesamt Bereich in einem Untersuchungsgang erfaßt werden kann.

Die Tatsache, das bei der Verwendung der 1-mm-Spiral-Technik nur 70% der Dosis (Organäquivalentdosis und effektive Äquivalentdosis) bei 2-mm-Standard-Technik anfällt, kann durch folgende Überlegungen erklärt werden: Eine Reduzierung der Schichtdicke führt durch das nicht ideale Schichtprofil dünner Schichten zu einer Überhöhung der Dosis bei mehreren benachbarten Schichten ("pile up“-Faktor). Dieser Faktor ist geräteabhängig und kann nur näherungsweise mit anderen Geräten verglichen werden. Bei dem verwendeten Gerät liegt dieser Wert bei 1,4 bei Reduzierung der Schichtdicke von 2 auf 1 mm (laut Abnahmeprüfung des Gerätes). Unter Beibehaltung der übrigen Parameter ist die Dosis proportional zum Röhrenstrom, d.h. eine Verdopplung des Röhrenstromes bewirkt eine Verdopplung der Dosis. Da der Röhrenstrom im Spiral-Modus auf maximal 165 mAs pro Rotation limitiert ist, halbiert sich bei Änderung des mAs-Produktes von 330 mAs auf 165 mAs die Dosis. Insgesamt ergibt sich also für die Änderung von 2-mm-Standard-Schichten auf 1-mm-Spiral-Schichten eine Dosisreduktion um den Faktor 0,7.

Zusammenfassend stellt die dünnschichtige Spiral-CT eine gute Grundlage für multiplanare Rekonstruktionen dar. Es können Reformatierungen angefertigt werden, die den Raumebenen einer MRT-Untersuchung entsprechen. Die Problematik der zu kurzen Spiralen, wie sie in der Studie angesprochen wird, ist mit modernen Geräten aufgrund leistungsfähigerer Röhren oder besseren Röhrennutzung (Multi-Slice-CT) bereits nicht mehr existent [86].

Das verwendete Phantom wurde zur Kalibrierung von CT-Dichtewerten für die Bestrahlungsplanung entwickelt, die einzelnen Meßzylinder sollen dabei gewebeäquivalenten Substanzen entsprechen. Dies ist wichtig, um realistische Verhältnisse bei der Übertragung von CT-Dichtewerten in Elektronendichtewerte zu erzielen. Die Dichtewerte der Meßzylinder entsprechen den Geweben, die bei der Strahlentherapieplanung relevant sind, nämlich Fett, Wasser, Muskelgewebe, spongiösem und kortikalem Knochen sowie Skelett allgemein [118].

Die eigenen Messungen zeigten eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit den theoretischen Werten, wobei die Meßwerte sogar bei 4 von 5 Testzylindern besser als die Referenzwerte aus Villingen waren. Die Verlaufsuntersuchung erbrachte ähnlich gute Werte, die Veränderungen lagen im tolerablen Bereich.

Die bislang für die Protonentherapie von Augentumoren verwendeten Clips wurden unter dem Gesichtspunkt eines möglichst hohen Kontrastes im konventionellen Röntgenbild ausgewählt. Diese aus Tantalum bestehenden Clips werden operativ von außen auf den Bulbus aufgenäht und dienen vor allem zur Lokalisation des Bestrahlungsfeldes unmittelbar vor dem eigentlichen Bestrahlungsvorgang. Dabei wird der Patient, dessen Kopf am Bestrahlungsstuhl mit einer Gesichtsmaske fixiert ist, in zwei rechtwinklig zueinander stehenden Ebenen geröntgt und die Ist-Position der 4 Markierungsclips mit der Soll-Position des Bestrahlungsplanes verglichen. Erst bei absoluter Übereinstimmung der Positionen der Marker wird mit der Bestrahlung begonnen. Bei Abkehr von der herkömmlichen Bestrahlungsplanung und der Verwendung von hochauflösenden Schnittbildern für die Planung ist die Erkennbarkeit der Clips in der Computertomographie und / oder der Magnetresonanztomographie erforderlich.

Diese bisherigen Tantalum-Clips führen allerdings in der Computertomographie zu deutlichen Aufhärtungs- und Streifenartefakten. Dadurch kommt es zu einem Informationsverlust entlang der Artefakte, der rechnerisch nur unzureichend kompensiert werden kann [111]. Computertomographische Datensätze sind jedoch für die Bestrahlungsplanung von großer Bedeutung, da die Dichtewerte eine Abschätzung der Elektronendichteverteilung und damit eine Dosisberechnung ermöglicht.

Obwohl magnetresonanztomographische Datensätze diese Informationen nicht enthalten, wurde sie in ersten experimentellen Ansätzen für die Bestrahlungsplanung verwendet [109]. Vorteil magnetresonanztomographischer Untersuchungen ist der deutlich bessere Weichteilkontrast, was in der Regel zu einer verbesserten Tumordefinition führt [60,137,138]. Neben dem Einsatz der MRT in der Bestrahlungsplanung beispielsweise von Meningeomen wurden auch angiographische Daten bei der Bestrahlung von Angiomen integriert [116]. Um magnetresonanztomographische Daten für die Bestrahlungsplanung zu verwenden, ist eine Fusion mit computertomographischen Datensätzen erforderlich, denn nur so kann die Elektronendichteverteilung integriert werden [36,61]. Aber auch in der Magnetresonanztomographie stellt sich ein Tantalum-Clip nicht artefaktfrei dar, es zeigt sich in klassischen Spinecho-Sequenzen eine Signalauslöschung, die den 2 mm durchmessenden Clip und zusätzlich einen etwa 2 mm breiten Artefaktsaum umfaßt. Grund für die über die Clipdimensionen hinausgehenden Artefakte in der MRT sind lokale Magnetfeldveränderungen durch die paramagnetischen Eigenschaften von Tantalum.

Die Schwierigkeit bei neuen Materialien für die Markierung von Augentumoren besteht in der Notwendigkeit, eine Sichtbarkeit in allen drei Modalitäten zu erzielen. Bei den routinemäßig verwendeten Tantalumclips stehen die starken Artefakte in der Computertomographie als Nachteil im Vordergrund. Die Sichtbarkeit in konventionellem Röntgen und in der MRT ist ausreichend. Da die Artefakte in der MRT zirkulär um den Clip angeordnet sind, stellt die Größe des Artefakts für die Lokalisierbarkeit des Clipzentrums kein Problem dar. Bei den untersuchten Zirkonium-Clips zeigten sich in der computertomographischen Darstellung deutlich geringere Artefakte als bei den Tantalum-Clips, dadurch war der Informationsverlust durch Artefakte erheblich geringer. Allerdings war der Zirkonium-Clip in der MRT nicht direkt bildgebend darzustellen, sondern nur indirekt durch die Vorwölbung der Bulbuswand zu erkennen.

In einer Studie von Oellinger et al. wurden die Effekte von verschiedenen para- und diamagnetischen Materialien untersucht. Erwartungsgemäß waren die Artefakte sehr stark von der verwendeten Sequenz abhängig, am geringsten fielen die Artefakte bei Spinecho-Sequenzen, gefolgt von Gradientenecho- und Echoplanar-Sequenzen aus. Kunststoffe verursachten keine Artefakte, blieben aber auch signallos. Neben der magnetischen Suszeptibilität, deren Größe die Ausdehnung der jeweils verursachten Artefakte bestimmte, wurde die elektrische Leitfähigkeit als artefaktbestimmend beschrieben. Als Beispiel wurde Kupfer angeführt, das zwar als diamagnetischer Stoff eine eher niedrige Suszeptibilität aufwies, aber aufgrund seiner hohen elektrischen Leitfähigkeit zu Artefakten führte, die denen von Eisen entsprachen [96]. Das Erscheinungsbild von Artefakten wurde von einer anderen Gruppe untersucht. Paramagnetische Substanzen wiesen danach signalarme Artefakte mit hellem Untergrund auf, während diamagnetische Materialien einen signalintensiven Artefaktkern vor einem signalarmen Hintergrund zeigten. Als Ursache für diese Effekte wurde der unterschiedliche Verlauf der Magnetisierung angegeben, die bei paramagnetischen Materialien in Richtung des Magnetfeldes und bei diamagnetischen entgegengesetzt verläuft [12].

Zusammenfassend konnte auch der Prototyp eines Tantalum-Clips nicht alle Kriterien eines idealen Clips für die Bestrahlung von Augentumoren erfüllen, nämlich in allen Modalitäten eine gute Sichtbarkeit ohne wesentliche Artefakte zu zeigen. Zwar waren die Artefakte des Zirkonium-Clips in der CT deutlich geringer als bei dem herkömmlichen Tantalum-Clip, die Sichtbarkeit in der MRT war jedoch nicht mehr gegeben, während der Tantalum-Clip eine gute Nachweisbarkeit mit geringem Artefakt zeigte. Ein idealer Clip könnte eine Kombination der beiden getesteten Materialien enthalten und aus einem Zirkonium-Clip mit einem kleinen Tantalum-Kern bestehen.

4.2.4.1  Interne Überprüfung der Registrierungsgenauigkeit mit Gelphantom

Ziel des Experimentes war eine einfache visuelle Kontrolle der Registrierungsgenauigkeit der verwendeten Software einerseits und eine grobe Überprüfung möglicher Verzerrungen in der Darstellung des CT- und MRT-Datensatzes. Da das Experiment im Hinblick auf die Anwendung bei der Protonentherapieplanung geplant wurde, wurde das Phantom mit einer Kantenlänge von maximal 10 cm gebaut. Die verwendeten Klebemarker wurden erwartungsgemäß in der CT-Untersuchung bildgebend, das in die Schachtel gefüllte Gel in der MRT-Untersuchung.

Schon in den angefertigten CT- und MRT-Schichten zeigte sich eine realistische Darstellung der Metallmarker und der Gelfüllung. In dem fusionierten Datensatz und der dreidimensionalen Darstellung konnte visuell keinerlei Verzerrung oder Verschiebung der Datensätze beobachtet werden.

Mit dem Vanderbilt-Projektes wurde eine Möglichkeit geschaffen, Algorithmen zur Registrierung von medizinischen Datensätzen zu testen und quantitativ zu evaluieren. Da die Ergebnisse im Internet (http://cswww.vuse.vanderbilt.edu/~jayw/results.html) einzusehen sind bzw. bereits publiziert wurden [147], ist der Vergleich mit den anderen teilnehmenden Gruppen möglich. Als Goldstandard wurde die für die Registrierung zuverlässigste Methode verwendet, nämlich Registrierung mit stereotaktischem Rahmen und implantierbaren Knochenmarkern. Mit ihrer Hilfe lassen sich exakte Referenztransformationen bestimmen, die als Vergleichsmaßstab für andere Registrierungsverfahren dienen können [141,154]. In der Literatur wurde die Genauigkeit bei der Registrierung unter Verwendung solcher künstlicher Landmarken im Bereich der Kantenlänge eines Voxels angegeben [144].

Die von der eigenen Arbeitsgruppe verwendeten Algorithmen basieren auf der der Optimierung des Ähnlichkeitsmaßes „normalised mutual information“ [136]. Algorithmus #1 beinhaltet die Suche mit adaptiven Gitterrichtungen. Algorithmus #2 entspricht dem von Studholme beschriebenen Bester-Nachbar-Optimierungsverfahren [135]. Algorithmus #3 wendet vor der Berechnung des Ähnlichkeitsmaßes das Coincidence Thresholding an. Bei Algorithmus #4 wurde eine Registrierung mit normaler Schwellenwertanwendung durchgeführt, bei den Algorithmen #3 und #4 wurde der Schwellenwert manuell auf 975 HE gesetzt [110]. In Bezug auf die Referenzen lagen nahezu alle Werte der Genauigkeiten der eigenen Algorithmen in der besseren Hälfte (d.h. unterhalb des Fehlermedians über alle Vergleichsgruppen) und nahe an den besten Ergebnissen der anderen Gruppen. Von den getesteten Algorithmen schnitten #1 und #2 deutlich besser ab als die Algorithmen #3 und #4. Dabei zeigte sich ein leichter Vorteil von Algorithmus #2 gegenüber #1. Dies galt sowohl für die Mediane der Registrierungsfehler als auch für die Maxima. Als Schlußfolgerung erscheint es also nicht ratsam, bei der Registrierung von CT und MRT Schwellenwerte zur Rauschunterdrückung zu verwenden.

Die Landmarken-basierte Registrierung von orbitalen CT- und MRT-Datensätzen vor Protonenbestrahlung stellt eine technisch einfache Möglichkeit dar, die räumliche Genauigkeit des MRT-Datensatzes zu überprüfen. Die Segmentierung, Registrierung und Visualisierung ist mit einer Dauer von etwa 30 min wenig zeitaufwendig und kann prinzipiell bei jedem Patienten zur Validierung der Daten angewandt werden. Ein weiteres Potential zur Überprüfung der Genauigkeit kann sich bei Verwendung von 4 Markierungsclips eröffnen. In einem solchen Fall könnte die Landmarken-basierte Registrierung anhand von 3 der 4 Clips erfolgen und der vierte Clip würde als Kontrolle der Genauigkeit des Datensatzes dienen.

Eine weitere Kontrollmöglichkeit besteht im Vergleich der Clippositionen aus CT und MRT mit den Informationen der Clippositionen im Bestrahlungsplanungssystem, die bei der Einstellung der Bestrahlung berechnet werden.

Von dem ursprünglichen Ziel, durch die Bildfusion von CT und MRT eine Integration des Tumors und der Strukturen des Bulbus aus den MRT-Daten in den CT-Datensatz zu erreichen, mußte Abstand genommen werden, da die Metallartefakte des CT-Datensatzes zu ausgeprägt waren, um für die Bestrahlungsplanung als Basis zu dienen.

Die Voxel-basierte Registrierung stellt die technisch anspruchsvollere Bildfusion dar, daher erfordert sie eine aufwendigere apparative Ausstattung. Voraussetzung für eine erfolgreiche Bildfusion ist außerdem eine suffiziente Retrobulbäranästhesie, da für die Registrierung nicht die vorgebenen Landmarken an der Bulbuszirkumferenz sondern die gesamte Orbita mit Bulbus verwendet wird. Ohne Retrobulbäranästhesie würde das extrem bewegliche Auge in beiden Modalitäten unterschiedlich zur Darstellung kommen, was den Fusionserfolg mit hoher Wahrscheinlichkeit in Frage stellen würde.

Die fusionierten Daten mit den interessierenden Informationen aus CT und MRT können als eigenständige Bildserie gesichert werden und stehen im DICOM-Format für die Bestrahlungsplanung zur Verfügung.

Die dreidimensionalen Rekonstruktionen dienen vor allem zur Veranschaulichung des Befundes, entsprechen aber auch bei Berücksichtigung der gewählten Einstrahlrichtung den Verfikationsaufnahmen bei der Bestrahlung.