Systematische Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen
–
Anwendungsbeispiele und
empirisch-methodische Untersuchungen

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Epidemiologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Dr. Klaus Linde
geboren am 16. Juli 1960 in München

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. J. Kleijnen
2. Prof. Dr. K. H. Jöckel

Datum des öffentlich-wissenschaftlichen Vortrages: 03.12.2002

Inhaltsverzeichnis

• 1  Einleitung und Fragestellungen
• 2  Systematische Übersichtsarbeiten randomisierter Studien - Anwendungsbeispiele
  • 2.1 Hintergrund
    • 2.1.1 Allgemeine Anmerkungen zu den Anwendungsbeispielen
    • 2.1.2 Migräneprophylaxe mit Propranolol, Metoprolol und Flunarizin
    • 2.1.3 Behandlung von Depressionen mit Hypericumextrakten
  • 2.2  Methodik
    • 2.2.1 Migräneprophylaxe mit Propranolol, Metoprolol und Flunarizin
      • 2.2.1.1 Ein- und Ausschlußkriterien
      • 2.2.1.2 Literatursuche
      • 2.2.1.3 Selektionsprozess
      • 2.2.1.4 Extraktion und Beurteilung
      • 2.2.1.5 Zusammenfassung der Primärstudienergebnisse
    • 2.2.2 Behandlung von Depressionen mit Hypericumextrakten
      • 2.2.2.1 Ein- und Ausschlusskriterien
      • 2.2.2.2  Literatursuche
      • 2.2.2.3 Selektionsprozess
      • 2.2.2.4 Extraktion und Beurteilung
      • 2.2.2.5 Zusammenfassung der Primärstudienergebnisse
  • 2.3 Ergebnisse
    • 2.3.1 Migräneprophylaxe mit Propranolol, Metoprolol und Flunarizin
      • 2.3.1.1 Literatursuche und Selektion
      • 2.3.1.2 Allgemeine Studienmerkmale
      • 2.3.1.3 Studienqualität
      • 2.3.1.4 Studienergebnisse
    • 2.3.2  Behandlung von Depressionen mit Hypericumextrakten
      • 2.3.2.1 Literatursuche und Selektion
      • 2.3.2.2 Studienmerkmale
      • 2.3.2.3 Studienqualität
      • 2.3.2.4 Studienergebnisse
  • 2.4 Diskussion
    • 2.4.1 Migräneprophylaxe mit Propranolol, Metoprolol und Flunarizin
    • 2.4.2  Behandlung von Depressionen mit Hypericumextrakten
• 3  Empirisch-methodische Untersuchungen zur Studienqualität und deren Einfluss auf das Studienergebnis
  • 3.1 Hintergrund
  • 3.2 Methodik
    • 3.2.1 Methodische Qualität randomisierter Studien in den Bereichen Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie
      • 3.2.1.1 Studienselektion
      • 3.2.1.2 Beurteilung der Studienqualität
      • 3.2.1.3 Auswertung
    • 3.2.2  Einfluss von Aspekten der methodischen Qualität auf das Studienergebnis am Beispiel derplacebokontrollierten Studien zur Homöopathie
      • 3.2.2.1 Studienselektion
      • 3.2.2.2 Beurteilung der methodischen Qualität
      • 3.2.2.3 Auswertung
    • 3.2.3 Einfluss von Qualitätsmerkmalen auf Therapieerfolgsraten in Studien unterschiedlicher Designs am Beispiel Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen
      • 3.2.3.1 Studienselektion
      • 3.2.3.2 Literatursuche
      • 3.2.3.3  Extraktion und Beurteilung
      • 3.2.3.4 Auswertung
  • 3.3  Ergebnisse
    • 3.3.1 Methodische Qualität randomisierter Studien in den Bereichen Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie
    • 3.3.2 Einfluss von Aspekten der methodischen Qualität auf das Studienergebnis am Beispiel derplacebokontrollierten Studien zur Homöopathie
    • 3.3.3 Einfluss von Qualitätsmerkmalen auf Therapieerfolgsraten in Studien unterschiedlicher Designs am Beispiel Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen
  • 3.4 Diskussion
    • 3.4.1 Methodische Qualität randomisierter Studien in den Bereichen Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie
    • 3.4.2 Einfluss von Aspekten der methodischen Qualität auf das Studienergebnis am Beispiel der placebokontrollierten Studien zur Homöopathie
    • 3.4.3 Einfluss von Qualitätsmerkmalen auf Therapieerfolgsraten in Studien unterschiedlicher Designs am Beispiel Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen
• 4  Analyse der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie
  • 4.1 Hintergrund
  • 4.2  Methodik
    • 4.2.1 Ein- und Ausschlusskriterien
    • 4.2.2  Literatursuche
    • 4.2.3 Selektionsprozess
    • 4.2.4  Extraktion und Beurteilung
    • 4.2.5  Vergleich der Übersichtsarbeiten zu gleichen Fragestellungen
  • 4.3 Ergebnisse
    • 4.3.1 Zusammenstellung der systematischen Übersichtsarbeiten zur Akupunktur
    • 4.3.2 Zusammenstellung der systematischen Übersichtsarbeiten zur Phytotherapie
    • 4.3.3  Zusammenstellung der systematischen Übersichtsarbeiten zur Homöopathie
    • 4.3.4  Merkmale und Qualitätsbewertung der Übersichtsarbeiten zu allen drei Therapien
    • 4.3.5  Vergleich der Übersichtsarbeiten zu gleichen Fragestellungen
  • 4.4 Diskussion
    • 4.4.1 Zusammenstellung der systematischen Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapieund Homöopathie
    • 4.4.2 Merkmale und Qualitätsbewertung der Übersichtsarbeiten zu allen drei Therapien
    • 4.4.3 Vergleich der Übersichtsarbeiten zu gleichen Fragestellungen
• 5  Schlussbetrachtung
• 6  Tabellenanhang
  • 6.1 Tabellen zu den Studien zu Propranolol, Metoprolol und Flunarizin zur Migräneprophylaxe
  • 6.2  Tabellen zu den Studien zu Hypericumextrakten bei Depression
• 7  Erläuterungen zum Verständnis der Effektmaßdarstellungen
• Literaturverzeichnis
• Nennung der Wissenschaftler, die bei einzelnen systematischen Übersichtsarbeiten bzw. Untersuchungen mitgewirkt haben
• Danksagung
• Publikationen zu in der vorliegenden Habiltationsschrift präsentierten Daten

Tabellen

• Tabelle 1:Randomisierte Studien zur Migräneprophylaxe mit Propranolol, Metoprolol und Flunarizin: Allgemeine Studienmerkmale
• Tabelle 2: Randomisierte Studien zur Migräneprophylaxe mit Propranolol, Metoprolol und Flunarizin: Qualitätsaspekte
• Tabelle 3: Anzahl der Vergleiche mit verwertbaren Daten für Effektstärkenberechnungen ohne/mit Berücksichtigung von cross-over-Studien
• Tabelle 4: Kategorisierung der Studienergebnisse (vote count)
• Tabelle 5: Merkmale der eingeschlossenen Studien
• Tabelle 6: Ergebnisse zur Bewertung der methodischen Qualität. Angegeben sind – wenn nicht anders beschrieben – die jeweilige Anzahl von Studien und in Klammern Prozentwerte
• Tabelle 7: Adustierte und unadjustierte Jadadscores stratifiziert nach Publikationsart, -zeit, -sprache und Fallzahl (Adjustierung für die jeweils anderen Faktoren mithilfe von linearer Regression).
• Tabelle 8: Einfluss von Publikationssprache, -quelle und –jahr sowie der Fallzahl auf die Beschreibung von zentralen methodischen Qualitätskriterien. Angegeben sind die Odds Ratios (OR) mit 95%-Konfidenzintervallen (95%KI) für die Studien, bei denen ein Kriterium erfüllt war im Vergleich zu denen, die ein Kriterium nicht erfüllten (eine OR von 1,69 für in englischer Sprache publizierte Studien bzgl. Doppelblindbedingungen bedeutet z.B., dass diese Studien häufiger doppelblind waren als in anderen Sprachen publizierte Studien)
• Tabelle 9: Auswirkungen von Qualitätsindikatoren auf das Studienergebnis: Analysen einzelner Kriterien (uni- und multivariat) und Mindestscoreanalyse
• Tabelle 10: Auswirkungen von Qualitätsindikatoren auf das Studienergebnis: Kumulative Meta-Analyse
• Tabelle 11: Allgemeiner Überblick der eingeschlossenen Studien zur Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen: 1. Randomisierte Studien
• Tabelle 12: Allgemeiner Überblick der eingeschlossenen Studien zur Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen: Nichtrandomisierte Studien
• Tabelle 13: Vergleich von randomisierten und nichtrandomisierten Studien zur Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen: Merkmale von Patienten und Interventionen
• Tabelle 14: Vergleich von randomisierten und nichtrandomisierten Studien zur Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen: Angemessenheit von Beobachtung und Berichterstattung, Zielkriterien und Therapieerfolgsraten
• Tabelle 15: Vergleich von randomisierten und nichtrandomisierten Studien zur Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen: Information zu Langzeitergebnissen, prognostischen Faktoren, Generalisierbarkeit und Nebenwirkungen bzw. Komplikationen
• Tabelle 16: Gepoolte Therapieerfolgsraten (random effects model) in allen Studien (randomisiert und nichtrandomisiert), die ein bestimmtes Kriterium nicht erfüllen bzw. erfüllen (univariate logistische Regression)
• Tabelle 17: Systematische Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien zur Akupunktur bei Schmerzzuständen – Teil I
• Tabelle 18: Systematische Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien zur Akupunktur bei Schmerzzuständen – Teil 2
• Tabelle 19: Systematische Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien zur Akupunktur bei rheumatischen Erkrankungen und Sucht
• Tabelle 20: Systematische Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien zur Akupunktur bei Übelkeit und Asthma
• Tabelle 21: Systematische Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien zur Akupunktur bei verschiedenen Indikationen
• Tabelle 22: Systematische Übersichtsarbeiten zu Ginkgo biloba bei Claudicatio intermittens
• Tabelle 23: Systematische Übersichtsarbeiten zu Ginkgo biloba bei demenziellen Syndromen und anderen Erkrankungen
• Tabelle 24: Systematische Übersichtsarbeiten zu Johanniskrautextrakten (Hypericum perforatum)
• Tabelle 25: Systematische Übersichtsarbeiten zu Knoblauchpräparaten (Allium sativum)
• Tabelle 26: Systematische Übersichtsarbeiten zu Extrakten verschiedener Pflanzen (zu denen mind. je 2 Reviews vorliegen)
• Tabelle 27: Systematische Übersichtsarbeiten zu Zubereitungen verschiedener Pflanzen
• Tabelle 28: Systematische Übersichtsarbeiten zu Zubereitungen verschiedener Pflanzen
• Tabelle 29: Krankheitsübergreifende systematische Übersichtsarbeiten zur Homöopathie
• Tabelle 30: Systematische Übersichtsarbeiten zur Homöopathie mit beschränktem Krankheitsspektrum
• Tabelle 31: Systematische Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie: Bibliographische Merkmale und Fragestellungen
• Tabelle 32: Systematische Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie: Angaben zu Einschlusskriterien und Literatursuche
• Tabelle 33: Systematische Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie: Methoden, Ergebnisse und Schlussfolgerungen
• Tabelle 34: Systematische Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie: Methoden, Ergebnisse und Schlussfolgerungen
• Tabelle 35: Fragestellungen in den Bereichen Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie, die in mehr als einer systematischen Übersichtsarbeit untersucht wurden
• Tabelle 36: Zahl der in die Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie eingeschlossenen Primärstudien und Gründe für Diskrepanzen
• Tabelle 37: Einschlusskriterien in systematischen Übersichtsarbeiten zu Hypericumextrakten bei Depression und Anzahl der jeweils eingeschlossenen placebokontrollierten Studien
• Tabelle 38: Ergebniskategorisierungen der Rückenschmerzstudien, die sowohl in den Review von van Tulder et al. (465;466) als auch in denjenigen von Smith et al. (415) eingeschlossen worden waren. Van Tulder et al. wendeten eine dreistufige Kategorisierung an (positiv, neutral, negativ) mit einer Option unklar, während Smith et al. die Studien als positiv oder negativ bewerteten. Beide Reviewteams führten separate Kategorisierungen der Schlussfolgerungen der Autoren der Primärstudien und der Reviewer durch.
• Tabelle A 1: Randomisierte Studien Propranolol vs. Placebo zur Migräneprophylaxe
• Tabelle A 2: Randomisierte Studien Propranolol vs. andere Medikamente zur Migräneprophylaxe: Calciumantagonisten
• Tabelle A 3: Randomisierte Studien Propranolol vs. andere Medikamente zur Migräneprophylaxe: andere Betablocker
• Tabelle A 4: Randomisierte Studien Propranolol vs. andere Medikamente zur Migräneprophylaxe: andere Substanzen
• Tabelle A 5: Randomisierte Studien Metoprolol vs. Placebo zur Migräneprophylaxe
• Tabelle A 6: Randomisierte Studien Metoprolol vs. andere Medikamente zur Migräneprophylaxe
• Tabelle A 7: Randomisierte Studien Flunarizin vs. Placebo zur Migräneprophylaxe
• Tabelle A 8: Randomisierte Studien Flunarizin vs. andere Medikamente zur Migräneprophylaxe: Betablocker
• Tabelle A 9: Randomisierte Studien Flunarizin vs. andere Medikamente zur Migräneprophylaxe: andere Calciumantagonisten und Pizotifen
• Tabelle A 10: Randomisierte Studien Flunarizin vs. andere Medikamente zur Migräneprophylaxe: andere Substanzen
• Tabelle A 11: Randomisierte Studien zu Hypericumextrakten vs. Placebo zur Behandlung von Depressionen
• Tabelle A12: Randomisierte Studien zu Hypericumextrakten vs. andere Medikamente zur Behandlung von Depressionen

Bilder

• Abbildung 2.1: Responderratios in Studien Propranolol vs. Placebo
• Abbildung 2.2:Responderratios in Studien Propranolol vs. andere Substanzen
• Abbildung 2.3: Standardisierte Effektgrößen zu Häufigkeitsmaßen in Studien Propranolol vs. andere Substanzen
• Abbildung 2.4: Relative Risiken bzgl. des Auftretens von Nebenwirkungen in Studien Propranolol vs. andere Substanzen
• Abbildung 2.5: Responderratios in Studien Metoprolol vs. andere Substanzen
• Abbildung 2.6: Responderratios in Studien Flunarizin vs. Placebo
• Abbildung 2.7: Responderratios in Studien Flunarizin vs. andere Substanzen
• Abbildung 2.8: Responderratios in Studien Hypericum vs. Placebo – geordnet nach Extrakten
• Abbildung 2.9: Responderratios in Studien Hypericum vs. Placebo – geordnet nach Publikationsjahr
• Abbildung 2.10: Responderratios in Studien Hypericum vs. Placebo – geordnet nach Schweregrad (HAMD-Scorewerte) vor Behandlung
• Abbildung 2.11: Responderratios in Studien Hypericum vs. andere Medikamente
• Abbildung 2.12: Anzahl der Patienten mit Nebenwirkungen (relatives Risiko) in Studien Hypericum vs. andere Medikamente
• Abbildung 3.1: Therapieerfolgsraten (in % mit 95%-Konfidenzintervallen) in randomisierten und nichtrandomisierten Studien zur Akupunktur bei chronischen Kopfschmerzen in Abhängigkeit von der Zahl erfüllter Kriterien in Bezug auf Angemessenheit der Beobachtung und Berichterstattung
• Abbildung 4.1: Kumulative Zahl verfügbarer systematischer Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie
• Abbildung 4.2: Schlussfolgerungen der Reviewer in den Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie bzgl. der vorliegenden Evidenz. + = positiv, (+) = positiv mit Vorbehalten, 0 = ambivalent, (-) = negativ mit Vorbehalten, - = negativ
• Abbildung 7.1: Responderratios in Studien Propranolol vs. Placebo
• Abbildung 7.2: Relative Risiken bzgl. des Auftretens von Nebenwirkungen in Studien Propranolol vs. andere Substanzen
• Abbildung 7.3: Standardisierte Effektgrößen zu Häufigkeitsmaßen in Studien Propranolol vs. andere Substanzen