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3  Fragestellungen

Als Voraussetzung für die Untersuchungen zur prognostischen und prädiktiven Bedeutung von s-HER-2/neu, zur Abgrenzung von anderen biochemischen Faktoren und zum Nachweis seines ggf. unabhängigen Einflusses mußten zunächst die cut-off-Werte für das interessierende Panel an biochemischen Faktoren bestimmt werden. Hierzu wurden im ersten Schritt im monozentrischen Setting die Serumspiegel von HER-2/neu, CA 27.29, EGFR und uPA von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom mit denen von gesunden Kontrollen verglichen. Im Rahmen einer multizentrischen Untersuchung wurde der obere cut-off-Wert für s-HER-2/neu zudem durch einen Vergleich mit Frauen mit benigner Brusterkrankung bestätigt. Insgesamt wurde s-HER-2/neu mit drei verschiedenen Immunoassays bestimmt.

Als nächster Schritt sollte die prognostische Bedeutung von s-HER-2/neu im Rahmen einer multizentrischen, prospektiv randomisierten Studie untersucht werden, die das GnRH-Analogon Leuprorelin im Vergleich zu einer CMF-Chemotherapie testete. Hierbei galt es auch, ggf. vorhandene regulative Mechanismen von HER-2/neu durch Veränderungen des Östrogeneinflusses während der ovariellen Ablation aufzuzeigen. Hinweise hierfür lagen in der Literatur vor allem aus in vitro-Untersuchungen vor. Diese Betrachtung schien auch zur erneuten Bestätigung des oberen cut-off-Wertes von s-HER-2/neu als sinnvoll.

In bezug auf die metastasierte Situation sollte zunächst die prädiktive Bedeutung von s-HER-2/neu für eine Behandlung mit wöchentlich fraktioniertem Paclitaxel (Schema: 90 mg/m² wöchentlich x6, q9w) untersucht werden. Hierfür korrelierten wir die verschiedenen Parameter des klinischen Ansprechens mit den baseline-Spiegeln von s-HER-2/neu. Zudem wurde die Eignung von s-HER-2/neu als Monitoring-Parameter untersucht. Das Konzept dieser dosisintensivierten Paclitaxel-Monotherapie erschien für diese Fragestellungen sehr geeignet.

Nach der Darstellung der prädiktiven Bedeutung von s-HER-2/neu für die Paclitaxel-Therapie sollte als nächstes das übergeordnete Prinzip der prädiktiven Bedeutung von s-HER-2/neu hinterfragt werden. Hierfür wurde die Fragestellung losgelöst vom selektierten [Seite 29↓]Studiendesign wie in der Phase II-Studie mit wöchentlich fraktioniertem Paclitaxel. Stattdessen wurde ein gemischtes Patientinnenkollektiv unter unterschiedlichen Formen von Chemotherapie und nach diverser Vorbehandlung betrachtet. Diese Gruppe entspricht dem allgemeinen Patientinnengut aus der täglichen Praxisroutine. Um den unabhängigen Einfluß von s-HER-2/neu darzustellen, wurde für diese Analyse ein Panel von biochemischen Markern berücksichtigt, die in den letzten Jahren als potentiell bedeutungsvoll identifiziert worden waren. Dies waren im einzelnen: CA 27.29 (entsprechend dem CA 15-3) als konventioneller Tumormarker, EGFR als weiteres Mitglied der epidermal growth factor receptor-Familie sowie uPA als Indikator der Destruktion der Interzellularsubstanz.

Hohe Aufmerksamkeit wurde der Verlaufsbeurteilung durch all diese biochemischen Faktoren gewidmet. Dies galt umso mehr unter dem Aspekt, daß gegen alle ausgewählten Marker in den letzten Jahren spezifische Therapieformen entwickelt wurden. So ist CA 27.29 ein wichtiges Antigen im Rahmen von Vakzinierungstechniken, EGFR das target von Signaltransduktionshemmern wie ZD 1839 (Iressa®) und OSI-774 (Tarceva®), HER-2/neu der Zielrezeptor von Herceptin. Auch gegen das uPA/PAI-1-System werden gerichtete Substanzen entwickelt. Daher versuchten wir, für jeden dieser Marker Unterschiede zwischen den longitudinalen Verläufen der einzelnen Remissionsgruppen (partielle oder komplette Remission, stabile Erkrankung, primäre Progression) herauszuarbeiten. Dabei berücksichtigten wir den Zeiteffekt von baseline zu den jeweiligen Verlaufszeitpunkten innerhalb einer Remissionsgruppe (zum Beispiel entsprechend dem relativen Unterschied von Behandlungsbeginn zum ersten restaging für die Gruppe der Patientinnen mit partieller Remission), Unterschiede zwischen den Gruppen (zum Beispiel den relativen Abfall eines Markers von baseline bis zum ersten restaging für die Patientinnen mit partieller Remission im Vergleich zu den Patientinnen mit kompletter Remission) wie auch die Ausrichtung und Steilheit dieser Verläufe.

Für die Patientinnen unter Herceptin-Therapie wurde aufgrund der aktuellen Datenlage die Monitoring-Fragestellung anders formuliert und entsprechend ein anderer statistischer Ansatz der Auswertung notwendig. Bei Ansprechen auf eine Herceptin-Therapie wurde im Vergleich zu konventionellen Tumormarkern ein sehr schneller Abfall der s-HER-2/neu-[Seite 30↓]Konzentration innerhalb der ersten 2-4 Wochen nach Therapiebeginn beobachtet. Insofern war die klinisch relevante Frage, um wieviel der s-HER-2/neu-Spiegel in welchem Zeitraum abfallen muß, um Patientinnen mit klinischem Benefit mit ausreichender Sicherheit von Patientinnen mit primärer Progression unterscheiden zu können und bei dieser Untergruppe ein frühes restaging einzuleiten. Ein solches Vorgehen könnte helfen, wirkungslose Therapien mit ggf. relevanten Nebenwirkungen frühzeitig einzustellen, um andere Wege der Erkrankungskontrolle zu beschreiten und dabei gleichzeitig Kosten einzusparen. Neben diesen frühen Veränderungen im Vergleich zum Behandlungsbeginn wurde für langfristige Behandlungen bei Patientinnen mit Stabilisierung oder Remission der Erkrankung gefragt, ob der s-HER-2/neu-Spiegel unter den oberen cut-off von 15 ng/ml abfällt.

Im Rahmen all dieser Untersuchungen fiel das Phänomen auf, daß Patientinnen trotz negativem HER-2/neu-Status in den Gewebeuntersuchungen (sowohl Immunhistochemie wie auch FISH) in der metastasierten Situation einen erhöhten s-HER-2/neu-Spiegel aufweisen können. Dies forderte dazu auf, eine Konkordanzanalyse verschiedener Methoden zur HER-2/neu-Bestimmung zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Erkrankung durchzuführen. Das Ziel bestand darin, das Ausmaß und ggf. die technischen und/oder biologischen Ursachen dieser Diskordanzen abzugrenzen, da diese insbesondere die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms relevant beeinflussen könnten.

Als Ausgangspunkt wurde an 101 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom der s-HER-2/neu-Status bestimmt und in Bezug zur Immunhistochemie des Primärtumors gesetzt. Als nächstes wurde bei 30 Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung der HER-2/neu-Status im primären Mammakarzinomgewebe mittels zunächst noch nicht standardisierten Methoden der Immunhistochemie bestimmt und später mit der standardisierten Immunhistochemie nach DAKO und durch die Anzahl an Genkopien mittels FISH ergänzt. Die immunhistochemischen Schnitte wurden dabei auf dem klassischen Wege durch den Pathologen unter dem normalen Lichtmikroskop begutachtet, aber auch einer automatisierten Beurteilung durch ein Computersystem zugeführt. Dadurch konnte der subjektive Einfluß des Befunders minimiert werden. In diese Analyse gingen, sofern vorhanden, neben dem Primärtumor auch Schnitte von synchronen [Seite 31↓]Lymphknotenmetastasen oder metachronen Fernmetastasen derselben Patientinnen ein. Dies ermöglichte den Vergleich der Gewebeergebnisse des Primärtumors und seiner Metastasen mit den Serumergebnissen zum Zeitpunkt der metastasierten Situation.

Zusammenfassend hinterfragten wir den prognostischen und/oder prädiktiven Nutzen der s-HER-2/neu-Messung zu unterschiedlichen Stadien des Mammakarzinoms und die komplementäre Bedeutung des s-HER-2/neu-Status im Vergleich zur HER-2/neu-Proteinexpression oder Genamplifikation im Gewebe. Falls sich klinisch relevante Informationen herausarbeiten lassen sollten, wollten wir diese in einen Algorithmus zur Bedeutung von s-HER-2/neu in der Gesamtbehandlung des Mammakarzinoms einarbeiten, um dem Kliniker begründete Empfehlungen für die tägliche Praxis an die Hand zu geben und sinnlose Bestimmungen zu vermeiden.


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06.02.2004