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2  Ziele der Arbeit

2.1 Rationale für eine antiangioneogenetische Therapie mit Thalidomid

Die dargelegten Studienergebnisse aus der Literatur über eine antiangiogenetische und zytokinmodulatorische Wirkung von Thalidomid in der Therapie maligner Tumore waren der Anlaß für die Planung und Gestaltung der hier vorgestellten Arbeit. Die selektive Inhibition der TNF-α Produktion durch Thalidomid läßt Thalidomid als ideales Medikament für Krankheitszustände erscheinen, bei denen die TNF-α Toxizität eine pathogenetische Rolle spielt, die Immunität jedoch intakt bleiben muß. Zu diesen Krankheitszuständen zählen auch Tumorleiden, da hier das TNF-α eine entscheidende Rolle für den allgemeinen Verfall in fortgeschrittenen Krankheitsstadien spielt, eine Immunsupression jedoch mit einem beschleunigten Fortschreiten der Erkrankung einhergehen würde. Sollte über die verringerte TNF-α Bildung die VEGF-Produktion von Karzinomzellen oder aussprossenden Endothelzellen verringert werden, könnte dadurch die Angiogenese bei Karzinomen gehemmt, und so die Rezidiv- respektive Metastasenentwicklung verzögert und eventuell gänzlich verhindert werden. Ein weiterer möglicher Mechanismus, der die Grundlage einer antiangioneogenetischen Wirksamkeit von Thalidomid begründet, ist die von Neubert et al. und Friedlander et al. beschriebene Downregulation der αvβ -3 Integrine auf der Oberfläche von Endothelzellen durch Thalidomid, die zum Verlust der Adhäsionsfähigkeit der Endothelzellen und damit zur Hemmung einer Neubildung von neuen Gefäßen führen könnte.

Zunächst sollte die klinische Prüfung von Thalidomid bei einer Karzinomerkrankung mit einer sehr schlechten Prognose erfolgen. Wenn sich hierbei zeigt, daß das Medikament in der palliativen Situation einen positiven Einfluß auf den Verlauf der Erkrankung hat,


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könnte der additive Einsatz des Angioneogenesehemmers auch bei Karzinomen gerechtfertigt sein, für die etablierte chirurgische Therapieformen vorliegen. Vor dem perioperativen Einsatz von Thalidomid bei der chirurgischen Resektion gastrointestinaler Karzinome muß jedoch unbedingt sichergestellt sein, daß die Therapie mit Thalidomid nicht zu einer erhöhten postoperativen Morbidität und Letalität führt. Deshalb müssen tierexperimentelle Untersuchungen dem klinischen Einsatz des Medikaments bei der chirurgischen Therapie vorangehen. Um sicherzustellen, daß diese Untersuchungen auch in einem geeigneten Tiermodell durchgeführt werden ist eine in-vitro Überprüfung des angenommenen Effekts von Thalidomid bei Endothelzellen des untersuchten Tiers notwendig. Darüberhinaus sollten im Tiermodell auch andere potentielle Effekte des Medikaments wie z. B. die Reduktion von Verwachsungen aufgrund einer TNF-alpha Hemmung und einer Makrophageninhibition oder die Veränderung von gerinnungsaktiven Substanzen untersucht werden.

Auf der Grundlage dieser Überlegungen wurden deshalb in der dargelegten Monographie folgende klinische, in-vitro und in vivo Untersuchungen durchgeführt:


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2.1.1  Prospektiv randomisierte Placebo kontrollierte Doppel-blind Studie zur Verlängerung der Überlebenszeit durch die additive Gabe von Thalidomid zur Kombinationschemotherapie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom

Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist eine Karzinomerkrankung mit einer ausgesprochen schlechten Prognose. Eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 6-10 Monaten ist unabhängig von der gewählten Therapie trotz aller Versuche der Therapieoptimierung der letzten zwei Jahrzehnte nicht gelungen. Langzeitüberlebende (> 5 Jahre) stellen immer noch eine Rarität dar. Auf der Grundlage des in der Einleitung dargelegten Standes der Angiogeneseforschung könnte der Einsatz von Thalidomid in der Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom additiv zur etablierten Chemotherapie zu einer Verlängerung der Überlebenszeiten führen.

In einer prospektiven, randomisierten, doppel-blind Studie an 70 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (Small Cell Lung Cancer – SCLC) wurde die Beeinflussung der Überlebenszeit durch die additive Therapie mit Thalidomid in Kombination mit einer Standardpolychemotherapie und Strahlentherapie untersucht. Aufgrund der äußerst schlechten Prognose des SCLC wurde diese Tumorentität als geeignetes Krankengut für die Untersuchung der Wirksamkeit von Thalidomid ausgewählt. Hauptzielkriterium der Studie war die Überlebenszeit der eingeschlossenen Patienten. Nebenzielkriterien war die Erfassung der Korrelation der Surrogatparameter Albumin, LDH, NSE und des Zytokins VEGF mit dem Tumorstadium der erkrankten Patienten. Die Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug mindestens 2 Jahre.

H 0 =

Die Gabe von Thalidomid verändert die Überlebenszeit von Patienten mit der Diagnose kleinzelliges Bronchialkarzinom nicht.

H Alternativ =

Die Gabe von Thalidomid verändert die Überlebenszeit von Patienten mit der Diagnose kleinzelliges Bronchialkarzinom.


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2.1.2  In vitro Untersuchungen zur Proliferationshemmung von Kaninchenendothelzellen durch Thalidomid

Vor der Etablierung eines Kaninchentiermodells wurde in-vitro der Nachweis einer direkten antiangiogenetischen Wirkung von Thalidomid auf Kaninchenendothelzellen untersucht. Hierzu wurde durch New Zealand White Kaninchen metabolisiertes Thalidomid mit Kaninchenendothelzellen in verschiedenen Konzentrationen inkubiert und die Wirkung auf die Endothelzellproliferation untersucht.

H 0 =

Die Gabe von durch NZW Kaninchen metabolisiertem Thalidomid verändert die Proliferationsrate von Kaninchenendothelzellen nicht.

H Alternativ =

Die Gabe von durch NZW Kaninchen metabolisiertem Thalidomid verändert die Proliferationsrate von Kaninchenendothelzellen.


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2.1.3  Untersuchungen der Wirkung von intraperitoneal appliziertem Thalidomid nach Kolonresektion im Kaninchentiermodell

Der klinische Einsatz eines Antiangioneogenesehemmers könnte für Patienten mit soliden Karzinomen nach der chirurgischen Karzinomresektion von Vorteil sein. Wenn nach R0 – Resektion eines gastrointestinalen Karzinoms durch die Gabe von Thalidomid ein erneutes Anwachsen von okkulten Metastasen verhindert werden könnte, würde dieses einen bedeutenden Fortschritt in der chirurgischen Therapie dieser Patienten bedeuten. Idealerweise sollte die antiangioneogenetische Therapie bereits perioperativ einsetzen, um zum frühestmöglichen Zeitpunkt eine ausreichend hohe Wirkstoffkonzentration von Thalidomid im Organismus zu erzielen und einen unmittelbaren Beginn der antiangioneogenetischen Wirkung zu ermöglichen. Vor dem perioperativen Einsatz von Thalidomid bei der Resektion gastrointestinaler Karzinome muß jedoch unabdingbar die Frage geklärt werden, ob diese Therapie keinen negativen Einfluß auf das zu erwartende Operationsergebnis hat. Hendriks und Mitarbeiter fanden in einer tierexperimentellen Studie an Ratten nach Kolonresektionen eine signifikant höhere Rate an Anastomoseninsuffizienzen mit Ausbildung einer bakteriellen Peritonitis nach intraperitonealer Gabe des Angioneogenesehemmers Suramin am 7. postoperativen Tag {167}. Da diese schwerwiegende Komplikation ein nicht zu tolerierendes Risiko in der Standardtherapie von Patienten mit einem Kolonkarzinom darstellt, muß vor dem Einsatz von Thalidomid gesichert sein, daß die intraperitoneale Gabe eines Angiogenesehemmers nach Anlage einer Kolonanastomose nicht zu einer höheren Rate an Insuffizienzen mit nachfolgender Peritonitis führt. Daher wurde im tierexperimentellen Teil der Arbeit der Einfluß von intraperitoneal appliziertem Thalidomid auf die Heilung von Kolonanastomosen im Kaninchentiermodell überprüft.


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Hauptzielkriterium war der Berstungsdruck der Anastomosen am 3. und 7. postoperativen Tag. Nebenzielkriterien waren der TNF-α Spiegel im Serum, der immunhistochemisch ermittelte Angiogenesescore, die Entzündungsreaktion des Organismus gemessen an der Leukozytenpopulation sowie eine Beeinflussung der Thrombozytenzahl durch Thalidomid.

H 0 =

Die intraperitoneale Gabe von Thalidomid verändert den Berstungsdruck von Kolonanastomosen im Kaninchenmodell nicht.

H Alternativ =

Die intraperitoneale Gabe von Thalidomid verändert den Berstungsdruck von Kolonanastomosen im Kaninchenmodell.

Da in der Literatur hinreichend Belege für eine Korrelation des TNF-α Spiegels sowie der Veränderung der Adhäsionsfähigkeit sowohl von Endothelzellen als auch bei Makrophagen mit der Ausbildung von intraabdominalen Adhäsionen nach chirurgischen Eingriffen vorliegen, wurde die Ausprägung intraperitonealer Adhäsionen nach Kolonresektionen nach intraperitonealer Thalidomidgabe untersucht. Hierzu wurde vor respektive nach einer Zökumresektion im Kaninchenmodell die Ausprägung der Verwachsungen anhand eines Verwachsungsscores bestimmt. Zusätzlich erfolgte die Entnahme von Peritonealbiopsien zur Messung des Gehalts an Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI) sowie Tissue-Plasminogen-Aktivator (tPA) zur Bestimmung der Beeinflussung dieser wichtigen Faktoren für die intraperitoneale Verwachsungsbildung durch die intraperitoneale Applikation von Thalidomid.

H 0 =

Die intraperitoneale Gabe von Thalidomid verändert die Ausbildung von Adhäsionen nach Kolonanastomosen im Kaninchenmodell nicht.

H Alternativ =

Die intraperitoneale Gabe von Thalidomid verändert die Ausbildung von Adhäsionen nach Kolonanastomosen im Kaninchenmodell.


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2.1.4  Hypothesen der Monographie

Die Gabe des Angiogenesehemmers Thalidomid führt

  1. additiv zu einer Standardpolychemotherapie bei Patienten mit SCLC zu einer Verlängerung der Überlebenszeit,
  2. in-vitro nach Metabolisierung zu einer Hemmung der Proliferation von Kaninchenendothelzellen,
  3. nach Anlage einer Kolonanastomose im Kaninchentiermodell nicht zu negativen Folgen für die Heilung der Anastomose,
  4. zu einer verminderten Ausprägung von Adhäsionen nach Zökumresektion im Kaninchentiermodell


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05.02.2004