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3  Prospektiv randomisierte Placebo-kontrollierte Studie zur Verlängerung der Überlebenszeit durch die additive Gabe von Thalidomid zur Kombinationschemotherapie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom

3.1 Art der Studie

In der hier vorgestellten Studie wurde prospektiv randomisiert, Placebo kontrolliert in einer Doppel-blind Studie der Effekt einer additiven Therapie mit dem Angiogenesehemmer Thalidomid zusätzlich zur Standardkombinationschemotherapie an 70 Patienten mit histologisch gesichertem kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Somit handelt es sich bei dieser Untersuchung um eine Phase IIIa Studie zur Überlebensverlängerung durch Thalidomid bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom. Es existieren keine prospektiv randomisierten Studien zum Einfluß von Thalidomid auf die Überlebenszeit von Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom. Sollte die additive Therapie mit Thalidomid einen positiven Einfluß auf die Überlebenszeit bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom haben, könnten ca. 12-14.000 Patienten jährlich von einer derartigen Therapie profitieren.

3.2 Zielkriterien

Hauptzielkriterium war die Überlebenszeit der Patienten. Als ein signifikanter Überlebensvorteil wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit um 1,5 Monate (45 Tage) angenommen.

Nebenzielkriterien waren die Korrelation der etablierten Surrogatparameter beim kleinzelligen Bronchialkarzinom Albumin, LDH, NSE sowie des angiogenetischen


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Zytokins VEGF mit dem Tumorstadium der Erkrankung. Darüberhinaus wurden auftretende Nebenwirkungen unter der additiven Therapie mit Thalidomid untersucht.

Das kleinzellige Bronchialkarzinom repräsentiert ca. ¼ aller jährlich in Deutschland neu diagnostizierten Bronchialkarzinome. Mit einer Inzidenz von 16/100000 pro Jahr treten ca. 12.000-14.000 Neuerkrankungen in der Bundesrepublik auf {109,110}. In den USA wird die Zahl der Neuerkrankungen mit ca 45.000 Patienten/Jahr im Jahr 2000 angegeben {112}. Die Erkrankung ist charakterisiert durch schnelles Tumorwachstum, frühzeitige Generalisierung, ausgezeichnetes Ansprechen auf Chemo- oder Strahlentherapie, aber ebenso ausgesprochen hohe Rezidivraten und damit schlechte Langzeitergebnisse. Hauptrisikofaktor der Erkrankung ist der Nikotinabusus. Weitere bekannte exogene Noxen stellen Asbest, Radon, Chrom, Nickel, Beryllium und aromatische Kohlenwasserstoffe dar {109,116,119}.

3.2.1 Stadieneinteilung

Zur Stadieneinteilung der Erkrankung ist in Deutschland neben der UICC (TNM-System) Klassifikation die von Wolf und Havemann et al. {109,110,116} geprägte sogenannte Marburger Klassifikation gebräuchlich (Tabelle 6). Hierbei wird zwischen den Stadien „Very limited disease“, „Limited Disease“ und „Extensive disease (I, II, III)“ unterschieden (Tabelle x). Die früher häufig genutzte Klassifikation der Veterans Administration Lung Cancer Group (VALG) ist heute weitgehend verlassen worden {118}. Etwa 1/3 aller Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom befindet sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung im Stadium „limited disease“ (ohne Fernmetastasen) während bereits bei 2/3 der Patienten eine metastasierte Erkrankung im Stadium „extensive disease“ vorliegt {113,114,118,119}.


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Tabelle 6: Marburger Klassifikation des kleinzelligen Bronchialkarzinom nach Wolf und Havemann.

Stadium

Klinisches Erscheinungsbild

Very Limited Disease (VLD)

Primärtumor von Lungengewebe oder viszeraler Pleura umgebe n mit maximal partieller Atelektase; kleiner Winkelerguß ohne maligne Zellen; Lymphknotenbefall hilär ipsilateral

Limited Disease“ (LD)

Primärtumor mit Thoraxwand-, mediastinaler Pleura-, oder Diaphragmainfiltration; Totalatelektase einer Lunge; Lymphknotenbefall mediastinal ipsi- oder kontralateral sowie kontralateral hilär

Extensive disease (ED I)

entspricht einem Primärtumor mit Herz-, Ösophagus- oder Wirbelsäuleninfiltration; maligner Perikarderguß; maligner Pleuraerguß; Rekurrens-, Phrenikusparese; Vena Cava Superior Syndrom; Lymphknotenbefall supraclavikulär ipsi- oder kontralateral.

Extensive disease (ED II)

hämatogene Fernmetastasen in einem Organ einschließlich kontralateralem Lungenbefall

Extensive disease (ED III)

hämatogene Fernmetastasen in mehr als einem Organ

3.2.2 Therapie

Aufgrund der raschen und frühzeitigen Metastasierung sind alleinige lokale Maßnahmen wie Operation und/oder Strahlentherapie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom im allgemeinen kontraindiziert {110-117}. Lediglich in ausgewählten Fällen oder im Rahmen von kontrollierten Studien kommt die primäre chirurgische Tumorresektion in Kombination mit Radio/Chemotherapie zur Anwendung {120}. Aufgrund der hohen Proliferationsrate (Tumorverdoppelungszeit 10-50 Tage), der frühzeitigen lymphogenen und hämatogenen Disseminationstendenz sowie der hohen Sensibilität gegenüber der Chemotherapie steht dieses Therapiekonzept an erster Stelle der Behandlungsmodalitäten des kleinzelligen Bronchialkarzinoms. In der Literatur werden für mehr als 10 Substanzen Remissionsraten von wenigstens 20 % berichtet {113,114,117}. Zu diesen zählen unter anderem Adriamycin, Cisplatin, Cyclophosphamid, Etoposid, Vincristin sowie Vindesin. Jedoch ist die Remissionsrate die mit den Einzelsubstanzen erzielt werden kann sehr vom Tumorstadium abhängig. Da mit der Monotherapie nur selten eine Vollremission, die alleine eine Chance auf ein


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längeres krankheitsfreies Überleben bietet, erzielt wird, ist bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine Kombinationschemotherapie indiziert {111,112,116}. Lediglich bei multimorbiden Patienten, bei denen eine kombinierte Chemotherapie nicht durchgeführt werden kann, ist eine Monotherapie indiziert. Ein gängiges Schema, welches sich durch relativ gute Verträglichkeit für den Patienten auszeichnet, ist das ACO 1-Schema (Adriamycin, Cyclophosphamid, Oncovin) nach Livingston und Seeber {118, 119}. Hierbei erfolgt die Gabe von 6 Zyklen der Zytostatika

Adriamycin

60 mg/m² iv. am 1. Tag

Cyclophosphamid

750 mg/m² iv. am 1. Tag

Oncovin

< 2 mg iv. Tag 1., 8., 15. Tag.

Eine Wiederholung des Zyklus erfolgt im dreiwöchigen Rhythmus. Dieses Schema wird insbesondere bei Patienten im Stadium „extensive disease“ angewendet, oder wenn größere Toxizitäten vermieden werden sollen. Bei Patienten mit einer auf den Thorax begrenzten Erkrankung (VLD und LD Stadium) ist zusätzlich eine adjuvante Bestrahlung des Thorax indiziert.

Weitere gängige Schemata sind das ACE-Schema, das ACO 2-Schema sowie die EpiCO Therapie nach Drings {115,116}. Neue Therapiekonzepte unter Einbeziehung von weiterentwickelten Chemotherapeutika wie zB. Gemzitabine, Matrixmetalloproteinasen oder Taxanen konnten bisher keine eindeutige Verbesserung der Prognose der Erkrankung herbeiführen {120,121,122,123}.


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3.2.3  Prognose

Trotz aller Bemühungen in der Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist eine durchgreifende Besserung der Behandlungsergebnisse in den letzten Jahrzehnten nicht erreicht worden. Während bei Patienten ohne Fernmetastasen eine Langzeitüberlebensrate von 5-10 % beobachtet wird, stellt das Überleben von 5 Jahren bei Patienten mit metastasierter Erkrankung eine Rarität dar {99,100,111,120}. Die prognostische Bedeutung des Stadiums der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung unterstreicht eine Analyse an 2580 Patienten der South Western Oncology Group aus dem Jahr 1990 {112}. Hier betrug die mediane Überlebenszeit bei Patienten im Stadium „Limited und Very Limited Disease“ 386 Tage gegenüber einer medianen Überlebenszeit von nur 164 Tagen bei Patienten im Stadium „Extensive Disease II a und b“. Spiegelmann et al. berichten im Stadium „Extensive Disease“ über einen hochsignifikanten Einfluß der Lokalisation sowie der Ausdehnung der Metastasen auf die Überlebenszeit und die Remissionsraten {113}. Bei alleinigem Pleurabefall wurden Remissionsraten von 60%, bei Metastasen an mehr als zwei unterschiedlichen Lokalisationen von nur noch 41% beobachtet. Die mediane Überlebenszeit (mÜLZ) fiel von 341 Tagen bei alleinigem Pleurabefall auf 193 Tage bei Metastasen an 2 Lokalisationen, und auf 168 Tage bei Metastasen an 3 Lokalisationen ab.

Die Art der Therapie hat nach Manegold einen signifikanten Einfluß auf die Prognose {115}. Ohne Therapie beträgt die mÜLZ lediglich 58 Tage, mit Chemotherapie 148 Tage und bei Strahlen- und Chemotherapie 303 Tage. Bei diesen Angaben ist jedoch zu beachten, daß die hier angegebenen Zahlen nicht alleine die Effektivität der Therapieart wiedergeben, sondern auch durch die unterschiedlichen Stadien und andere Prognosekriterien mit beeinflußt werden {116}. Trotz der intensiven Chemotherapie ist


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die lokoregionäre Rezidivneigung des kleinzelligen Bronchialkarzinomes hoch. 50-80 % der Patienten erleiden nach alleiniger Chemotherapie ein intrathorakales Rezidiv. Diese Rate kann durch zusätzliche Strahlentherapie auf unter 30 % gesenkt werden {117,118}. Bei alleiniger Strahlentherapie liegen die lokalen Kontrollraten im Stadium IIa und IIb zwischen 20 bis maximal 40 %. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in nahezu allen Analysen unter 5 % {100,109,116,119,120}. Der Einsatz neuerer Chemotherapeutika in der Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms wie zB. Gemcitabin und Paclitaxel sowie von Matrixmetalloproteinaseinhibitoren scheint eine Verlängerung der krankheitsfreien Zeit sowie der Überlebenszeit zu bewirken, jedoch liegen definitive Studienergebnisse mit einer ausreichenden Anzahl untersuchter Patienten sowie einem hohen Evidenzgrad derzeit nicht vor {120-123}. Auch über den Stellenwert einer chirurgischen Therapie in Kombination mit einer neoadjuvanten Therapie, der von einigen Arbeitsgruppen untersucht wird, liegen noch keine definitiven Studienergebnisse vor. In der vorliegenden Studie sollte an 70 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom der additive Effekt des Angioneogenesehemmers Thalidomid auf die Überlebenszeit überprüft werden.


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3.3  Material und Methoden

Die Untersuchung der Patienten erfolgte in Zusammenarbeit mit der Klinik für Pneumologie und Allergologie des städtischen Krankenhauses Heidehaus Hannover, (Städtischen Krankenhauses Heidehaus, Am Leineufer 70, 30419 Hannover, Chefarzt: Dr. med. W. Mall). In der pneumologischen Klinik werden jährlich ca. 50 Patienten mit der Diagnose kleinzelliges Bronchialkarzinom behandelt.

Nach positivem Votum der Ethikkommissin der Charité zum vorgelegten Studienprotokoll wurde die Studie am 01. August 1999 begonnen. Jeder Patient mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom der in der pneumologischen Klinik des städtischen Krankenhauses Heidehaus Hannover stationär aufgenommen wurde, wurde in einem für diese Untersuchung erstellten Dokumentationsbuch erfasst und dokumentiert. Der Umfang und die Art und Weise der Standardtherapie des Karzinoms wurden durch die Studie nicht beeinflußt. Im Anschluß an die stationäre Diagnostik und der -soweit nicht bereits auswärts erfolgten- histologischen Sicherung des Karzinoms wurden die Patienten bei fehlenden Ausschlußkriterien in die Studie eingeschlossen und randomisiert (Studienleitung in der Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie der Charité, Campus Mitte, in Berlin, Dr. med. J. Mall). Jeder Patient wurde vor Therapiebeginn mit Thalidomid auf das Vorliegen einer peripheren Neuropathie untersucht. Bei Patientinnen erfolgte in jedem Fall vor Verabreichung von Thalidomid die Durchführung eines Schwangerschaftstests.

Nach Aufklärung und schriftlicher Einwilligung der Patienten erfolgte in der Verum-Gruppe die Gabe von Thalidomid zusätzlich zur Gabe des ACO 1-Schemas einmal täglich abends in einer Dosierung von 2 x 100 mg per os beginnend am Abend vor


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Beginn der Standardkombinationschemotherapie (Bereitstellung der Medikation durch die Firma Grünenthal AG, Aachen; Dr. med. K. Zwingenberger). Patienten, die sich im Stadium very limited disease oder limited disease befanden, wurden zusätzlich zur genannten medikamentösen Therapie mit 45 Gy thorakal bestrahlt.

Die Dosierung der Studienmedikation Thalidomid ist in den meisten Studien unterschiedlich und variiert von 100 mg/d bis hin zu 800 mg/d bei Patienten mit multiplem Myelom. Ericsson und Mitarbeiter sowie Wnendt und Mitarbeiter konnten jedoch zeigen, daß ausreichende Blut/Plasmaspiegel zur TNF-α-Hemmung bei einer Dosierung von 200 mg/d erreicht werden {41,42,124}. Da zum Zeitpunkt der Planung der Studie keine gesicherten Erkenntnisse über eine bessere antiangioneogenetische Wirksamkeit in der Tumortherapie bei einer höheren Dosierung von Thalidomid vorlagen, wurde in der vorliegenden Studie 200 mg/d als Dosierung angewendet.

Die Nachuntersuchungen erfolgten im ersten Jahr in dreimonatigen Abständen. Bestandteil der Nachsorge waren jeweils ein komplettes Labor mit Prognoseparametern und Tumormarkern (CEA, NSE, Albumin, LDH), Zytokinuntersuchung (TNF-α, VEGF, IL-6 und IL-12), Röntgen-Thoraxuntersuchung in 2 Ebenen, Sonographie des Thorax und Abdomens, Lungenfunktionsanalyse im Bodyplethysmograph mit kapillärer Blutgasanalyse sowie halbjährlich CT-Thorax und Bronchoskopie. Zusätzlich erfolgte alle drei Monate die Erfassung der Lebensqualität der Patienten mit Hilfe des Lebensqualitätsbogens der EORTC mit Zusatzmodul Bronchialkarzinom (QLQ30). Die Nachsorgeergebnisse wurden im Nachsorgedokumentationsbogen prospektiv erfasst und als Durchschlag in das Studienzentrum nach Berlin gesandt. Dort erfolgte die Eingabe der Daten durch den Studienleiter (Dr. med. J.W. Mall) und dessen Stellvertreter (Dr. med. C. Pollmann) in eine relationale Datenbank (Paradox für DOS 3.5) und Auswertung mit dem Statistical Analysis System (SAS for Windows98 , Version 6.08).


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3.3.1  Studienablauf

Alle Patienten mit einem histologisch gesicherten, primären kleinzelligen Bronchialkarzinom wurden in die Studie aufgenommen. Der Studienablauf ist schematisch in Abbildung x dargestellt. Nach der stationären Aufnahme erfolgte die Erfassung im Dokumentationsbuch des Studienmonitors durch Frau C. Meyer-Kipker. Nach entsprechender Diagnostik erfolgte bei Erfüllung aller Einschlußkriterien ohne Vorliegen von Ausschlußkriterien die Randomisierung der Patienten durch die Studienleitung in Berlin. Die Stratifikation der Patienten bei der Randomisierung wurde nach Alter (<50 Jahre, 50-70 Jahre, >50 Jahre), Geschlecht, sowie Krankheitsstadium bei Diagnosestellung (limited bzw extensive disease), durchgeführt. Die Nachbeobachtungsdauer der eingeschlossenen Patienten betrug mindestens 2 Jahre.

Abbildung 1: Studienablauf der prospektiv randomisierten Doppelblind Studie Thalidomid in der additiven Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms.


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3.3.2  Ein- und Ausschlußkriterien der Studie

Einschlußkriterien: Alle Patienten mit einem gesicherten kleinzelligen Bronchialkarzinom mit einem Risikoprofil der ASA-Klasse I-III wurden in die Studie aufgenommen.

Als Ausschlußkriterien galten:

Tabelle 7: Ausschlußkriterien für die additive Gabe von Thalidomid bei kleinzelligem BroCa.

Gravidität

Ausgeprägte bestehende periphere Polyneuropathie

Medikamenten-, Alkoholabhängigkeit

Ileus

manifeste Obstruktio n der Atemwege mit poststenotischer Pneumonie und/oder Atelektase

massiver Pleuraerguß (> 1L)

Thrombozytopenie < 40000, - Leukozytopenie < 3000

ASA-Klasse V

Vorbehandlung des Karzinoms in einer anderen Klinik

Unerwünschte Ereignisse während der Studie.

Zu jedem Patienten erhielt die betreuende Doktorandin einen verschlossenen Umschlag mit der Entblindung und einem Dokumentationsbogen zur Erfassung des aufgetretenen Ereignisses. Dieser konnte bei aufgetretenem unerwünschten Ereignis Grad 3 oder 4 nach Rücksprache mit dem Studienleiter geöffnet werden. Die unerwünschten Effekte wurden entsprechend der WHO Klassifikation in mild (Grad 1), moderat (Grad 2), schwerwiegend (Grad 3), schwerste Nebenwirkung einschließlich Exitus (Grad 4) unterteilt und dokumentiert.


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3.3.3  Untersuchung von TNF -α, VEGF, NSE, Albumin und LDH

Den Patienten wurden vor Therapiebeginn sowie anläßlich der ersten dreimonatigen Kontrolluntersuchung zur Quantifizierung von TNF-α , VEGF, NSE, Albumin und LDH im Rahmen der Routineblutentnahme 10 ml Blut in Serumröhrchen entnommen. Nach Zentrifugation bei 3000 U/min erfolgte das Abpipettieren des Überstandes und die Lagerung bei -70° Celsius bis zur endgültigen Analyse. Nach Transport unter optimalen Tiefkühlbedingungen wurde die Bestimmung der Zytokine mittels Elisa-Technik in Zusammenarbeit mit der Firma Grünenthal AG Aachen, Deutschland (Dr. med. Kai Zwingenberger) in Aachen durchgeführt. Für die Analyse der genannten Zytokine stehen kommerzielle Test-Kits der Firma R&D Systems Wiesbaden, Deutschland zur Verfügung. Die verwendeten Methoden zur Bestimmung der immunologischen Parameter sind fest etabliert. Eine Neuentwicklung dieser Methoden war daher zur Durchführung der Untersuchungen nicht erforderlich.

Vor Therapiebeginn erfolgte die Untersuchung der Serumspiegel von TNF-alpha, NSE und VEGF durch Elisa Bestimmung (R&D Systems Wiesbaden, Germany and Bioscentia GMBH, Hamburg Germany). Albumin und LDH wurden durch photomorphometrische Analyse im Routinelabor des Städtischen Krankenhaus Heidehaus bestimmt. Auch diese Methoden sind fest etablierte Bestandteile der Untersuchungsmethoden des Städtischen Krankenhaus Heidehaus und mussten deshalb nicht neu etabliert werden.

Die Auswertung der erhobenen Daten erfolgte mit Hilfe einer relationalen Datenbank SAS Windows98®, Microsoft Access Datenbank. Die Assoziation zwischen Tumorstadium und VEGF, NSE, LDH und Albumin wurde durch Waller Duncan k ratio t-test untersucht. Korrelationen zwischen VEGF, NSE, LDH und Albumin wurden mit Pearson’s Korrelationstest analysiert.


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3.3.4  Stichprobenumfang

Zum Zeitpunkt der Studienplanung lagen keine Literaturdaten zur Verlängerung der Überlebenszeit bei der additiven Behandlung kleinzelliger Bronchialkarzinome mit Thalidomid vor. Daher war eine exakte Fallzahlschätzung zum Studienbeginn nicht möglich. Die Berechnung der Stichprobengröße wurde in Bezug auf das Hauptzielkriterium, der Überlebenszeit nach Diagnosestellung, vorgenommen. Da nicht genau vorherzusagen war, wie sich das zu untersuchende Patientenkollektiv hinsichtlich der Krankheitsstadien zusammensetzen würde, wurde die Standardabweichung der Überlebenszeit als nicht bekannt vorausgesetzt. Für die Fallzahlschätzung wurde daher ein zu erwartender Unterschied in der Überlebenszeit von mindestens einer Standardabweichung angenommen. Hieraus errechnete sich eine standardisierte Differenz von 1,0 (Altman 1991). Bei einer Power der Studie von 80% (p<0,05) ergab sich damit ein Stichprobenumfang von 35 Patienten pro Gruppe (Altman 1991), die in die Studie aufgenommen wurden [34]. Nach Einschluß des letzten Patienten und Abwarten der medianen Überlebenszeit wurde eine Interimsanalyse durchgeführt zur Festsetzung der endgültig notwendigen Patientenanzahl oder zur Beendigung der Studie bei vorliegen eines eindeutigen Vorteils für eine der beiden untersuchten Gruppen.


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3.4  Ergebnisse

3.4.1 Krankengut

Während der Randomisierungszeit vom 01. 06.1999 – 12.11.2000 wurden 112 Patienten in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug im Median 63,2 Jahre (Range 39,3-78,73 Jahre). In der Verum Gruppe lag die Altersverteilung im Median bei 65,6 Jahren (Range 39,3-78,73 Jahre), während in der Plazebo Gruppe der Median 60,0 Jahre (Range 43,9-75,2 Jahre) lag. Aufgrund vorliegender Ausschlußkriterien mußten 42 Patienten aus der Studie ausgeschlossen werden. Somit verblieben 70 Patienten (n= 70) in der Studie (51 Männer, 19 Frauen). In der Verum Gruppe wurden nach Randomisierung 34 Patienten behandelt, während 36 Patienten der Plazebogruppe zugeordnet wurden. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 314 Tage (Range 16-728 Tage). 11 Patienten (6 aus der Verum Gruppe und 5 aus der Plazebogruppe) brachen die Studie ab und verblieben als Intention to treat Patienten in der jeweils randomisierten Gruppe.

3.4.2 Vergleichbarkeit der untersuchten Grupen

Es bestanden keine signifikanten Unterschiede bei der Geschlechterverteilung der einzelnen Gruppen (25 Männer und 9 Frauen in der Verum Gruppe sowie 26 Männer und 10 Frauen in der Plazebo Gruppe). Auch die Krankheitsstadien der Patienten in den Gruppen waren gut vergleichbar. Gleiches galt für das Gewicht sowie Albumin, NSE und LDH. Die Gruppenvergleiche sind zusammengefasst in Tabelle 8 dargestellt.

3.4.3 Analyse des Hauptzielkriteriums Überlebenszeit

Die Analyse der Überlebenszeit ist in Abbildung 3 dargestellt. Es zeigt sich, daß bei einer Analyse aller in der Studienzeit aufgetretenen Todesfälle kein Unterschied in der Überlebenszeit (p = 0,13) besteht. In dieser Berechnung wurden sowohl direkt tumorassoziierte als auch nicht tumorassoziierte Todesfälle miteinbezogen. Als nicht tumorassoziierte Todesfälle galten nicht durch ein Lokalrezidiv oder Metastasenwachstum hervorgerufenen Todesfälle. Tumorassoziierte Todesfälle waren alle direkt durch Tumorprogress oder Metastasenwachstum sowie paraneoplastische Syndrome hervorgerufenen Todesfälle. Analysiert man das Patientengut unter dem Aspekt der tumorbezogenen Sterblichkeit, so zeigt sich ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der Verumgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe (Abbildung 4). 3 Patienten der Verumgruppe, die sich im Stadium ED II befanden,


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überlebten länger als 2 Jahre. In der Plazebo Gruppe überlebte kein Patient mit einem extensive disease Stadium länger als 13 Monate.

Abbildung 3: Überlebenszeit aller Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Berücksichtigung der Todesursache in der prospektiv-randomisierten Studie zur additiven Wirksamkeit der Thalidomid-Therapie (p=0,13 Kaplan-Meyer Analyse).


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Abbildung 4: Tumorbezogene Überlebenszeit der Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom der prospektiv-randomisierten Studie zur additiven Wirksamkeit der Thalidomid-Therapie (Thalidomid n=34, Plazebo n=36, p=0,03 Kaplan-Meyer Analyse).


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3.4.4  Nebenzielkriterien
(Tumorstadien, Korrelation der Surrogatparameter Albumin, LDH, NSE, VEGF)

Nach der Analyse des Tumorstadium der Patienten anhand der Marburger Klassifikation befanden sich 7 Patienten im Stadium Very Limited Disease (VLD n=7), 22 im Stadium Limited Disease (LD n=22), 25 Patienten im Stadium Extensive Disease (ED) I (n=25), 12 Patienten im Stadium ED II (n=12) sowie 4 Patienten im Stadium ED III (n=4).

Die Serum VEGF-Spiegel korrelieren gut mit aufsteigenden Tumorstadien (p<0.0001) (Abb 5). Die durchschnittlich niedrigeren Serum-VEGF Werte in

Abbildung 5: Korrelation der VEGF Konzentration im Serum mit den Tumorstadien (Marburger Klassifikation: VLD – ED III)


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ED III im Vergleich zu ED II (n=12) sind durch die kleine Fallzahl der Patienten in der Gruppe ED III (n=4) zu erklären und resultieren nicht aus einem Sampling Bias. In Analogie zu den niedrigeren VEGF Werten in ED III versus ED II fanden wir auch niedrigere Durchschnittswerte für LDH und NSE in der Gruppe ED III versus ED II.

Wenn die frühen Tumorstadien VLD und LD als die nicht metastasierten Stadien zusammengefasst und mit den Gruppen ED I-III als den metastasierten Stadien der Erkrankung verglichen wurden, ergab sich ein signifikanter Unterschied der Serum VEGF Konzentration zwischen den Gruppen (p<0.0001) (Abbildung 6).

Abbildung 6: Signifikanter Unterschied der VEGF Konzentration im Serum zwischen nichtmetastasierten und metastasierten Stadien der Erkrankung (p<0,001).


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Tabelle 9: Verteilung der Tumormarker VEGF, NSE, LDH und Albumin bei unterschiedlichen Tumorstadien (Marburger Klassifikation).

Stadium (n=Patienten)

Marker

Median (Range)

 

VLD (n=7)

VEGF (ng)

LDH (U/L)

NSE (ng)

Albumin (g/L)

15 (15-39)

185 (122-223)

13.8 (11.1-38)

74 (63-78)

 

LD (n=22)

VEGF (ng)

LDH (U/L)

NSE (ng)

Albumin (g/L)

19 (15-119)

239 (157-722)

23 (1.3-278)

72 (62-81)

 

ED I (n=25)

VEGF (ng)

LDH (U/L)

NSE (ng)

Albumin (g/L)

86 (15-1070)

312 (107-1204)

34 (8.3-622)

72 (5-80)

 

ED II (n=12)

VEGF (ng)

LDH (U/L)

NSE (ng)

Albumin (g/L)

365 (27-682)

369 (159-2192)

124 (12.6-2370)

70.5 (7.2-85)

 

ED III(n=4)

VEGF (ng)

LDH (U/L)

NSE (ng)

Albumin (g/L)

84 (18-578)

265 (169-2140)

35.5 (6.8-307)

72 (70-74)

Die Serum Albumin Spiegel korreliert nicht mit den unterschiedlichen Tumorstadien, jedoch fand sich eine Erhöhung von NSE und LDH im Serum mit fortschreitendem Tumorstadium.

Die Serumkonzentrationen der Surrogatparameter VEGF, NSE, LDH und Albuminbei den verschiedenen Tumorstadien sind in Tabelle 9 dargestellt. Die Konzentrationen von NSE waren nur bei Patienten mit den Stadien VLD vs. ED II (F=2.51; p<0.05) signifikant unterschiedlich. Bei der Konzentration der LDH Serumlevel zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Gruppen VLD vs. ED II (F=2.52, p<0.04) und LD vs. ED II (F=2.55; p<0.04). Im Gegensatz dazu waren die VEGF


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Serumkonzentrationen bei den Gruppen VLD vs. ED II (p<0.001) und ED III (p<0.001), LD vs. ED II (p<0.03) ebenso wie bei den Gruppen ED II vs. EDIII (F=7.24; p<0.001) siginifikant unterscheidlich.

Eine Korrelation zwischen VEGF und NSE (p=0.0036) sowie LDH (p=0.018) war statistisch gesehen vorhanden, jedoch zeigte sich bei der Ermittlung des Korrelationskoeffizienten lediglich ein Wert von 0.37 (VEGF vs. NSE ,Abbildung 10) bzw. 0.24 (VEGF vs. LDH, keine Abbildung). Zwischen VEGF und Albumin (r=0.13; p=0,30) war keine Korrelation feststellbar.

Abbildung 10: Korrelationskoeffizient von VEGF und NSE bei 70 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom.


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3.4.5  Nebenwirkungen der Chemotherapie mit ACO 1 und additiver Thalidomidgabe

Die Nebenwirkungen der Therapie in der Verum Gruppe sind in Tabelle 10 dargestellt. Die Klassifizierung der Nebenwirkungen erfolgte anhand der WHO Klassifikation nach Grad 1 (gering), 2 (moderat) bis hin zu schwerwiegenden Ereignissen (Grad 3 und 4). Häufige in bis zu 35 Prozent der Patienten in beiden Gruppen auftretende Nebenwirkungen waren Konstipation oder Diarrhoe, Schwindel und Mundtrockenheit. Bei 26 % der Patienten der Verum Gruppe traten ein Taubheitsgefühl oder Kribbeln an den Extremitäten (meist distal betont) im Sinne einer peripheren Polyneuropathie auf. Anläßlich der konsiliarischen Vorstellung der Patienten bei einem neurologischen Facharzt konnte nicht differenziert werden, ob die Neuropathie durch Vincristin oder Thalidomid hervorgerufen wurde.

Tabelle 10: Nebenwirkungen der additiven Thalidomidtherapie bei 34 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom.

Nebenwirkung

N = Patienten (Prozent)

Konstipation

12 (35)

Diarrhoe

10 (29)

Muskelschwäche und Müdigkeit

4 (12)

Somnolenz

3 (9)

Taubheitsgefühl u. Kribbeln der dist. Extr.

9 (26)

Verwirrtheit

2 (6)

Hautausschlag

1 (3)

Stimmungsschwankungen

6 (18)

Koordinationsschwierigkeiten

2 (6)

Mundtrockenheit

4 (12)

Übelkeit, Schwindel,

14 (

Ödeme

5 (14)


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Während Konstipation in der Verumgruppe (34% vs 16%, p<0,05) häufiger auftrat, war in der Plazebogruppe ein gehäuftes Auftreten von Diarrhoe (35% vs 29%, p<0,05) zu beobachten. Die Rate an distal betonter symmetrischer peripherer Neuropathie lag in der Verum Gruppe höher, jedoch war der Unterschied statistisch nicht signifikant.

Tabelle 11: Nebenwirkungen in der Plazebogruppe bei 36 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom.

Nebenwirkung

N = Patienten (Prozent)

Konstipation

5 (16)

Diarrhoe

12 (35)

Muskelschwäche und Müdigkeit

4 (12)

Somnolenz

1 (4)

Taubheitsgefühl u. Kribbeln der dist. Extr.

8 (24)

Verwirrtheit

2 (6)

Hautausschlag

1 (4)

Stimmungsschwankungen

8 (24)

Koordinationsschwierigkeiten

2 (6)

Mundtrockenheit

3 (8)

Übelkeit, Schwindel,

14 (39)

Ödeme

5 (14)

Leukopenie

1 (4)

Alle gastrointestinalen Nebenwirkungen der Therapie wurden symptomatisch therapiert. Nach neurologischer Untersuchung wurden die Patienten mit peripherer Neuropathie durch Vitamin B Komplex Gabe therapiert. Insgesamt erschien


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die Differenzierung zwischen Nebenwirkungen, die rein Thalidomid assoziiert waren und solchen, die durch die ACO 1 Chemotherapie bedingt waren, sehr schwierig. Die Nebenwirkungen der Patienten der Kontrollgruppe sind in Tabelle 11 dargestellt. Ein Patient entwickelte 10 Tage nach Eintritt in die Studie eine schwere Leukopenie und verstarb am 14. Tag im septischen Multiorganversagen. Nachdem die Verblindung anläßlich der rapiden Verschlechterung des Allgemeinzustandes am 10. Tag aufgehoben worden war zeigte sich, daß der Patient in der Plazebogruppe randomisiert worden war und die Leukopenie nicht auf die additive Therapie mit Thalidomid zurückzuführen war.


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3.5  Diskussion

Die 5-Jahres-Überlebensraten von Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom sind extrem schlecht. In einer durch Lassen, Osterlind und Mitarbeiter 1995 publizierten retrospektiven Studie an 1714 konsekutiven Patienten überlebten lediglich 3,5% der Patienten 5 Jahre, und nur 1,8% der untersuchten Patienten lebten noch nach 10 Jahren {120}. Ohne Therapie beträgt die mediane Überlebenszeit in den meisten Studien stadienabhängig lediglich zwischen 1.5 bis 5 Monaten {93,94,95,96,97,98,99,100}.

Lungengewebe ist durch eine hohe Gefäßdichte gekennzeichnet und funktionell abhängig von einer intakten Gefäßarchitektur. Es ist bekannt, daß Endothelzellen organabhängig phänotypische Unterschiede aufweisen. Ebenso konnte gezeigt werden, daß pro- und antiangioneogenetische Faktoren in unterschiedlichen Organen verschieden wirksam werden {125}. Darüberhinaus berichteten Wong und Mitarbeiter sowie Yamashita et al. über unterschiedliche Bedeutungen einzelner angiogener Zytokine bei kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomzellen {126,127}. Es war somit vor der Durchführung dieser Studie nicht vorhersehbar, ob Patienten mit einem kleinzelligem Bronchialkarzinom von einer additiven Thalidomidtherapie profitieren würden.

Vielen anderen Tumorentitäten vergleichbar konnte auch für das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom an immunhistochemischen Präparaten eine Korrelation erhöhter Tumorgefäßdichte mit einer schlechteren Prognose gezeigt werden. Jedoch existieren auch mehrere Studien die keinen Zusammenhang zwischen Gefäßdichte und Prognose der Patienten fanden (Tabelle 12). Die hohe Proliferationsrate (Tumorverdoppelungszeit 10-50 Tage) und frühzeitige lymphogene und hämatogene Disseminationstendenz des kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) ist die Rationale für eine mögliche Wirksamkeit


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des Angiogenesehemmers Thalidomid bei dieser Tumorentität. Könnte der Anschluß der Tumorgefäße an das Wirtsgefäßsystems durch Thalidomid verhindert werden, wäre eine Verlängerung der Überlebenszeit der Patienten möglich. Zusätzlich könnte eine Behinderung der Integrinvernetzung durch Thalidomid sowohl der Endothelzellen im Tumor als auch der Karzinomzellen untereinander zu einer Verlangsamung des Karzinomwachstums führen.

In der Literatur gibt es Hinweise auf eine Korrelation zwischen erhöhten Serum VEGF-Spiegeln und dem Auftreten von Bronchialkarzinomen. {90,91,92}. Es ist jedoch nicht klar, ob die Erhöhung des VEGF Spiegels mit dem Ausmaß der Tumorerkrankung korreliert.

Tabelle 12: Unterschiedliche Studienergebnisse zur Beziehung zwischen Angiogenesescore und Prognose bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom.

Schlechte Prognose

Keine Relation zur Prognose

Macchiarini, Lancet 1992

Pastorino, JCO 1997

Yamosaki, Cancer 1994

Apolinario, JCO 1997

Fontanini, J Pathol 1995

Chandrachud, Br J Cancer 1997

Kawaguchi, Anticancer Research 1997

Decaussin, J Pathol 1999

Fontanini, JNCI 1997

Macluskey, Anticancer Res 2000

Duarte, J Thorac Cardiovasc Surg 1998

 

Dazzi, Lung Cancer 1999

 

O`Byrne, Br J Cancer 2000

 

Trotz initial guter Ansprechraten auf die gängigen Kombinationen der angewandten Chemotherapeutika ist die Rezidivrate sehr hoch. Der bedeutendste prognostische


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Parameter für die Patienten ist das Stadium der Erkrankung {89-100}. Erhöhte Serumspiegel der Parameter Laktatdehydrogenase (LDH), Neuron Spezifische Enolase (NSE) oder Albumin dienen als zusätzliche prognostische Marker, jedoch ist ihre Bedeutung im klinischen Alltag nicht unumstritten {101,102}. In einer Metaanalyse aus dem Jahr 1999 fanden Watine und Mitarbeiter lediglich Albumin als unabhängigen prognostischen Marker im Gegensatz zu NSE und LDH {101}.

Der Wert des angioneogenetisch wirksamen Zytokins VEGF (vascular endothelial growth factor) als prognostischer Marker ist bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom nicht geklärt. Es liegen nur ungenügende, teilweise widersprüchliche Daten bezüglich einer Korrelation von erhöhten VEGF Spiegeln und erhöhten Tumorstadien vor { 90-92,103}. In dieser Studie an 70 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom konnte eine Korrelation bezüglich der Tumorstadien und einem erhöhten VEGF Spiegel nachgewiesen werden.

Sollte sich diese Beobachtung in weiteren Untersuchungen bestätigen lassen, würde dem VEGF als prognostischem Marker für das kleinzellige Bronchialkarzinom in mehrfacher Hinsicht große Bedeutung zukommen. Einerseits könnte eine prognostische Aussage getroffen werden, andererseits wäre es möglich Patienten mit erhöhten VEGF Spiegeln zu identifizieren, die von einer antiangiogenetischen Therapie profitieren könnten. Darüberhinaus wäre der Effekt einer eventuellen Therapie mit Angioneogenesehemmern die die Produktion von VEGF reduzieren durch die Kontrolle der Serumspiegel von VEGF möglich. Die Serum Spiegel von VEGF korrelierten in der gezeigten Untersuchnung gut mit den Tumorstadien der Marburger Klassifikation. Diese Beobachtung könnte in Zukunft enormen Einfluss in der Diagnostik, Therapie und


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Prognose von Patienten mit dieser Tumorerkrankung haben. In einer Metaanalyse aus 45 Studien konnten Watine und Mitarbeiter zeigen, daß etablierte „neuere“ Marker wie z. B. NSE keine Verbesserung der prognostischen Aussage im Vergleich zu älteren Markern (Albumin, LDH) ermöglichen {101}. Berichte über die Serum VEGF Konzentrationen bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom sind in der Literatur selten. Takigawa und Mitarbeiter untersuchten 70 Patienten mit Bronchialkarzinomen (45 Nicht-kleinzellig, 25 Kleinzellig) und fanden dabei erhöhte VEGF Serumkonzentrationen im Vergleich zu 13 Patienten mit benignen Lungenerkrankungen {91}. Obwohl sieben von acht Patienten mit metastasierten Tumorstadien beim kleinzelligen Bronchialkarzinom erhöhte VEGF Serumspiegel aufwiesen, konnte in der Untersuchung jedoch keine statistisch signifikante Beziehung zwischen dem Stadium der Erkrankung und der Höhe des VEGF Spiegels gemessen werden. Im Unterschied zu dieser Studie fanden Salven und Mitarbeiter {90} erhöhte VEGF Serumspiegel bei fortgeschritteneren Tumorstadien bei 68 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom. Jedoch wurde VEGF in dieser Studie nicht mit anderen prognostischen Markern verglichen, und nur ein Patient (1.5%) befand sich im Stadium Very limited Disease während 44 Patienten (65%) eine metastasierte Erkrankung aufwiesen. Dennoch war ein niedriger VEGF Spiegel in der Salven Studie ein unabhängiger prognostischer Marker für ein längeres Überleben nach multivariater Analyse {90}.

Die Steuerung intrinsischer und extrinsischer Sekretion angioneogenetischer Faktoren wie z.B. des VEGF und PDGF ist bisher nicht vollständig geklärt. Karzinome sind in der Lage angioneogenetische Faktoren autokrin zu sezernieren. In einer immunhistochemischen Studie an 45 Brustkrebspräparaten fanden De Jong und


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Mitarbeiter eine autokrine Sekretion in 22% im Vergleich zu einem parakrinem Sekretionsmechanismus in 40% der untersuchten Präparate {104}. Es ist mittlerweile unumstritten, daß eine erhöhte VEGF Konzentration immunhistochemisch in ca. 85% aller Tumorpräparate nachweisbar ist {22,105}. Darüberhinaus sind unter anderem Endothelzellen, Thrombozyten und Makrophagen in der Lage, angioneogenetische Faktoren zu sezernieren {106}. Kürzlich konnte gezeigt werden, daß präsynthetisiertes VEGF in Thrombozyten gespeichert und nach Zellstimulation exozytiert wird {107,108}. Stimuli können durch Tumorzellen hervorgerufen werden, aber auch durch andere Zytokine oder Makrophagen und während inflammatorischer Reaktionen. Obwohl in der vorliegenden Untersuchung nicht zwischen den möglichen verschiedenen Ursprungsorten des gemessenen VEGF unterschieden wurde, könnten die erhöhten Spiegel eine wichtige prognostische Rolle im Verlauf der Erkrankung spielen.

Die dargelegten Studienergebnisse zeigen eine bessere Korrelation der Serum VEGF-Spiegel mit dem Tumorstadium bei 70 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom als derzeit gängige prognostische Marker wie NSE, LDH oder Albumin. In der multivariaten Analyse war das Serum VEGF ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Stadium der Erkrankung. Die gezeigten Daten bestätigen, daß die Konzentration von VEGF mit höheren Tumorstadien ansteigen. Daher läßt sich schlußfolgern, daß Serum konzentration von VEGF gut mit dem Stadium und der Tumorlast korreliert und bessere Marker für den Grad der Erkrankung darstellten als NSE, LDH oder Albumin. Dennoch muß die Relation zwischen erhöhten prätherapeutischen Serumkonzentrationen von VEGF und der Prognose von Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom noch genauer untersucht werden. Nach den vorgestellten Ergebnissen scheint es jedoch denkbar, daß Patienten mit einem hohen prätherapeutischen Serum-VEGF von einer antiangiogenetischen Therapie additiv zur


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Standardkombinationschemotherapie profitieren könnten. Dadurch könnten eventuell diejenigen Patienten bereits prätherapeutisch identifiziert werden, die später von einer antiangioneogenetischen Therapie profitieren könnten.

Auf die Studien zum therapierefraktären multiplem Myelom und Thalidomidtherapie wurde an anderer Stelle dieser Monographie bereits eingegangen. Der Einsatz des Medikaments ist auch bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen untersucht worden. Dimopoulos und Mitarbeiter sahen bei Patienten mit Makroglobulinämie (M. Waldenström) einen Rückgang von IL-6 und eine Reduktion der benötigten Prednisolondosis von 100mg auf 5mg/d {228}. Auch beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) wurde die Gabe von Thalidomid unter Studienbedingungen untersucht. Die intramedulläre Apoptose von Knochenmarkzellen, die für die Zytopenie bei MDS-Patienten verantwortlich ist, wird wahrscheinlich TNF-a vermittelt. Daher könnte die Gabe von Thalidomid zur Inhibierung der TNF-a Produktion ein sinnvoller Therapieansatz sein. Raza und Mitarbeiter sahen in einer Studie an 83 Patienten mit MDS zwar keine Vollremissionen unter 100-400 mg Thalidomid/d, jedoch zeigte sich bei 16 Patienten eine Verbesserung der hämatologischen Situation (keine Transfusionsnotwendigkeit bei 10 Patienten, geringere Anzahl von Thrombozytenkonzentraten, höhere Thrombozytenzahlen) {229}. Bei aphtösen Ulcera die bei Patienten mit Kaposi Sarkom auftraten wurde die Gabe von Thalidomid zur Regression der Läsionen von Fife und Mitarbeitern sowie der Arbeitsgruppe um Little untersucht. Die Erstgenannten sahen bei sechs von siebzehn Patienten, die an AIDS related Kaposi-Sarkom litten, einen Rückgang der Ulzerationen und eine Reduktion


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des Virusload bei drei von siebzehn untersuchten Patienten {230}. In einer Phase II Studie an 20 Patienten mit progredientem Kaposi-Sarkom, die mit Thalidomid (initial 200mg/d – 1000mg/d, im Durchschnitt 500mg/d) behandelt wurden, sahen Little et al. bei 10 Patienten eine Verbesserung der klinischen Symptomatik (8 Partialremissionen, 2 Vollremissionen) {231}. In einer Untersuchung an 12 Patienten mit Mammakarzinomen, die 100mg / d Thalidomid erhielten, beobachtete Eisen keine Remission oder eine objektivierbare Linderung von Symptomen der Erkrankung {232}. Ebenso konnten Baidas und Mitarbeiter in einer anderen Dosis-Eskalations-Studie, bei der die Dosierung zwischen 200 – 1200mg / d Thalidomid lag, kein Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie feststellen {233}. In diese Studie wurden ausschließlich exzessiv chemo/strahlentherapeutisch vorbehandelte Patientinnen mit einem metastasiertem Stadium der Erkrankung aufgenommen. Nguyen et al. therapierte 7 Patientinnen, die sich ebenfalls im metastasiertem Stadium befanden {233}. Er sah bei 5 Patientinnen eine partielle Remission oder Stabilisierung der Erkrankung. Jedoch muß angemerkt werden, daß neben den kleinen Patientenzahlen der Studien das Medikament als einziges Agens verabreicht wurde, und die Dauer der Therapie meist lediglich zwischen 2-6 Monaten lag. Möglicherweise sind bessere Resultate in der Therapie des Mammakarzinoms durch eine Kombination von Thalidomid mit Chemotherapeutika und einer längeren Dauer der Therapie zu erwarten.

Es liegen derzeit keine gesicherten Erkenntnisse zur Wirksamkeit einer additiven Therapie mit Angioneogenesehemmern bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom vor. In der vorliegenden Studie konnte erstmals eine Verlängerung


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der Überlebenszeit in einer prospektiven randomisierten Studie an 70 Patienten nachgewiesen werden. In Zeiten des ständig steigenden Kostendrucks in der Medizin sollte nicht unerwähnt bleiben, daß diese therapeutische Verbesserung durch die Gabe eines kostengünstigen Medikaments ohne eine deutliche Erhöhung der Nebenwirkungen der generellen Therapie erreicht wurde. In den dargelegten Studienergebnissen war keine signifikante Erhöhung thalidomidspezifischer Nebenwirkungen erkennbar. Neben dieser bedeutenden Erkenntnis für die Therapie konnten in der Studie weitere wichtige Aspekte einer möglichen antiangiogenetischen Therapie untersucht werden. So konnte gezeigt werden, daß die Serumspiegel des angiogenen Zytokins VEGF gut mit den Tumorstadien der Patienten korrelieren. Zur Zeit ist das Staging der Patienten das einzige valide prognostische Instrument zu einer Therapieplanung und zum Vergleich der Therapieergebnisse. Ob die Bestimmung der VEGF Spiegel prätherapeutisch eine Rolle in der Identifikation der Patienten spielen könnte, die später auch von einer antiangioneogenetischen Therapie profitieren, konnte durch die Untersuchung nicht geklärt werden. Auch ob das Ansprechen auf die Therapie durch die Kontrolle der VEGF Spiegel im Verlauf möglich ist, müßte in einer neuen Studie untersucht werden.


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05.02.2004