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5  Grundlagen der Anastomosenheilung

Die ungestörte Anastomosenheilung am Intestinum folgt normalerweise einem regelhaften Ablauf. Sie ist die Grundvoraussetzung für einen komplikationslosen postoperativen Verlauf nach abdominalen Eingriffen, die mit einer Dünn-, oder Dickdarmresektion einhergehen. Eine ausreichende Durchblutung, sowie die spannungsfreie, primär gas- und flüssigkeitsdichte Adaptation der Wundränder bilden die wichtigsten Voraussetzungen für eine ungestörte Heilung der Darmwandnaht {138,139}. (Tab. 13). Die Anastomosenheilung erfolgt in ähnlicher Weise wie die

Tabelle 13: Voraussetzungen einer ungestörten Heilung von Darmanastomosen.

Voraussetzungen für eine komplikationslose Wundheilung

  • Gute Durchblutung der zu anastomosierenden Enden
  • Vermeidung von Spannung
  • Antibiotikaprophylaxe
  • Präoperative Darmreinigung (Stuhlbeseitigung, Keimreduktion)
  • gas- und flüssigkeitsdichte Darmnaht
  • gesunder Darm
  • geringe Gewebetraumatisierung
  • gründliche Blutstillung
  • gleichmässige Approximation der zu anastomosierenden Enden durch die Naht unter Mitnahme der Submukosa

Wundheilung in anderen Bereichen des menschlichen Organismus {140,141,142,143,144,145}. Die Wundheilung ist auch hier nichts anderes als eine entzündliche Reaktion des Organismus auf ein geplantes Trauma (Darmresektion) und setzt sich aus den verschiedenen Phasen Exsudation, Proliferation und Reparation zusammen {146}. Die Blutversorgung einer Anastomose ist abhängig von der Formation neuer Blutgefäße in der angelegten Anastomose. Die Wiederherstellung der vaskulären Architektur in der Anastomose beginnt ca 48-72h nach Anlage der Darmwandnaht {21,22}. Nach erfolgter Degradation der Basalmembran und Proliferation der


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Endothelzellen entstehen zunächst primitive tubuläre Strukturen in der Anastomosenregion, die dann schrittweise zu neuen Kapillaren in der Anastomose umgebaut warden. Durch Fibroblasten und die Endothelzellen selbst synthetisiertes und sezerniertes Fibronectin dient als verbindendes Agens für die Migration der Endothelzellen in die Anastomose {23}. Dieser Prozess beginnt 2-3 Tage nach dem chirurgischen Trauma, und die Anzahl der einsprossenden Gefäße nimmt bis zum 7. postoperativen Tag beständig zu.

Aus den oben beschriebenen Mechanismen leitet sich ab, daß die intraperitoneale Administration von Angioneogeneseinhibitoren wie z.B. Thalidomid unmittelbar nach der Anlage einer gastrointestinalen Anastomose mit der Heilung der Darmwandanteile interferieren, und dadurch zu einer Zunahme der postoperativen Morbidität und Mortalität führen könnte.

Die einzelnen Schichten der Darmwand besitzen für die Heilung von Anastomosen unterschiedliche Bedeutung. Die Submukosa ist die kräftigste Schicht der Darmwand und enthält reichlich fibrilläre kollagene Fasern des Typ I und III {140,141,147}.

Die für die frühe Phase der Anastomosenheilung wichtige arteriovenöse Gefäßarchitektur folgt am gesamten Intestinaltrakt einem einheitlichen Muster {148}. Dabei wird nach mikroangiographischen Studien von Spjut et al. sowie Abramovitz et al. der arterielle in der Submukosa verlaufende Plexus aus den mesenterialen Vasa recta stammenden Vasa longa et brevia gespeist {148,149}. Die Arteriolen schlängeln sich zwischen den kollagenen und elastischen Fasern hindurch und zweigen Plexus zur Lamina propria mucosae, der Muskularis und Subserosa ab. Die mit den Arterien verlaufenden Venen, Venolen und Lymphgefäße haben ein ähnliches intramurales Verteilungsmuster {140,148,149}.


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Die Voraussetzungen für eine Wundheilung nach Darmreanastomosierung sind nicht an allen Darmabschnitten identisch, sondern an Dünndarm und Dickdarm unterschiedlich. Der Dünndarm hat ein starkes Bindegewebsskelett und eine starke Muskelwand mit erheblicher Kollagenbildung nach Wundsetzung {140,150,151}. Die Blutversorgung ist zum Teil über mehrstöckige Gefäßarkaden kräftig ausgebildet. Der operierte Dünndarm nimmt frühzeitig seine Peristaltik wieder auf und der flüssige bis breiige verhältnismäßig keimarme Darminhalt wird durch die polare Muskelarchitektur von kranial nach kaudal transportiert. Im Gegensatz dazu hat das Kolon die dünnste Wand im Magen-Darm-Kanal, unterhalb der peritonealen Umschlagfalte fehlt im Kolon der für die Heilung wichtige Serosaüberzug {152}. Die Muskulatur und das Bindegewebe sind schütter und ungleichmäßig verteilt. Die Kollagenproduktion ist nach Trauma geringer {151,152}. Die Blutversorgung ist deutlich zarter und variabel segmental auf eine einzige Randarkade konzentriert. Die Kollateralisation ist daher deutlich geringer als am Dünndarm oder Magen. Die Volumenschwankungen sind erheblich und durch die apolare Muskelarchitektur pendelt der Inhalt hin und her bevor er weitergeschoben wird. Darüberhinaus ist der Darminhalt hochgradig durch Bakterien beladen. Im Vergleich zum Magen oder Dünndarm mit relativ geringer Bakterienzahl betragen Bakterien ca 10% des Trockengewichts des Dickdarms {140,153}. Aufgrund dieser unterschiedlichen Gegebenheiten läuft die Wundheilung zwar prinzipiell an Dünn- und Dickdarm ähnlich ab, jedoch ist die Heilung von Kolonanastomosen anfälliger für Störungen im Vergleich zu Dünndarm- oder Magenanastomosen.

Auf die Einzelheiten des weiteren Ablaufs der Anastomosenheilung soll nun im Besonderen in Bezug auf die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren und die


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Revaskularisierung der Darmanastomose eingegangen werden. Unmittelbar nach Anlage der Darmnaht kommt es im Bereich der Schnittflächen zu einem entzündlichen Ödem mit anschwellen der Endothelien, Basalmembranen und Perizyten der Kapillaren. Das Ödem geht mit einer Thrombozytenaggregation und der Aktivierung des Gerinnungssystems einher. Es kommt zur Ausschüttung von Zytokinen (PDGF, EGF, VEGF, Thromboxan, TGF-α und TGF-β , u. a.) aus Thrombozyten und einwandernden Makrophagen {154,155,156,157,158,159}. Die Wundheilung wird durch eine Reihe zellulärer Interaktionen zwischen inflammatorischen Zellen beeinflusst, die durch die Verletzung angezogen werden. Zusätzlich scheint das azidotische, hyperlaktämische Wundmilieu mit einem erniedrigten Sauerstoffpartialdruck und einer daraus resultierenden hypoxischen Stoffwechsellage eine entscheidende Rolle für die Sekretion von angiogenen und mitogenen Zytokinen zu spielen {153,155,156,158,159}.

Möglicherweise erfolgt die Steuerung der Zytokinsekretion der Makrophagen über die Veränderung des Sauerstoffpartialdrucks {158,159}. Besondere Bedeutung für die Reorganisation und Remodellierung des durch die Wunde betroffenen Gewebes haben die Endothelzellaktivierung und die Angioneogenese, die eng abgestimmt mit der Fibroblastenaktivierung verlaufen. Nach angiographischen Untersuchungen beginnt die Gefäßneubildung bereits 48h nach der Anastomosennaht {148,160,161,162}. Die Gefäßneubildung unterliegt der Regulation verschiedener Wachstumsfaktoren (VEGF, PDGF, TGF, bFGF, EGF u.a.) {163,164,165}. Es kommt zur Proliferation von Endothelzellen und Perizyten, die in der Bildung von Gefäßknospen und der Entstehung von neuen Kapillarlichtungen resultiert {163,164,165}. Wie bereits in der Einleitung der Arbeit beschriebenen läuft die Angioneogenese in mehreren Teilschritten ab.


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Angeregt durch Zytokine wie beispielsweise das VEGF kommt es zu einer durchlässigen Basalmembran der Endothelien, so daß die Endothelzellen aus benachbarten Kapillaren sich an zytoplasmatischen Pseudopodien durch die fragmentierte Basalmembran in Richtung der Wunde bewegen können. Wahrscheinlich spielen Adhäsionsmoleküle wie Fibronektin, aνβ -3 Integrin und weitere Integrine eine entscheidende Rolle bei diesen Vorgängen, jedoch sind die Einzelheiten der Steuerung dieses hochdifferenzierten Beginns des endothelialen Reparationsvorgangs letztendlich nicht geklärt.

Die Hemmung der Integrinexpression sowie der Zytokinexpression VEGF, TNF-alpha und PDGF durch Thalidomid, sowie die Proliferationshemmung der Endothelzellen könnte zu einer nachhaltig gestörten Gefäßbildung in der Anastomose, und dadurch zu einer erhöhten Rate an Anastomoseninsuffizienzen nach Kolonanastomosen führen. Daher ist es unerläßlich den Einfluß von intraperitoneal appliziertem Thalidomid auf die Anastomosenheilung vor dem klinischen Einsatz im Tiermodell zu überprüfen. In einer geblindeten Studie an 40 New Zealand White Kaninchen wurde die Wirkung von intraperitoneal appliziertem Thalidomid auf die Heilung einer Dickddarmanastomose im Tiermodell überprüft. Das Hauptzielkriterium war der Berstungsdruck der Anastomose. Nebenzielkrierien waren der Angiogenesescore, die Expression von Mib- 1 sowie die TNF-alpha Veränderungen im Serum der untersuchten Tiere.


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05.02.2004