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7  Gesamtdiskussion

Die chirugische Resektion maligner Tumore stellt eine etablierte Therapie in der Behandlung gastrointestinaler Karzinome dar. Während bei niedrigen Tumorstadien (T1 , T2 , N0 ) die Resektion der Karzinome zu befriedigenden Überlebensraten der Patienten führt, sind Karzinome ab einem Stadium T3 , N1-3 mit einem hohen Rezidivrisiko vergesellschaftet. Die Rezidivprophylaxe bei diesen Patienten in höheren Tumorstadien besteht derzeit in der Gabe adjuvanter postoperativer Chemotherapeutika. Jedoch ist die Gabe von Chemotherapeutika zum Teil mit erheblichen, die Lebensqualität des Patienten einschränkenden Nebenwirkungen assoziiert. Desweiteren sprechen nicht alle Patienten auf die angewandten Therapeutika an. Obwohl die von KH Bauer (em. Direktor der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg, Begründer des Deutschen Krebsforschungszentrums) 1963 geprägte Aussage „ Die Krebserkrankung ist primär immer eine lokalisierte Erkrankung, weshalb möglichst die radikale chirurgische Entfernung des Tumors anzustreben ist“ sich heutzutage als nicht zutreffend erwiesen hat, ist die chirurgische Therapie aus den Behandlungskonzepten solider Tumore nicht wegzudenken {177}.

Tumormetastasen und Lokalrezidive sind zum größten Teil für den Tod von Krebspatienten verantwortlich. Es ist jedoch häufig nicht möglich Mikrometastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und chirurgischen Primärbehandlung zu detektieren {166,167,168,169}. Klinische Studien zu Rezidiven bei unterschiedlichen Tumorentitäten konnten zeigen, daß klinisch nicht detektierbare Tumorzellen bei Patientinnen mit malignem Melanom sowie mit Brustkrebserkrankung nach initial erfolgreicher Therapie zunächst in eine Art Schlafzustand (engl. Dormancy)


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übergingen, um dann nach einer undefinierten Zeitspanne in eine erneute schnelle Wachstumsphase einzutreten {170,171}. Deshalb bedeuten diese klinisch nicht erkennbaren Tumorzellen nach Monaten und Jahren eine potentielle Gefahr für den an

Krebs erkrankten Patienten. Die Ursachen und Mechanismen auf zellulärer und biologischer Ebene, die für die Kontrolle der Tumorzellen während des Schlafzustandes verantwortlich sind werden intensiv erforscht, sind jedoch derzeit noch nicht vollständig geklärt. Es existieren unterschiedliche Hypothesen über die Ursachen des temporären Schlafzustands der Tumorzellen. Es könnte möglich sein, daß z. B. nach erfolgter Chemotherapie die Zellen eine längere Zeit aus noch ungeklärter Ursache in der G0- Phase des Zellzyklus verharren, bevor sie nach ungeklärtem Stimulus erneut zu wachsen beginnen {172,173}. Andere Theorien besagen, daß die Kontrolle des Tumorwachstums über immunologische Prozesse oder hormonal gesteuert erfolgen könnte {174,175,176}. Ein genaues Verständnis der Regulationsvorgänge des Schlafzustandes der Tumorzellen könnte zusammen mit der Weiterentwicklung von Angioneogenesehemmern zu besseren Einsatzmöglichkeiten dieser Medikamente führen.

Nach einer Vielzahl an Untersuchungen aus den letzten 10 Jahren kann als gesichert gelten, daß auch bei gastrointestinalen Karzinomen, die eine Domäne der primär chirurgischen Therapie darstellen, in einem hohen Prozentsatz zum Zeitpunkt der Operation zirkulierende Tumorzellen im Blut, Lymphknoten oder Knochenmark der Patienten nachgewiesen werden können {178,179,180,181,182,183,184,185,186,187, 188,189,190,191}. Tabelle 14). Die zirkulierenden Tumorzellen führen nicht


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Tabelle 14: Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark, Blut und Lymphknoten bei gastrointestinalen Karzinomen (GÜ= Gesamtüberlebenszeit vermindert, RFZ= rezidiv freie Zeit vermindert, K. A.= Keine Aussage in der Studie, K. E.= Kein Einfluß auf die Prognose).

Tumor (Autor)

Marker

Technik

Gewebeart

Patientenanzahl

Detektion (%)

Prognose

Ösophagus (178)

BerEP4

ICC

Lympknoten

68

62%

Magen (179)

CK18

ICC

Knochenmark

97

35%

RFZ

Magen (180)

CK18

ICC

Knochenmark

180

53%

RFZ

Kolon (181)

CK18

ICC

Knochenmark

88

32%

RFZ

Kolon (182)

CEA

RT-PCR

Lympknoten

26

54%

Kolon (183)

CK20

RT-PCR

Blut

65

65%

KA

Kolon (184)

CK20/CEA

RT-PCR

Lympknoten

51

61%

KE

Kolon (185)

CK20/CEA

RT-PCR

Lympknoten

13

100%

KA

zwangsläufig zu einem Rezidiv des Malignoms, denn eine Vielzahl dieser Zellen wird durch die körpereigene Immunabwehr erkannt und zerstört {192}. Entgehen solche Zellen jedoch dem Immunsystem, können sie den Ausgangspunkt für ein erneutes Tumorwachstum darstellen, und stellen somit eine große Herausforderung in der Gesamttherapie maligner Tumore dar. Das Ziel der Therapie maligner Tumore ist daher theoretisch die vollständige Eliminierung aller Tumorzellen des Patienten. Die Radikalität der chirurgischen Resktion ist von der Dissemination der Tumorzellen zum Zeitpunkt der Operation abhängig (Tabelle 15). Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines soliden gastrointestinalen Karzinoms ist der Tumor meist technisch resektabel. Jedoch entwickelt ein hoher Prozentsatz zu einem späteren Zeitpunkt Metastasen, die wahrscheinlich in disseminierten Tumorzellen ihren Ursprung haben. Diese


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Mikrometastasen sind mit den routinemäßig eingesetzten klinischen Stagingverfahren (Ultraschall, CT, MRT) häufig präoperativ nicht zu erfassen. Deshalb ist es derzeit gängige Praxis anhand der histopathologischen Untersuchung des Operationsresektates und des daraus resultierenden Tumorstadiums diejenigen Patienten zu identifizieren,

Tabelle 14: Radikalität der chirurgischen Therapie in Abhängigkeit der Tumorzelldissemination zum Zeitpunkt der Operation.

 

Tumorzelldissemination

Radikalität

Hämatogen/Peritoneal

Lymphogen

+

--

--

(+)

--

+

-

+

--

-

+

+

die von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Aus einer Vielzahl beschriebener prognostischer Parameter haben sich nur wenige, wie z.B. das TNM-Klassifikationssystem (UICC), in multivariaten Analysen als wirklich prognostisch relevant erwiesen {193,194}. Anzumerken bleibt zusätzlich, daß die TNM-Klassifikation ein „statistischer“ prognostischer Marker ist, der im Einzelfall bei der individuellen Konzeption einer Malignomtherapie kritisch betrachtet werden muß {194}.

Neben bereits vorhandenen Makrometastasen kann es auch könnte während der Operation zu einer Verschleppung von Tumorzellen kommen. In verschiedenen tierexperimentellen Studien wurde eine Tumorzellverschleppung während der


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chirurgischen Manipulation an gastrointestinalen Karzinomen nachgewiesen {195,196,197}. Daher wurde durch Turnbull und andere Arbeitsgruppen die sogenannte „No-touch-isolation“ Operationstechnik bei kolorektalen Karzinomen gefordert {195,196,197}. Turnbull berichtete auch über eine verbesserte Prognose nach der Operation kolorektaler Karzinome in „ No-touch-Technik“. Aufgrund wiedersprüchlicher Daten experimenteller und klinischer Studien der letzten Jahre ist diese Hypothese jedoch nicht generell akzeptiert {198,199}.

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand erscheint es in ausgewählten Situationen sinnvoll, Patienten mit einer Karzinomerkrankung auch nach erfolgter R0-Resektion mit antiangiogenetischen Substanzen zu behandeln. Es ist derzeit nicht möglich, diejenigen Patienten sicher zu idfentifizieren, die von einer solchen Therapie profitieren würden. Eine Möglichkeit der Identifikation könnte die Bestimmung angiogenetischer Zytokine sein. In der dargestellten Studie zuim kleinzelligen Bronchialkarzinom zeigten sich erhöhte prätherapeutische Serum-VEGF Konzentrationen, die besser mit dem Stadium der Erkrankung korrelierten, als etablierte prognostische Marker wie NSE, LDH oder Albumin. Ob dies jedoch bedeutet, daß Tumorpatienten mit einem erhöhten Serum-VEGF Spiegel gut auf eine antiangioneogenetische Therapie ansprechen und dies zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führt ist derzeit nicht geklärt. Die klinische Prüfung von Angioneogenesehemmern erfodert andere Kriterien als die Prüfung von Zytostatika. Da es sich bei diesen Substanzen nicht um zytotoxische Substanzen handelt, ist davon auszugehen, daß bei alleiniger Applikation nur selten eine Voll- oder Teilremission der Karzinomerkrankung zu erzielen ist. Erschwerend kommt hinzu, daß der Wirkungseintritt der Therapeutika eventuell erst nach Monaten eintritt. Daher scheint es notwendig, eine Kombination aus den etablierten Therapieformen der


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chirurgischen Resektion und/oder Radio/Chemotherapie mit einer zusätzlichen antiangioneogenetischen Therapie als neues Therapiekonzept zu entwickeln. Das Hauptziel einer antiangioneogenetischen Therapie ist es, einen Progress einer Tumorerkrankung zu verhindern. Das Besondere an dieser Therapieform ist, daß bei einigen Substanzen die Zielzellen die Endothelzellen und nicht die Tumorzellen selbst sind. Andere Substanzen hemmen zusätzlich die Produktion angioneogenetischer Zytokine aus Tumorzellen. Die normalen Endothelzellen sind genetisch stabil, so daß Resistenzmechanismen, wie sie bei der Applikation von Zytostatika auftreten, bisher nicht beschrieben wurden. Da Angioneogenesehemmer dauerhaft verabreicht werden müssten, sollten sie eine gute Verträglichkeit aufweisen. Die Wirksamkeit der Angioneogeneseinhibitoren kann nur in Phase-3-Untersuchungen, wie in der durch unsere Arbeitsgruppe erstmals bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom durchgeführten Untersuchung durch eine Verlängerung der Überlebenszeit bewiesen werden.

Prinzipiell ist die Anwendung von antiangioneogenetischen Substanzen auch nach der Resektion gastrointestinaler Karzinome denkbar. Bei mehr als 45.000 Patienten wird jährlich in Deutschland ein kolorektales Karzinom diagnostiziert und etwa 30.000 Patienten versterben pro Jahr an den Folgen eines kolorektalen Karzinoms {200}. Damit ist das kolorektale Karzinom die häufigste maligne Erkrankung des Magen/Darm Trakts, und stellt die zweithäufigste Todesursache bösartiger Geschwülste in Deutschland dar {201}. Auch bei kurativ R-0 resezierten Patienten mit dieser Erkrankung besteht postoperativ bei 12-60% eine klinisch nicht detektierbare minimale residuale Tumorerkrankung {185-189;192,198,199}. Wie bereits oben diskutiert kommt es nicht bei allen nachgewiesenen Fällen von disseminierten Tumorzellen im peripheren


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Blut oder dem Knochenmark zu einer Metastasen- oder Lokalrezidivbildung. Es ist derzeit nicht möglich, vor einer eventuellen antiangioneogenetischen Therapie diejenigen Patienten zu identifizieren, bei denen eine solche Therapie auch wirklich notwendig und sinnvoll wäre. Die Suche nach Surrogatparametern zur Identifikation und Kontrolle von mit Antiangioneogenesehemmern therapierten Patienten ist daher eine mindestens ebenso bedeutende wissenschaftliche Fragestellung wie die Suche nach einem geeigneten Wirkstoff selbst.

Anhand der dargestellten Tatsachen ist derzeit die intensive Evaluierung von neuen Therapiekonzepten mit einer Kombination aus chirurgischer, chemo- und strahlentherapeutischer und eventuell antiangioneogenetischer Komponente bei der Behandlung von Karzinompatienten erforderlich. Viele Fragen zu der bestmöglichen Kombination dieser Therapieformen, sowie dem Zeitpunkt, der Intensität und Dauer der Therapie sind derzeit ungeklärt. Einerseits stehen Fragestellungen der Grundlagenforschung über die molekularbiologischen Pathomechanismen der Karzinomerkrankung seit mehreren Jahrzehnten im Fokus der medizinischen Forschung. Andererseits scheint, basierend auf dem derzeitigen Erkenntnisstand, die Erforschung des klinischen Einsatzes von neuen Therapiekonzepten gerechtfertigt. Die Forschung sollte alle Aspekte der etablierten Therapieformen mit einschließen. Dies bedeutet auf das Gebiet der Angioneogenese bezogen, daß der Einsatz von Angioneogenesehemmern in Kombination mit etablierten chirurgischen Therapieformen überprüft werden muß. An erster Stelle steht hierbei die Frage, ob der Einsatz von Angioneogenesehemmern bei chirurgisch sinnvoll resektablen Karzinomen medizinisch begründet werden kann. Dies scheint nach Lage der in dieser Arbeit zitierten Literatur aufgrund vieler experimenteller Studien, die einen hemmenden Effekt auf das


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Wachstum von Karzinomzellen in-vitro und in-vivo belegen, der Fall zu sein. Danach sollte die Überprüfung der Therapie unter dem Aspekt des „nihil nocere“ Prinzips erfolgen. Denn die Voraussetzung für den Einsatz eines Angioneogenesehemmers ist, daß sich durch die modifizierte neue Therapieform keine negativen Folgen für den Patienten bezüglich Operationsmorbidität und Mortalität ergeben. In einem ersten Schritt sollte diese Fragestellung mit der dargelegten tierexperimentellen Studie zur Wirkung von intraperitoneal appliziertem Thalidomid auf die Heilung von Kolonanastomosen untersucht werden. Gleichzeitig ist bei begründeter Aussicht auf eine Verbesserung der Überlebenszeit der Einsatz von Angioneogenesehemmern bei Karzinomen mit besonders schlechter Prognose gerechtfertigt. Eine valide Aussage über die Effekte einer solchen Therapie kann nur im Rahmen prospektiv randomisierter Studien mit ausreichender Fallzahl getroffen werden. Anhand der dargelegten Ergebnisse konnte bezüglich der additiven Therapie von Thalidomid zusätzlich zu einer standardisierten Kombinationschemotherapie mit Adriamycin, Vincristin und Oncovin eine Verlängerung der Überlebenszeit unter Berücksichtigung der tumorbezogenen Mortalität belegt werden.

Der Wirkungsmechanismus von Thalidomid ist auch 48 Jahre nach der erstmaligen Synthese des Medikaments noch ungeklärt. Die Gründe für die Tatsache, daß dies trotz deutlich verfeinerter Untersuchungsmethoden und intensivierter Bemühungen bis heute nicht gelungen ist, sind vielfältig:

1. Aus pharmakologischer Sicht erschwert die Razematisierung des Medikaments in Lösung in ein links und ein rechtsdrehendes Enantiomer die Untersuchung der Effekte von Thalidomid in-vivo enorm. Die weitere Metabolisierung nach der Hydrolyse in 12 verschiedene Spaltprodukte führt letztendlich zur Bildung von ca 100 Metaboliten. {202,203,204,205,206,207}.


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2. Die Metabolisierung des Medikaments ist speziesspezifisch, so daß es nicht in jedem etablierten Tiermodell anwendbar ist {129}.

3. Aus der unterschiedlichen Konzentration angiogener Zytokine, die durch Tumore selber, aber auch durch Wirtszellen des Patienten produziert werden, kommt es zu einer differierenden Ansprechbarkeit auf Thalidomid in verschiedenen Experimenten.

Kotoh und Mitarbeiter fanden in einer tierexperimentellen Studie an Nacktmäusen, denen 2 verschiedene humane Ösophaguskarzinomzellinien (ES 63 und ES 80) intraperitoneal appliziert wurden unterschiedliche Wirkungen von Thalidomid. Während bei der gleichen applizierten Thalidomidkonzentration (200 mg/kg KG/d) das Wachstum der ES63 - Zellen im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontrollgruppe signifikant geringer war, konnte bei der ES 80 Gruppe keine Reduktion des Tumorwachstums festgestellt werden {208}. Die Ursache dieser unterschiedlichen Wachstumshemmung lag nach Meinung der Autoren in der Tatsache begründet, daß die Zellen der ES63 Linie eine höhere Produktion an VEGF und bFGF aufwiesen (durch RT-PCR nachgewiesen). Zusätzlich könnte jedoch auch die körpereigene Produktion der Zytokine (Makrophagen, Thrombozyten) durch die unterschiedlichen Karzinome beeinflußt worden sein. Die Veränderung der VEGF Produktion durch Modulation der Thrombozyten- oder Makrophagenfunktion der Versuchstiere wurde in der zitierten Studie jedoch nicht untersucht. Es ist bei allen in dieser Monographie zitierten Untersuchungen unklar, ob Thalidomid bzw. ein wirksamer Metaboliten seine Wirkung durch Veränderung der Rezeptoren der Tumor- und/oder Endothelzellen oder durch Modulation der Zytokinexpression erzielt. Auch eine Addition beider Effekte wäre denkbar.


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Es bleibt anzumerken, daß eine der augenfälligsten Missbildungen Neugeborener, deren Mütter während der Schwangerschaft Thalidomid eingenommen hatten, Hämangiome der Gesichtspartie (hauptsächlich Nasen Oberlippenregion) waren {209}. Diese Mißbildungen wurden retrospektiv von einigen Untersuchern als Anzeichen dafür gedeutet, daß Thalidomid hauptsächlich die Gefäßarchtektur und nicht die Endothelzellproliferation selbst beeinflussen könnte {210,211,212}.

Diese Vermutung steht allerdings im Widerspruch zu den Ergebnissen von Kaplan et al., Moreira et al sowie den eigenen in-vitro Proliferationsassays mit Kaninchenendothelzellen, deren Proliferation deutlich durch metabolisiertes Thalidomid gehemmt wurde.

4. Die Modulation der Integrinexpression auf Endothelzellen könnte eine weitere Ursache der gestörten Gefäßformierung unter Thalidomidtherapie darstellen.

Durch Untersuchungen von Kenyon et al. sowie den Mitarbeitern der Arbeitsgruppe um Neubert konnte eine Reduktion der Integrinexpression von avbeta3-Integrin auf Endothelzellen nach Inkubation mit Thalidomid nachweisen. Die verminderte Expression von avbeta-3 verhindert in einem hohen Grad die Fusion ausgewanderter Endothelzellen zu primitiven tubulären Strukturen aus denen letztendlich neue Gefäße entstehen. Es hat den Anschein, als ob dieser Vorgang die zur Gefäßneubildung notwendige Matrixinteraktion unterbricht, jedoch ist dieser Vorgang in seinen Einzelheiten noch nicht genau geklärt. Auch Friedländer konnte in einer tierexperimentellen Studie an Krallenaffen nachweisen, daß die verminderte Expression von avbeta-3 Integrinen eine Gefäßformierung


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im Rahmen der Angioneogenese wirksam verhindert. Die avbeta-3 Integrine sind auch in der Anastomosendurchbauung nach Darmanastomosen von großer Bedeutung. Daher war es notwendig die Wirkung von Thalidomid auf die Heilung von Darmanastomosen zu untersuchen, bevor an einen Einsatz in der Klinik gedacht werden kann. Mögliche Wirkungsweisen von Thalidomid sind in der Abbildung 27 (S115) zusammenfassend graphisch dargestellt. Auch die immunmodulatorischen Eigenschaften des Medikaments sind vielfältig. Die nachgewiesene Hemmung der TNF-a Produktion durch Thalidomid ist nicht mit einer Hemmung der IL-2 Produktion vergesellschaftet. Im Gegenteil scheint Thalidomid zu einer vermehrten Produktion von IL-2 zu führen und somit die anti-tumorspezifischen Eigenschaften dieses Zytokins zu fördern {222,223}. Berichte über die Wirkung von Thalidomid auf die Produktion von Interferon-Gamma sind uneinheitlich, jedoch überwiegen Ergebnisse, die eine stimulatorische Wirkung zeigen im Vergleich zu einer inhibitorischen Wirkung {217,221, 224,225}. Thalidomid inhibiert die Produktion von IL-6, IL-10 und IL-12 {217,224,225,226} und verstärkt die Produktion von IL-4 und IL-5 {224}. IL-6 ist ein potenter Wachstumsfaktor für maligne Plasmazellen und die Inhibition dieses Zytokins durch Thalidomid könnte teilweise zur Wirksamkeit des Medikaments bei Multiplem Myelom beitragen. Thalidomid inhibiert die Produktion von TNF-a durch Monozyten und T-Zellen{216,217,218,219,220,221}. Desweiteren unterstützt Thalidomid natürliche Killer (NK) Zellen in ihrer zytotoxischen Funktion und führt zu einer globalen Anhebung der Zahl der Lymphozyten (CD4+ und CD8+) {218,227}.

Zusätzlich zu den genannten Einflußfaktoren, die die Beurteilung des Wirkungsmechanismus von Thalidomid erschweren, sind zwei essentielle Fragen zum Verständnis des komplexen Prozeß der Tumorangioneogenese derzeit von enormer Bedeutung:


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Abbildung 26: Graphische Darstellung möglicher Wirkungsmechanismen von Thalidomid während der Inhibition der Angioneogenese..7

1. Verläuft die Angioneogenese während der Entwicklung eines Karzinoms in einem variablen Zeitraum über diverse nicht komplett nachvollziehbare Schritte und Vorstufen genetisch (?) determiniert, und ist damit unausweichlich mit der Karzinombildung verknüpft ? Dies würde bedeuten, daß sobald Tumorzellen im Organismus entstanden sind, der Prozeß der Angioneogenese ab einer Tumorgröße von wenigen Millimetern unausweichlich abläuft. Oder ist

2. in der Karzinogenese eine Beeinflussung des Gleichgewichts von angiogenen und antiangiogenen Faktoren durch die Tumorzellen in unterschiedlicher Weise (tumorspezifisch ?) möglich und muß das Karzinom die Fähigkeiten zur Beeinflussung des Angioneogenesesystems erst im Laufe der Karzinogenese „erwerben“ ? Vieles spricht für die zweite Hypothese, daß die Induktion der Tumorangioneogenese eine


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diskrete Komponente des tumorspezifischen Phänotyps ist, die während der Frühphase der Karzinogenese aktiviert wird. Folkman und Hanahan konnten am Beispiel transgener Mäuse verschiedene Stadien der Karzinogenese und damit der Tumorangioneogenese ausführlich untersuchen {16}. Aus Ihren Studien läßt sich schließen, daß bereits in der Frühphase der Karzinomentwicklung das angiogene Gleichgewicht gestört und zugunsten der proangioneogenetischen Faktoren verschoben wird. Auch in-vitro Untersuchungen an Endothelzellen deuten in diese Richtung der Angioneogenesesteuerung. Gibt man zu kultivierten HUVEC Zellen angioneogenetische Faktoren wie zB VEGF oder bFGF hinzu beginnen diese sich zu teilen. Diese Proliferation kann durch den endogenen Angioneogenesehemmer Thrombospondin-1 (TSP-1) gehemmt werden. Die Proliferation kann jedoch durch weitere Gabe von VEGF oder bFGF wieder induziert werden {213,214}. Einen weiteren Beweis für die These, daß der Tumor selbst während der Karzinogenese angioneogenetisch aktiv wird, lieferten Experimente von Dameron und Mitarbeitern, die Karzinomzellen mit funktionslosem Tumorsuppressorgen p53 mit diesem Gen transfizierten. Nach Transfektion wiesen die Zellen eine Hemmung der Angioneogenese durch die zelleigene Thrombospondinproduktion auf, die sogar durch externe Hinzugabe von angioneogenetischen Faktoren (bFGF) nicht zu übertreffen war. Die Tumorzellen wurden durch die eigene Produktion von Thrombospondin in die Apoptose überführt {215}.

Der exakte Mechanismus der Wachstumshemmung von Tumoren durch Thalidomid konnte bis heute nicht genau geklärt werden. Es scheint entweder eine singuläre Wirkung antiangiogener, immunomodulatorischer oder zytokinverändernder Eigenschaften des Medikaments oder eine Kombination dieser Wirkungen für die


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tumorhemmenden Effekte verantwortlich zu sein.

Insgesamt läßt sich aus den dargestellten eigenen Ergebnissen und der Datenlage der Literatur zeigen, daß der Einsatz von Thalidomid in der Antiangioneogenese möglich ist. Durch das National Instititute of Cancer der FDA wurde die Angioneogeneseforschung in der Krebsbekämpfung im Jahr 2001 offiziell zu einer der Hauptzielrichtungen der geförderten Forschung erhoben. Es scheint nicht mehr die Frage zu sein, ob Angioneogenesehemmer in der Malignomtherapie eingesetzt werden sollten, sondern vielmehr bei welchen Indikationen, zu welchem Zeitpunkt, welche Substanz, über welchen Zeitraum und in welcher Dosierung die Medikamente gegeben werden sollten. Antworten auf diese Fragen werden in den nächsten Jahren den Einsatz von Thalidomid sowie anderen Angioneogenesehemmern determinieren.


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05.02.2004