4 Ergebnisse

Die STR-Analyse ermittelte bei allen 155 untersuchten Patienten ein informatives Empfänger- und Spenderprofil vor Transplantation. Bei 3,5 % der Untersuchungen nach Transplantation konnte in der STR-Analyse der Leukozytensubpopulationen kein eindeutiges Empfänger- oder Spenderprofil festgestellt werden, dies betraf Untersuchungen an Tag + 14 mit sehr geringer Zahl untersuchter Zellen. Zu späteren Zeitpunkten ergab die Chimärismusanalyse bei diesen Patienten ein informatives Profil mit Zuordnung von Empfänger- und Spendermerkmalen.

Die Chimärismusanalyse der CD34-positiven Zellen aus dem Knochenmark zeigte einen kontinuierlichen Anstieg der Spenderzellen, beginnend mit im Median 82 % Spenderzellanteil an Tag + 14; 100 % Spenderzellen im Median wurden erst nach 3 Jahren erreicht. Die Analyse der Leukozyten-Subpopulationen aus dem peripheren Blut ergab dagegen meist an Tag + 14, spätestens an Tag + 28 einen Median von 100 % Spenderzellen mit einer Spannweite von 0-100 %. Aussagekräftiger erwies sich die Untersuchung der Quartilen und Auswertung in Abhängigkeit von der Konditionierung (siehe Kapitel 4.4.3.).

Ab Tag + 28 konnten durch die CD34-Analyse im Knochenmark anhand der statistischen Ausreißer unterhalb der untersten Quartile 18/20 Patienten mit bereits diagnostiziertem oder bis zu einem Jahr später eintretendem Rezidiv diagnostiziert werden (A b bildung 4). Die Ausreißer bei der CD3-Untersuchung ließen sich ab Tag + 60 ausnahmslos bereits eingetretenen oder später diagnostizierten Rezidiven zuordnen.

	Abbildung 4Chimärismusanalyse CD34-positiver Zellen im Knochenmark an Tag + 60. Box-Plot mit Median, Quartilen und Ausreißern (unterhalb der untersten Quartile).

Die Analyse des Chimärismus in Leukozytensubpopulationen des Blutes und im Knochenmark war wesentlich sensitiver als die Chimärismusanalyse des unseparierten Blutes oder Knochenmarks, diese wurde daraufhin nach einer Probephase nicht mehr durchgeführt. Ein MC wurde häufiger in lymphatischen (CD3, CD4, CD8) als in myeloischen Zellen (CD14) nachgewiesen, unabhängig davon, ob es sich um eine lymphatische oder myeloische Erkrankung handelte. Die weitere Analyse der Chimärismusdaten findet sich im folgenden Kapitel Spenderlymphozyteninfusionen und der Auswertung der NST (Kapitel 4.3.3.) sowie der Fall-Kontrollstudie (Kapitel 4.4.3.).

55 auswertbare Patienten der Gesamtpopulation von 155 Patienten (35 %) erhielten insgesamt 118 DLI nach allogener Stammzelltransplantation.

DLI wurden bei 38/121 Patienten (31 %) nach Standardtransplantation und bei 17/34 Patienten (50 %) nach NST appliziert. 22 dieser 55 Patienten (40 %) hatten eine kontrollierte Erkrankung vor Transplantation und 33/55 (60 %) hatten ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium bei Transplantation (Tabelle 7). Im Median wurden 2 DLI pro Patient gegeben (1 - 7/Patient); bis auf 1 Patienten, der 7 DLI erhielt, wurden maximal 4 DLI verabreicht. Die kumulative Zellzahl betrug 5,25 x 10⁷ CD3-positive Zellen/kg KG (0,5 - 39,6). Die erste DLI wurde im Median an Tag + 93 verabreicht. Die große Spannweite wurde durch 2 Patienten mit AML bedingt, die wegen eines Spätrezidivs ihre 1. DLI an Tag + 660 bzw. Tag + 735 erhielten.

Tabelle 7 . Zeitpunkt und Zellzahl der verabreichten DLI.

n = Zahl der Patienten, Zeitpunkt der DLI in Tagen nach NST

Die Gabe von Spenderlymphozyteninfusionen erfolgte

1. prophylaktisch bei 38 Patienten: 14 Patienten mit Hochrisiko-ALL (n = 1) oder AML (n = 13) nach NST, und 24 Patienten nach Standardtransplantation mit Ph+ ALL oder ALL jenseits einer 1. CR (n = 21) bei Transplantation (Höchstrisiko bzw. Hochrisiko-ALL nach dem multizentrischen deutschen GM-ALL-Protokoll [Gökbuget 2000]), 2 Patienten mit AML und 1 Patient mit CML mit neu diagnostiziertem MC nach Transplantation.
2. therapeutisch bei 16 Patienten im frühen Rezidiv mit ALL (n = 4), AML (n = 7) und
   CML (n = 5).
   1 Patient mit einer CML wurde wegen eines Posttransplantationslymphoms (PTLD) 3 Monate nach Standardtransplantation mit DLI behandelt (Tabelle 8).

Tabelle 8 . Zugrundeliegende Erkrankung, Konditionierung und Indikation zur DLI bei 55 Patienten.

ALL = akute lymphatische Leukämie, AML = akute myeloische Leukämie, CML = chronische myeloische Leukämie, * 1 Patient erhielt DLI wegen eines PTLD (siehe Text), NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, Standard = Standardtransplantation

Vierundzwanzig von 55 Patienten hatten einen MC vor 1. DLI in Blut oder Knochenmark. Die Chimärismusanalyse vor und nach den ersten 3 DLI (nur 5 Patienten hatten 4 DLI) zeigte eine statistisch signifikante Abnahme der Patienten mit MC sowohl in den Untersuchungen aus dem peripheren Blut als auch in denjenigen aus dem Knochenmark (Abbi l dung 5).

	Abbildung 5 . Chimärismusstatus vor Spenderlymphozyteninfusionen. Anteil von Patienten mit gemischtem Chimärismus vor 1. - 3. DLI in %, DLI = Spenderlymphozyteninfusionen, MC = gemischter Chimärismus.

Da der Nachweis eines MC in Leukozytensubpopulationen noch keine Aussage über das Vorliegen eines Rezidivs erlaubt, erfolgte eine Analyse des weiteren Krankheitsverlaufes der Patienten mit MC zu den Messzeitpunkten vor 1. DLI. Ein MC ohne Rezidiv lag bei 17/24 Patienten (71 %) im Blut und bei 14/24 Patienten (58 %) im Knochenmark vor 1. DLI vor (Tabelle 9).

Tabelle 9 . Chimärismusstatus im Vergleich zum Krankheitsstatus vor 1. DLI.

CC = kompletter Chimärismus, MC = gemischter Chimärismus, KM = Knochenmark

16/24 Patienten (66 %) konvertierten nach DLI in einen CC, 13/16 unter dem klinischen Bild einer GvHD. 14 dieser 16 Patienten sind in anhaltender CR, 2/16 Patienten entwickelten trotz chronischer GvHD ein Rezidiv 20 bzw. 22 Monate nach Transplantation. Eine Chimärismuskonversion durch DLI gelang damit bei zwei Drittel der Patienten mit gemischtem Chimärismus ohne Rezidiv. 5/24 hatten auch bei Folgeuntersuchungen nach DLI noch einen MC und rezidivierten bis zu 1 Jahr später; 1 weiterer Patient entwickelte ein Transplantatversagen und 2 verstarben an schwerer GvHD und Infektionen.

4/27 Patienten (15 %) hatten vor der 1. DLI ein im Knochenmark diagnostiziertes Rezidiv, im peripheren Blut jedoch noch einen kompletten Spenderchimärismus; keiner dieser Patienten hatte zum Messzeitpunkt eine leukämische Ausschwemmung, ein MC im Blut trat erst bei Krankheitsprogression auf. Lediglich 1 Patient mit nachgewiesenem Rezidiv hatte auch in der Chimärismusanalyse des Knochenmarks einen CC, es handelte sich um eine Patientin mit molekularbiologischem Rezidiv einer CML in der nested-PCR. Wegen der höheren Sensitivität der PCR wurde dieses Rezidiv nicht in der Chimärismusanalyse entdeckt. Nach DLI entwickelte sich bei dieser Patientin wieder eine stabile CR.

Das Überleben nach DLI hing entscheidend vom aktuellen Stadium der hämatologischen Grunderkrankung und damit der Indikation für die Spenderlymphozytengabe ab: Bei prophylaktischer Gabe in CR überlebten 24/38 Patienten (63 %) rezidivfrei. Das erkrankungsfreie Überleben nach 2 Jahren in dieser Gruppe betrug 74 %. Von 16 Patienten, die DLI erst nach Diagnose eines Rezidivs erhielten, verstarben 13 Patienten (81 %) an der malignen Grunderkrankung. Die 3 Überlebenden hatten eine CML. 1 Patient verstarb 7 Tage nach DLI an progredienter PTLD. Das erkrankungsfreie 2-Jahres-Überleben nach therapeutische DLI-Gabe lag bei 13 % (p < 0,001).

DLI wurden bei 54 Patienten komplikationslos infundiert, 1 Patientin erlitt trotz Prämedikation unmittelbar nach DLI einen Krampfanfall infolge kurzer Asystolie, der folgenlos blieb.

Zum Zeitpunkt der 1. DLI hatte kein Patient eine klinisch oder laborchemisch manifeste GvHD.

Nach DLI trat innerhalb von 7 - 28 Tagen eine GvHD bei 37/55 Patienten (67 %) auf, 24/37 Patienten entwickelten die GvHD schon nach der 1. DLI. Da die 1. DLI im Median an Tag + 93 gegeben wurde, trat die GvHD in 18/37 Fällen erst nach Tag + 100 auf. Die Manifestation der späten GvHD nach DLI zeigte klinisch sowohl die typischen Symptome einer chronischen GvHD mit Xerophthalmie und Xerostomie als auch Zeichen einer akuten Darm-GvHD mit blutigen Diarrhoen.

Patienten, die nach DLI eine GvHD entwickelten, hatten ihre 1. Gabe 22 Tage früher als diejenigen Patienten erhalten, die keine GvHD entwickelten, der Unterschied war aber nicht statistisch signifikant (p = 0,178). Nach NST entwickelten 15/17 Patienten (88 %) im Anschluss an die DLI-Gabe eine GvHD verglichen mit 22/38 Patienten (58 %) nach Standardtransplantation (p = 0,027). Nichtmyeloablativ konditionierte Patienten hatten die 1. DLI im Median an Tag + 86 (34 - 189 Tage) erhalten, myeloablativ konditionierte dagegen erst an Tag + 109 (29 - 735 Tage) (p = 0,063). Der Chimärismusstatus vor 1. DLI hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das Auftreten einer GvHD nach DLI (p = 0,095).

Zugrundeliegende Erkrankung, Krankheitsstadium und Spender hatten keinen Einfluss auf das Auftreten einer GvHD nach DLI. Die Stammzellquelle als Einflussfaktor konnte wegen geringer Fallzahl von knochenmarktransplantierten Patienten, die DLI erhielten, nicht ausgewertet werden. Nur 1 Patient entwickelte eine protrahierte Leuko- und Thrombopenie nach prophylaktischer DLI-Gabe bei MC in Blut und Knochenmark.

Der Stichtag der Auswertung und Endpunkt der Nachbeobachtungszeit war der 30.09.2003.

Die Patienten wurden mit 4,1 x 10⁶ CD34-positiven Zellen/kg KG im Median transplantiert (2,1 - 19,8 CD34-positive Zellen). 27/30 Patienten (90 %) hatten ein Anwachsen des Transplantates nach NST. Ein Patient hatte ein Transplantatversagen und wurde erfolgreich retransplantiert von einem anderen Spender. Zwei Patienten hatten eine refraktäre Leukämie nach NST, bei beiden war die NST im Rezidiv nach Standardtransplantation durchgeführt worden. Die mediane Zeit bis zu stabilen neutrophilen Granulozyten > 0,5/nl betrug im Median 11 Tage (9 - 31 Tage) und bis zur Erholung der Thrombozyten > 20/nl 15 Tage (0 - 42 Tage) (Abbildung 6). Im Median erhielten die Patienten 10 Erythrozytenkonzentrate (4 - 22) und 9 Einzelspender-Thrombozytenkonzentrate (0 - 23). Von 18 Patienten mit unkontrollierter Erkrankung erreichten 15 Patienten (83 %) eine CR nach NST.

	Abbildung 6 . Hämatopoetische Rekonstitution nach NST. ANC = absolute Zahl neutrophiler Granulozyten.

Konditionierungstoxizität

Eine Mukositis > II° (Bearman-Score) wurde nur bei 7/30 Patienten (23 %) beobachtet, 5 Patienten brauchten zeitweise eine volle parenterale Ernährung. 2 Patienten erlitten nach Busulfan einen zerebralen Krampfanfall trotz antikonvulsiver Prophylaxe. Eine Serumerkrankung und eine systemische Entzündungsreaktion (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) wurde trotz antiallergischer Prämedikation bei 1 bzw. 2 Patienten unter ATG diagnostiziert. Keiner der 30 Patienten entwickelte eine Venenverschlusskrankheit der Leber (veno-occlusive disease, VOD).

Akute und chronische GvHD

Eine akute GvHD trat bei 15/30 Patienten (50 %) auf, 9 dieser Patienten (30 %) hatten eine schwere akute GvHD (Grad III-IV). Zehn von 15 Patienten mit akuter GvHD hatten diese nach DLI entwickelt. Alle 12 Patienten mit akuter GvHD > I.° wurden mit CSA und Prednisolon behandelt. Nach Erweitern der GvHD-Prophylaxe um MMF entwickelte nur 1/7 Patienten eine akute GvHD.

Die akute GvHD setzte mit einer erheblichen Latenz nach hämatopoetischer Rekonstitution ein und wurde im Median 80 Tage nach Transplantation diagnostiziert (9 - 97 Tage). Von 4 Patienten, bei denen die GvHD vor Tag + 30 begann, war bei 3 die GvHD-Prophylaxe wegen des Verdachts auf ein frühes Rezidiv vorzeitig abgesetzt worden (Abbildung 7). Vierzehn von 22 auswertbaren Patienten entwickelten eine chronische GvHD (63 %), 9 dieser Patienten hatten ein ausgedehntes Stadium („extensive disease“).

	Abbildung 7 . Neutrophilenrekonstitution und Beginn der akuten GvHD nach NSTANC = absolute Zahl neutrophiler Granulozyten.

Infektionen

Fieber unklarer Genese (FUO) trat bei 5 Patienten in der Neutropenie (im Median Tag + 7) auf, die Patienten entfieberten innerhalb von 2 - 3 Tagen unter Erstlinienantibiotikatherapie ohne Antimykotika. Elf von 30 Patienten erlitten eine Sepsis nach NST, 9/11 während der Knochenmarkaplasie (im Median Tag + 7). Aus Blutkulturen wurde Staphylococcus epidermidis (n = 5), Enterococcus faecium (n = 1), Enterococcus faecalis (n = 1) und Escherichia coli (n = 2) bei 9/11 Patienten isoliert. Vier Patienten hatten eine ZVK-Infektion und 1 Patient eine rezidivierende Aspergilluspneumonie mit Sepsis 11 Monate nach Transplantation. 10/11 Patienten sprachen auf eine antibiotische Therapie an und entfieberten im Median nach 4 Tagen (2- 23 Tage). Eine Patientin entwickelte einen septischen Schock 3 Monate nach NST bei akuter GvHD Grad III des Darmes und starb am Multiorganversagen. Ein Erreger konnte auch in der Obduktion nicht nachgewiesen werden.

Fünf Patienten mit pulmonaler Aspergillose (n = 4) und hepatolienaler Candidiasis (n = 1) vor NST hatten trotz antimykotischer Therapie eine progrediente Pilzinfektion nach NST. Die Infiltrate zeigten unter Dosisintensivierung von Amphotericin B eine langsame Rückbildung über mehrere Wochen. De novo Pneumonien ohne Hinweis auf eine Pilzinfektion traten bei 2 Patienten mit einer ausgedehnten chronischen GvHD auf. Eine der beiden Patienten verstarb 14 Monate nach Transplantation an der Pneumonie. Kein Patient entwickelte eine de novo Pilzinfektion nach NST. Alle Patienten, die nach hämatopoetischer Rekonstitution eine schwere Infektion (Sepsis oder Pneumonie) entwickelten, litten unter einer therapiebedürftigen akuten oder chronischen GvHD.

Eine CMV-Reaktivierung wurde durch die wöchentlichen Überwachungsuntersuchungen bei 9/30 Patienten (30 %) 0 - 42 Tage nach NST (im Median nach 21 Tagen) mittels PCR nachgewiesen und eine CMV-Antigenämie bei 4 von ihnen. Nur 1/8 Patienten hatte Fieber, das mit der CMV-Infektion in Verbindung gebracht wurde, alle anderen hatten keine Zeichen einer CMV-Erkrankung.

Vier Wochen nach NST hatten 14/27 untersuchten Patienten (52 %) einen MC, nach 8 Wochen 13/23 (56 %) und nach 12 Wochen 6/19 (32 %) der untersuchten Patienten. Der Anteil der Empfängerzellen bei diesen Patienten lag immer über 10 %. 69 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und 56 % der Patienten in 1. CR vor NST hatten einen MC (n.s.), der in CD3+, CD4+, CD8+ und CD19+ Zellen unabhängig von der lymphatischen oder myeloischen Genese der Erkrankung entdeckt wurde, seltener auch bei CD14+ Zellen.

Empfängerzellen wurden bei allen 16 Patienten entdeckt, die nach NST ein Rezidiv entwickelten. Ein drohendes Rezidiv wurde durch persistierenden oder wieder auftretenden MC bei 7/16 Patienten (44 %) 4 - 52 Wochen vor klinischer Rezidivdiagnose festgestellt (im Median 8 Wochen vor Rezidiv). 4 von 7 Patienten hatten keinen molekularen Marker der Leukämie und das Wiederauftreten von Empfängerzellen war der früheste Erkrankungsmarker bei den anderen 3 Patienten. Der MC wurde nur in der Leukozytensubpopulationsanalyse, nicht jedoch bei der Untersuchung des unseparierten Blutes festgestellt. Bei den übrigen 9/16 Patienten wurden Rezidiv und MC zeitgleich diagnostiziert.

Neunzehn von 30 Patienten (63 %) erhielten 1 - 3 DLI (im Median 2 DLI); die infundierte CD3-Zahl pro Patient betrug kumulativ 6 x 10⁷ /kg KG (1 - 16 x 10⁶/kg KG). 14/19 Patienten hatten einen MC vor 1. DLI und waren in kompletter Remission. Bei den übrigen 5 Patienten, die DLI erhalten hatten, lag keine Analyse bei 1 Patienten vor, 3 hatten einen CC vor DLI und 1 erhielt therapeutische DLI im Rezidiv.

Die Gabe von DLI führte zu einer Chimärismuskonversion in einen CC bei 8/14 Patienten (57 %); 1/8 Patienten entwickelte 22 Monate später ein Rezidiv. Der MC persistierte trotz DLI bei 6/14 Patienten, alle 6 rezidivierten bis zu einem Jahr nach Auftreten des MC. 2 Patienten starben an den Folgen einer GvHD mit schwerer Infektion, die nach DLI aufgetreten war (Tabelle 10). 15/19 Patienten (79 %) entwickelten eine GvHD nach DLI.

Bei 11/30 Patienten wurden keine DLI verabreicht: 1/11 Patienten hatte ein Transplantatversagen, bei 2/11 Patienten waren keine DLI verfügbar, 3/11 Patienten hatten vorher eine akute GvHD entwickelt und mussten über längere Zeit immunsuppressiv behandelt werden und 5/11 Patienten hatten ein frühes Rezidiv.

Tabelle 10 . Effekt der DLI bei 14 Patienten mit MC nach NST.

DLI = Spenderlymphozyteninfusionen, MC = gemischter Chimärismus, M = Mann, F = Frau, Ph+ ALL = Philadelphia-Chromosom-positive ALL, c-ALL = common-ALL, T-ALL = T-lymphatische ALL, sAML = sekundäre AML, CD3+ Zellen = CD3-positive Zellen x10⁷/kg KG. CR = komplette Remission, Follow-up = Nachbeobachtungszeit.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten (2 - 55 Monate) betrug das Überleben 40 %; 60 % der Patienten verstarben. 16/30 Patienten (53 %) rezidivierten 1 bis 37 Monate nach NST (im Median 4 Monate) und verstarben an Leukämie 2 bis 45 Monate nach Transplantation (im Median 7 Monate). Die Wahrscheinlichkeit des erkrankungsfreien Überlebens nach 3 Jahren betrug 45 %, das mediane erkrankungsfreie Überleben 22 Monate (95% C.I., 1 - 43 Monate).

2/30 Patienten verstarben an transplantationsassoziierten Komplikationen (Sepsis, Pneumonie). Die kumulative transplantationsassoziierte Todesrate betrug 7 % nach 3 Jahren.

Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 3 Jahren betrug 37 %, das mediane Überleben lag bei 14 Monaten (95% C.I., 1 - 30 Monate) (Abbildung 8).

	Abbildung 8 . Gesamt-Überleben (OS) nach nichtmyeloablativer Stammzelltransplantation (NST).

Der Stichtag der Auswertung und Endpunkt der Nachbeobachtungszeit war der 30.06.2003.

Die Zahl transplantierter CD34-positiver Zellen war vergleichbar in beiden Gruppen. 22/25 Patienten nach NST (88 %) und 47/50 Patienten nach Standardtransplantation (Standard SZT) (94 %) rekonstituierten mit Spenderhämatopoese. Die Zeit bis zur Rekonstitution neutrophiler Granulozyten war signifikant kürzer nach NST (p = 0,001), die thrombozytäre Rekonstitution war dagegen in beiden Gruppen vergleichbar (Tabelle 11). Ein Patient in jeder Gruppe hatte ein primäres Transplantatversagen; zwei Patienten in jeder Gruppe waren refraktär und rekonstituierten mit leukämischen Blasten.

Tabelle 11 . Posttransplantationsverlauf in der Fall-Kontrollstudie.

NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, Standard SZT = Standardtransplantation, ANC = absolute Zahl neutrophiler Granulozyten, GvHD = Graft-versus-host disease, CMV = Cytomegalievirus.

Akute und chronische GvHD

Eine akute GvHD entwickelte sich bei 13/25 Patienten nach NST (52 %) und bei 32/50 Patienten (64 %) nach Standardtransplantation (n.s.). Eine schwere akute GvHD war häufiger nach NST als nach Standardtransplantation (p = 0,007). Die akute GvHD trat nach NST erst an Tag + 83 (9 - 97 Tage) auf verglichen mit Tag + 26 nach Standardtransplantation (8 - 80 Tage) (p = 0,001) (A b bildung 9).

Eine chronische GvHD wurde bei 12/19 auswertbaren Patienten (63 %) nach NST und 22/42 Patienten nach Standardtransplantation (52 %) diagnostiziert, Inzidenz und Verteilung von begrenzten und ausgedehnten Stadien waren in beiden Gruppen gleich.

	Abbildung 9 . Zeitpunkt des Auftretens der akuten GvHD nach Transplantation. NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, Standard SZT = Standardtransplantation.

Infektionen

Die Zahl schwerer Infektionen vor Transplantation war in beiden Gruppen vergleichbar.

Eine CMV-Reaktivierung wurde bei 7 Patienten (28 %) nach NST und 21 Patienten (42 %) nach Standardtransplantation diagnostiziert (n.s.). Außer 1 Neuinfektion nach Standardtransplantation waren alle Patienten CMV-IgG positiv vor Transplantation. Die CMV-Reaktivierung trat im Median 20 Tage (7 - 42 Tage) nach NST und 28 Tage (0 - 172 Tage) nach Standardtransplantation auf (n.s.). Nach Standardtransplantation hatten 2 Patienten eine klinische CMV-Erkrankung mit histologisch gesicherter CMV-Gastritis bzw. –Kolitis.

Invasive Pilzinfektionen wurden bei 4 Patienten nach NST (Pneumonie = 3, hepatolienale Candidiasis = 1) und 9 Patienten (Pneumonie = 8, ösophageale Candidiasis = 1) nach Standardtransplantation diagnostiziert (n.s.). Alle 4 Fall- und 9 Kontrollpatienten hatten eine wahrscheinliche oder gesicherte invasive Pilzinfektion vor der Transplantation erlitten und wurden als reaktivierte oder progrediente Pilzinfektion beurteilt. 10/25 Patienten nach NST und 22/50 Patienten nach Standardtransplantation wurden mit Antimykotika behandelt. Die Unterschiede in der Inzidenz dieser Infektionen nach NST und nach Standardtransplantation waren nicht signifikant (Tabelle 11).

In der STR-Untersuchung an Tag + 30 wiesen 13/22 analysierten Patienten (59 %) nach NST einen MC auf verglichen mit 6/34 Patienten (18 %) nach Standardtransplantation (p = 0,002). Nach 90 Tagen hatten 3/15 Patienten (20 %) noch einen MC und 3/19 (16 %) nach Standardtransplantation (n.s.) (Abbildung 10).

16/25 Patienten (64 %) nach NST und 15/50 Patienten (30 %) nach Standardtransplantation erhielten DLI (p = 0,007). Eine GvHD trat bei 13/16 Patienten nach NST und 8/15 nach Standardtransplantation auf (n.s.).

	Abbildung 10 . Häufigkeit des gemischten Chimärismus 30 und 90 Tage nach NST und nach Standard SZT. Prozentualer Anteil der Patienten mit MC = Chimärismus an der untersuchten Gesamtgruppe.

Eine von 25 Patienten (4 %) starb 3 Monate nach NST an akuter Darm-GvHD Grad III und Sepsis mit folgendem Multiorganversagen. Zwölf von 50 Kontrollpatienten (24 %) verstarben 0,4 bis 12,7 Monate nach Standardtransplantation, 10/12 Patienten verstarben an Infektionen, 5/10 entwickelten ein Multiorganversagen; 6/10 Patienten hatten gleichzeitig eine schwere akute oder chronische GvHD. 2/12 Patienten verstarben an einer schweren GvHD ohne Begleitinfektion. Der Unterschied zwischen Fall- und Kontrollpatienten war signifikant (p = 0,031). Ein weiterer Patient verstarb 118 Tage nach Standardtransplantation an Lungenembolie, die als nicht transplantationsbedingt angesehen wurde.

In der univariaten Kaplan-Meier Analyse betrug die kumulative TRM nach 3 Jahren 4% nach NST und 24% nach Standardtransplantation (p = 0,055). (Abbildung 11). Schwere Infektionen (Definition siehe Kapitel 3.5.4.) nach Transplantation waren nur nach Standardtransplantation mit einer höheren Sterblichkeit assoziiert (p = 0,022). Zugrundeliegende Erkrankung, Alter der Patienten, Spenderstatus, Spender-Empfänger Geschlechtsdifferenz, Infektionen vor Transplantation, Stammzellquelle sowie akute und chronische GvHD hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die TRM. Eine multivariate Analyse konnte wegen der geringen Patientenzahlen nicht durchgeführt werden.

	Abbildung 11 . Transplantationsassoziierte Mortalität (TRM) nach NST und Standard SZT. NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, Standard SZT = Standardtransplantation.

Das Follow-up in den beiden Gruppen (Follow-up-Maturity) war nicht signifikant unterschiedlich (Abbi l dung 12).

	Abbildung 12 . Follow-up-Maturity. Ausschließliche Berücksichtigung zensierter Patienten zur Überprüfung vergleichbarer Zensierungen in den untersuchten Gruppen. NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, Standard SZT = Standardttransplantation.

Nach NST hatten 15 von 25 Patienten (60 %) ein Rezidiv 3 Monate im Median (1 - 37 Monate) nach Transplantation und verstarben. 20 von 50 Kontrollpatienten (40 %) rezidivierten im Median 6 Monate nach Standardtransplantation (1 - 32 Monate) (n.s.), 16/20 sind verstorben, 4/20 Patienten leben im Rezidiv.

Das erkrankungsfreie 3-Jahresüberleben (EFS) betrug 42 % nach NST und 45 % nach Standardtransplantation; das mediane Überleben lag bei 12 Monaten nach NST (95% C.I., 1 - 33 Monate) und bei 24 Monaten nach Standardtransplantation (95% C.I., 8 – 41 Monate) (p = 0,240). Die Art der Konditionierung hatte keinen signifikanten Einfluss auf das EFS (Abbildung 13). In der univariaten Kaplan-Meier Analyse waren das Stadium der Erkrankung bei Transplantation (p = 0,003) (Abbildung 14), der Karyotyp (p = 0,002) (Abbildung 15), der Schweregrad der akuten GvHD (p = 0,043) (Abbildung 16), das Auftreten einer chronischen GvHD (p = 0,031) (Abbildung 17) und der Chimärismusstatus 90 Tage nach Transplantation (p < 0,001) (Abbildung 18) Variablen mit signifikantem Einfluss auf das EFS.

In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse waren 1. CR (gegenüber > 1. CR) (p = 0,034, relatives Risiko (hazard ratio) 0,366 (95% C.I., 0,144 - 0,927) und das Auftreten einer chronischen GvHD (gegenüber keiner chronischen GvHD) (p = 0,036, relatives Risiko (hazard ratio) 0,285 (95% C.I., 0,088 - 0,922) signifikante (günstige) Risikofaktoren für das EFS.

Zugrundeliegende Erkrankung, Alter der Patienten, Spenderstatus, Stammzellquelle und Spenderlymphozyteninfusionen hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das EFS (Tabelle 12).

Tabelle 12 . Univariate Analyse des erkrankungsfreien Überlebens und des Gesamt-Überlebens 3 Jahre nach Transplantation.

EFS = erkrankungsfreies Überleben, OS = Gesamt-Überleben, Standard SZT = Standardtransplantation, NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, ALL = akute lymphatische Leukämie, AML = akute myeloische Leukämie, CR = komplette Remission, GvHD = graft-versus-host disease, schwere Infektionen* = Sepsis / Pneumonien / invasive Pilzinfektionen, MC = gemischter Chimärismus, CC = kompletter Chimärismus n.a. = nicht analysiert, n.s. = nicht signifikant, n.e. = nicht erreicht.

	Abbildung 13 . Erkrankungsfreies Überleben (EFS) nach NST und nach Standard SZT. NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, Standard SZT = Standardtransplantation.

	Abbildung 14 . Erkrankungsfreies Überleben (EFS) in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium. CR = komplette Remission.

	Abbildung 15 . Erkrankungsfreies Überleben (EFS) und zytogenetische Risikogruppe.

	Abbildung 16 . Erkrankungsfreies Überleben (EFS) und akute GvHD. keine GvHD versus GvHD I.-II.° versus III.-IV.° : p = 0,043. GvHD I.-II.° versus III.-IV.° : p = 0,009

	Abbildung 17 . Erkrankungsfreies Überleben (EFS) und chronische GvHD.

	Abbildung 18 . Erkrankungsfreies Überleben (EFS) und Chimärismus an Tag 90. CC = kompletter Chimärismus, MC = gemischter Chimärismus.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (95% C.I., 29 - 52 Monate) lebten noch 30 von 75 in die Fall-Kontrollstudie eingeschlossene Patienten (40 %). Nach NST lebten noch 9/25 Patienten (36 %) in CR. 5/9 überlebende Patienten hatten eine fortgeschrittene Erkrankung vor Transplantation. Nach Standardtransplantation lebten noch 21 von 50 (42 %), 17/21 in CR. 7/17 Patienten hatten eine fortgeschrittene Erkrankung vor Transplantation.

Die 3-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit betrug 38 % nach NST und 39 % nach Standardtransplantation; das mediane Gesamt-Überleben lag bei 13 Monaten nach NST (95% C.I., 1 - 32 Monate) und 21 Monaten nach Standardtransplantation (95% C.I., 3 - 38 Monaten), der Unterschied zwischen den Konditionierungsregimen war nicht signifikant (p = 0,815) (Abbildung 19). Krankheitsstadium (p = 0,005), zytogenetische Risikogruppe (p = 0,001), Grad der akuten GvHD (p = 0,017), chronische GvHD (p = 0,003), schwere Infektionen nach Transplantation (p = 0,045) (nur nach Standardtransplantation) und schwere Infektionen vor Tag + 28 (nur nach Standardtransplantation) (p = 0,035) sowie Chimärismusstatus an Tag + 90 nach Transplantation (p = 0,046) waren Variablen mit signifikantem Einfluss auf das Überleben in der univariaten Kaplan-Meier Analyse. Zugrundeliegende Erkrankung, Alter, Spendertyp und Infektionen vor Transplantation hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben (Tabelle 12).

Nur eine chronische GvHD (gegenüber keiner chronischen GvHD) hatte einen signifikanten günstigen Einfluss auf das Überleben in der multivariaten Analyse (p < 0,001, relatives Risiko (hazard ratio) 0,136 (95% C.I., 0,063 - 0,295)).

	Abbildung 19 . Überleben (OS) nach NST und nach Standard SZT. NST =nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, Standard SZT = Standardtransplantation.

Der Stichtag der Auswertung und Endpunkt der Nachbeobachtungszeit war der 30.06.2003.

Die Transplantation erfolgte mit 5,9 x 10⁶ CD34-positiven Zellen/kg KG im Median (3,5 - 10,7 CD34-positive Zellen). Das Transplantat wuchs bei allen Patienten an. Die mediane Zeit bis zu neutrophilen Granulozytenzahlen > 0,5/nl betrug 11 Tage (8 - 14 Tage) und bis zu stabilen Thrombozytenzahlen > 20/nl 6 Tage (0 - 14 Tage), 3/7 Patienten hatten zu keinem Zeitpunkt ≤ 20 Thrombozyten/nl. Im Median wurden 6 Erythrozytenkonzentrate (4 - 14) transfundiert. Zwei von 7 Patienten erhielten 3 bzw. 9 Thrombozytenkonzentrate. Der höchste Transfusionsbedarf bestand nach Fremdspendertransplantation.

Toxizität

Eine relevante Stomatitis > I.° trat nicht auf; eine parenterale Ernährung musste in keinem Fall eingeleitet werden. Ein Patient erlitt einen Gichtanfall, ein weiterer ein tachykardes Vorhofflimmern. Zwei Patienten erlitten einen zerebralen Krampfanfall an Tag + 14 bzw. Tag + 184. Die 2. Patientin entwickelte rasch eine komplette Tetraparese. CT und Magnetresonanzuntersuchungen des Kopfes zeigten große bilaterale hyperintense, vor allem posterior gelegene Areale, vereinbar mit ischämischen Insulten. Eine neuroradiologische Untersuchung wegen unklarer Verwirrungszustände einer weiteren Patientin erbrachte den dringenden Verdacht auf eine Leukenzephalopathie. Nach Absetzen von CSA bildete sich die Verwirrtheit zurück und die Tetraparese zeigte eine allmähliche Rückbildung, so dass in beiden Fällen die Diagnose eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) als am wahrscheinlichsten galt [Hinchey 1996].

Akute und chronische GvHD

Eine akute oder chronische GvHD trat bei 5/7 Patienten auf (Tabelle 13). 3/5 hatten eine akute GvHD Grad I-II entweder früh nach Anwachsen des Transplantates (n = 2) oder nach der 1. DLI (n = 1), die sich bei 2/3 Patienten zur chronischen ausgedehnten GvHD weiterentwickelte. Eine de novo chronische GvHD entstand bei zwei weiteren Patienten nach DLI, einer von ihnen entwickelte eine schwere GvHD von Haut, Leber und Darm sowie ein Evans-Syndrom mit transfusionspflichtiger autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) und idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP). Alle Symptome bildeten sich unter einer intensivierten immunsuppressiven Therapie mit CSA und hochdosierten Glucocorticoiden zurück. Der zweite Patient wurde aufgenommen mit Fieber und Panzytopenie nach DLI, im peripheren Blut wurden ausschließlich Spenderlymphozyten nachgewiesen, die Knochenmarkpunktion zeigte ein aplastisches Knochenmark. Trotz zahlreicher Gaben von G-CSF erholte sich die Hämatopoese nicht und der Patient verstarb an einer Sepsis.

Infektionen

Eine CMV-Reaktivierung wurde durch die wöchentlichen Überwachungsuntersuchungen bei 3/7 Patienten festgestellt. Die Patienten wurden mit Ganciclovir bis zur PCR-Negativität behandelt. Einer der Patienten entwickelte zeitgleich mit dem CMV-Nachweis eine Panzytopenie, die sich unter der antiviralen Therapie verbesserte. Die beiden anderen Patienten boten keine Hinweise auf eine Viruserkrankung.

Tabelle 13. Verlauf nach NST bei 7 Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen.

DLI pro kg KG, Zeitpunkt der DLI in Tagen nach Transplantation.

Das Anwachsen der Spenderzellen war verzögert gegenüber Patienten mit akuten Leukämien nach Standardtransplantation. Ein Anteil von über 50 % CD3-positiven Spenderlymphozyten wurde zwischen Tag + 42 und Tag + 153 (im Median Tag + 103) nach NST festgestellt (Abbildung 20); an Tag + 90 hatte lediglich 1/7 Patienten einen kompletten Spenderchimärismus.

Nach Absetzen von CSA erhielten 4/7 Patienten DLI, beginnend zwischen Tag + 51 und + 150 nach Transplantation. 2/4 Patienten erhielten 1 DLI und 2/4 erhielten 2 DLI. Alle 4 Patienten hatten einen MC vor 1. DLI. 3/7 Patienten erhielten keine DLI wegen früher akuter GvHD bei 2/7 und rascher Krankheitsprogression mit Allgemeinzustandsverschlechterung bei 1 Patienten.

6/7 Patienten erreichten einen stabilen CC; 4/6 konvertierten rasch nach DLI in allen lymphatischen und myeloischen Leukozytensubpopulationen aus einem MC in einen CC, 2/6 erreichten ohne DLI nach Auftreten einer GvHD einen CC. 1/7 Patienten hatte einen MC bis Tag + 100, danach kam es zu einem raschen Überwiegen von Empfängerzellen mit zeitgleicher rascher Tumorprogression und Allgemeinzustandsverschlechterung.

	Abbildung 20 . Anteil CD3-positiver Spenderzellen im peripheren Blut in der Chimärismusanalyse.

Innerhalb der ersten drei Monate nach NST sprach keines der Nierenzellkarzinome an. Eine sehr gute partielle Remission (PR) wurde bei 1/7 Patienten nach vier Monaten erreicht, der Patient ist inzwischen über 20 Monate nach NST in stabiler sehr guter PR bei gutem Allgemeinbefinden. Im CT des Thoraxes finden sich lediglich Residuen der Tumormanifestation, eine histologische Bestätigung liegt nicht vor (Abbildung 21). Bei einem weiteren Patienten wurde eine PR nach 6 Monaten festgestellt; der Patient verstarb kurz darauf an einer Sepsis in der protrahierten Panzytopenie. 1/7 Patienten erreichte eine progressionsfreie stabile Erkrankung (SD) 6 Monate nach NST. Die übrigen 4 Patienten zeigten zu keinem Zeitpunkt ein Ansprechen auf die Therapie und waren weiter progredient.

Nach einer medianen Verlaufsbeurteilung von 10 Monaten (4 - 24 Monate) ist 1/7 Patienten (14%) an transplantationsassoziierten Komplikationen verstorben. Die Ansprechrate in dieser kleinen Serie lag bei 29 % (2/7 Patienten). Fünf von 7 Patienten (71 %) leben, 1 in stabiler sehr guter PR, 4 mit progredientem Tumor (Tabelle 13).

	Abbildung 21 . Sehr gute partielle Remission pulmonaler Metastasen nach NST. CT der Lunge bei Patient Nr. 3.: a) CT vor NST zeigt multifokale Metastasen im linken Lungenunterlappen; b) CT 6 Wochen nach NST zeigt einen unveränderten Befund; c) CT 4 Monate nach NST zeigt eine fast vollständige Rückbildung der pulmonalen Metastasen in Originalgrösse und d) gleiche Aufnahme wie c) in 3,3-facher Vergrösserung. Serielle CT-Untersuchungen bis mehr als 20 Monate nach NST zeigen eine Konstanz dieses Befundes.

Die 22 ebenfalls für eine NST in Betracht gezogenen Patienten erhielten nach Ausschluss von der Transplantation eine Chemo- oder Immuntherapie (n = 11), Bestrahlung (n = 5), Operation (n=3), Misteltherapie (n = 7), Tumorvakzinierung (n = 1), oder keine weitere Therapie (n = 5). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten (1 – 31 Monaten) sind 11/22 am Tumorleiden verstorben und 11/22 leben. Von diesen 11 Patienten sind 5/11 progredient, 5/11 haben eine stabile Erkrankung und 1/11 entzog sich der weiteren Nachbetreuung. Eine komplette oder partielle Remission trat bei keinem Patienten nach Ausschluss von der Transplantation auf. In der univariaten Analyse betrug das 1-Jahresüberleben 67 % für die transplantierte Gruppe (n = 7) und 59 % für die nicht transplantierte Gruppe (n = 29) (p = 0,256) (Abbildung 22).

	Abbildung 22 . Überleben von 29 NST-Kandidaten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen. NST = nichtmyeloablative Stammzelltransplantation, OS = Gesamt-Überleben. Nachbeobachtungszeit ab NST oder Einleitung einer anderen Therapie. Falls keine Therapie durchgeführt wurde, Berechnung ab HLA-Typisierung.

1. Welche Bedeutung hat die serielle Chimärismusuntersuchung von Leukozytensubpopulationen in Blut und Knochenmark nach allogener Stammzelltransplantation? Gibt es Unterschiede in der Chimärismuskinetik und Chimärismuskonversion nach NST im Vergleich zur Standardtransplantation? Haben diese Unterschiede eine prognostische Bedeutung?
   Die Untersuchungen an 155 Patienten ergaben, dass die Chimärismusuntersuchungen mit Multiplex-STR ein geeignetes Instrument sind, um das stabile Anwachsen der Spenderhämatopoese nach allogener Stammzelltransplantation zu untersuchen. Sie bildeten ein Werkzeug zur Bestimmung des Zeitpunktes der Einleitung und der Steuerung einer adoptiven Immuntherapie nach Transplantation. Die Chimärismusanalyse CD34-positiver Zellen im Knochenmark erlaubte ab Tag + 28 die Vorhersage eines späteren Rezidivs, gleiches gelang mit der CD3-Analyse im peripheren Blut ab Tag + 60.
   Nach NST fand sich in den ersten 4 Wochen ein statistisch signifikanter höherer Anteil von T-Lymphozyten des Empfängers in Blut und Knochenmark gegenüber der Standardtransplantation; der Unterschied war aber nicht mit einem höheren Risiko für ein Rezidiv verbunden.
   Ein anhaltender gemischter Chimärismus 3 Monate nach Transplantation und länger war nicht stabil, sondern ein negativer prognostischer Faktor für ein Rezidiv und das Überleben sowohl nach NST als auch nach Standardtransplantation. Retrospektiv gelang durch die Chimärismusanalyse bei einem Teil der Patienten die Vorhersage eines drohenden Rezidivs bis zu 1 Jahr vor klinischer Diagnose.
   
2. Welchen Stellenwert hat die Gabe von Spenderlymphozyteninfusionen (DLI) nach allogener Stammzelltransplantation für die Konversion eines gemischten Chimärismus, die Prophylaxe eines Rezidivs (präemptive Gabe) oder die Therapie eines klinischen Rezidivs?
   Ein GvL-Effekt bei ALL oder AML kann aus der signifikanten Abnahme eines gemischten Chimärismus nach NST und Standardtransplantation nach prophylaktischer Gabe von DLI wegen eines anhaltenden gemischten Chimärismus postuliert werden; 63 % dieser Patienten überlebten rezidivfrei. Eine Chimärismuskonversion gelang bei 66 % der Patienten mit akuten Leukämien. Alle Patienten, die nach DLI nicht in einen kompletten Spenderchimärismus konvertierten, rezidivierten. Untersuchungen zum Vergleich von Chimärismusanalysen, die keine Aussage über die Benignität der untersuchten Zellen erlauben, und minimal residueller Erkrankung (minimal residual disease) waren nicht Gegenstand der vorliegenden Arbeit, können aber in der Zukunft den Stellenwert der Chimärismusuntersuchungen weiter klären.
   Die therapeutische Gabe von DLI bei diagnostiziertem Rezidiv führte nur bei Patienten mit CML zu einer erneuten anhaltenden kompletten Remission; Patienten mit rezidivierten akuten Leukämien profitierten nicht von den DLI.
   
3. Stellt die nichtmyeloablative Stammzelltransplantation (NST) eine durchführbare Option bei Patienten mit ALL oder AML dar, die Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation sind, jedoch Kontraindikationen gegen eine hochdosierte Strahlen- und Chemotherapie vor allogener Stammzelltransplantation (Standardtransplantation) aufweisen?
   Eine NST konnte bei 30 Patienten mit akuten Leukämien über 50 Jahren, nach schweren pulmonalen Infektionen und bei Rezidiven nach Standardtransplantation durchgeführt werden, obwohl die Hälfte der Patienten zwei oder mehr Kontraindikationen gegen eine Standardtransplantation aufwies.
   Das verwendete Konditionierungsprotokoll führte zu einem sicheren Anwachsen des Transplantates bei 90 % der Patienten mit signifikant kürzerer Neutropeniedauer als nach Standardtransplantation. Eine Remissionsinduktion gelang bei über 80 % der Patienten mit unkontrollierter Erkrankung vor NST. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 3 Jahren betrug 37 %.
   
4. Wie hoch ist das Risiko für Patienten nach NST, schwere Infektionen und eine GvHD zu erleiden, die wichtigsten Faktoren der transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität?
   Schwere Infektionen sowie akute und chronische GvHD traten nach NST in vergleichbarer Häufigkeit wie nach Standardtransplantation auf; die GvHD trat aber nach NST signifikant später auf (83 gegenüber 26 Tagen im Median). Die kumulative TRM betrug lediglich 7 % nach 3 Jahren.
   
5. Zeigen sich im Vergleich zwischen NST und Standardtransplantation bei Patienten mit akuten Leukämien signifikante Unterschiede bezüglich der transplantationsassoziierten Mortalität (TRM), der Rezidivrate und des Überlebens? Ist durch die NST eine Senkung der TRM möglich?
   Trotz hoher Morbidität in beiden Gruppen war die kumulative TRM nach NST deutlich geringer als nach Standardtransplantation (4 % gegenüber 24 %, n.s.). Insbesondere die Sterblichkeit an Infektionen, die früh nach Transplantation auftraten, war nur in der Gruppe myeloablativ konditionierter Patienten hoch. Die Rezidivrate war jedoch bei Patienten nach NST höher als nach Standardtransplantation (60 % gegenüber 40 %, n.s.). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von über 40 Monaten waren in der retrospektiven Fall-Kontrollstudie mit 75 Patienten die Wahrscheinlichkeit des erkrankungsfreien Überlebens (NST: 42 %; Standardtransplantation: 45 %) und des Gesamt-Überlebens (NST: 38 %; Standardtransplantation: 39 %) in den beiden Gruppen nach 3 Jahren vergleichbar. Das Konditionierungsregime hatte keinen signifikanten Einfluss auf das erkrankungsfreie Überleben und das Gesamt-Überleben, erkrankungsfreies und Gesamt-Überleben wurden beeinflusst durch bekannte Risikofaktoren nach allogener SZT von akuten Leukämien wie Krankheitsstadium, zytogenetische Risikogruppe, akute GvHD, chronische GvHD, außerdem schwere Infektionen früh nach Standardtransplantation. Ein gemischter Chimärismus 90 Tage nach Transplantation war auch in der Fall-Kontrollstudie mit einem hohen Rezidivrisiko verbunden.
   
6. Ist die NST eine therapeutische Option für Patienten mit refraktären metastasierten Nierenzellkarzinomen, die kein Ansprechen auf eine vorherige Immuntherapie hatten?
   Nach NST kam es zu einem verzögerten Anwachsen der Spenderhämatopoese. Die Patienten konvertierten zu einem kompletten Spenderchimärismus nach Gabe von DLI oder Auftreten einer GvHD. Die Toxizität der Transplantation war bei den überwiegend älteren Patienten hoch. Die verzögerte Tumorrückbildung nach Chimärismuskonversion ist vereinbar mit einem Transplantat-gegen-Tumor Effekt (GvT-Effekt). Im Gegensatz zu anderen Therapieverfahren waren nach NST bei diesen weit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen noch Tumorregressionen möglich. Die kleine Fallzahl ermöglicht keine Analyse prädiktiver Faktoren für ein Ansprechen nach NST. Die NST ist weiterhin als eine experimentelle Therapieoption für selektierte Patienten mit metastasierten immuntherapierefaktären Nierenzellkarzinomen zu betrachten.