5 Diskussion

Dosisreduzierte Konditionierungsregime haben zusammen mit der Verbesserung der supportiven Therapiemaßnahmen in den letzten Jahren zu einer Indikationserweiterung der allogenen Stammzelltransplantation geführt. So nahm das Durchschnittsalter allogen stammzelltransplantierter Patienten in den letzten Jahren kontinuierlich um mehrere Jahre zu [Mc Sweeney 2001, IBMTR 2003]. Dieser Trend spiegelt sich auch in der Zunahme des medianen Alters allogen stammzelltransplantierter Patienten an der Charité von 38 auf 43 Jahre zwischen 1998 und 2003 wider. Außerdem wurden Patienten mit Rezidiven nach vorhergehender konventioneller Stammzelltransplantation oder intensiven Radio- und Chemotherapieregimen, Patienten mit infektiösen Lungeninfiltraten, anderen Organschäden und Patienten in reduziertem Allgemeinzustand einer NST zugeführt [Mc Sweeney 2001]. Schließlich werden NST bei nichtmalignen hämatologischen Erkrankungen und bei soliden Tumoren, die einer Immuntherapie zugänglich erscheinen, in klinischen Studien geprüft [Slavin 1998, Childs 2000].

Trotz breiter Anwendung liegen bisher keine prospektiven Studiendaten zum Vergleich mit myeloablativen Konditionierungsprotokollen vor. Die Komplikationsrate nach NST war nur in einzelnen retrospektiven Untersuchungen geringer als nach Standardtransplantation [Chakraverty 2002, Fukuda 2003, Mielcarek 2003], in der Mehrzahl der allerdings unkontrollierten Untersuchungen war die Infektions- und GvHD-Rate nach NST hoch [Bornhäuser 2001, Mc Sweeney 2001, Corradini 2002, Kröger 2002, Or 2003].

Mehrere Studien wiesen trotzdem eine niedrige transplantationsassoziierte Mortalität auf [Mc Sweeney 2001, Dreger 2003a]. In einer ungematchten Fall-Kontrollstudie bei 52 Patienten mit MDS war das Rezidivrisiko nach 2 Jahren in der Gruppe der 23 NST-Patienten etwas höher, die TRM jedoch geringer. Erkrankungsfreies Überleben und das Gesamt-Überleben waren nach 2 Jahren in beiden Gruppen gleich, obwohl die NST-Patienten im Median über 10 Jahre älter waren, eine höhere Komorbidität und einen höheren Anteil unverwandter Transplantationen aufwiesen [Parker 2002]. In einer bisher nur als Kongressbeitrag vorliegenden Analyse von 453 Patienten mit verschiedenen hämatologischen Erkrankungen, die eine niedrig dosierte Ganzkörperbestrahlung mit oder ohne Fludarabin vor NST erhalten hatten, lag die kumulative TRM nach einer bis zu 5-jährigen Nachbeobachtungszeit bei 22% trotz eines medianen Patientenalters von 55 Jahren und eines Fremdspenderanteils von 33% [Sandmaier 2003].

Nichtmyeloablative Stammzelltransplantationen wurden bisher überwiegend bei Erkrankungen mit langsamer Wachstumskinetik durchgeführt; CML in chronischer Phase, CLL, NHL und multiple Myelome stellten die Mehrzahl der Patienten in diesen Studien. Wegen ihrer hohen Rezidivrate und der raschen Erkrankungsprogression wurden Patienten mit AML und ALL bisher selten in dosisreduzierten Protokollen behandelt [Giralt 1997, Khouri 1998, Slavin 1998, Bornhäuser 2001, Mc Sweeney 2001].

Ziel dieser Arbeit waren daher Untersuchungen zum Stellenwert der nichtmyeloablativen Stammzelltransplantation und adoptiven Immuntherapie mit Spenderlymphozyteninfusionen bei akuten Leukämien.

Die bisher größte Beobachtungsstudie zur ALL nach NST umfasste 22 Patienten in 13 Transplantationszentren im Rahmen der deutschen Studiengruppe zur Behandlung der ALL (GM-ALL) und wurde von unserer Arbeitsgruppe an der Charité ausgewertet. 16/22 Patienten hatten eine fortgeschrittene ALL. Bei 11 Patienten wurde die NST als Salvagetransplantation nach Versagen einer Standardtransplantation durchgeführt. Nur 1/22 Patienten hatte ein Transplantatversagen. Eine Kontrolle der HvG-Reaktion war damit auch bei rasch proliferierenden Neoplasien durch niedrig dosierte Konditionierung und Post-Transplantationsimmunsuppression möglich. Nach Transplantation erreichten 13/16 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung eine komplette Remission. Damit konnte bei der Mehrzahl der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL zumindest vorübergehend eine komplette Remission erzielt werden. Die Komplikationsrate war sehr hoch und am Ende des Nachbeobachtungszeitraums lebten lediglich noch 4/22 Patienten; alle überlebenden Patienten hatten sich in kompletter Remission vor NST befunden. Chimärismusdaten lagen bei dieser heterogenen Gruppe nicht in ausreichendem Maße vor [Arnold 2002].

Diese multizentrische Untersuchung zeigte, dass Patienten mit ALL von einer dosisreduzierten Konditionierung profitieren können, wenn diese bei kontrollierter Erkrankung durchgeführt wird.

Mit der vorliegenden unizentrischen Fall-Kontrollstudie liegt die erste gematchte Vergleichsuntersuchung vor, die GvHD, Infektionen, Rezidive, erkrankungsfreies Überleben und Gesamt-Überleben bei Patienten mit akuten Leukämien nach NST gegenüber einer Standardtransplantation untersucht.

Unsere Untersuchungen belegen, dass nichtmyeloablative Stammzelltransplantationen auch bei Patienten mit fortgeschrittener ALL oder AML trotz erheblicher Komorbidität und Kontraindikationen gegen eine myeloablative Konditionierung durchgeführt werden können und sind damit im Einklang mit den Ergebnissen der NST bei langsamer proliferierenden Neoplasien wie CML, NHL und MM [Giralt 1997, Khouri 1998, Mc Sweeney 2001].

Nahezu die Hälfte unserer Patienten (14/30) hatte mehr als 1 Kontraindikation gegen eine Standardtransplantation. Obwohl ein Viertel der Patienten über 50 Jahre alt war (8/30 Patienten), war das mediane Alter mit 45 Jahren 11 Jahre unter demjenigen der von Mc Sweeney publizierten Patienten [Mc Sweeney 2001]. Unsere Patienten wiesen jedoch andere Risikofaktoren auf, da ein Viertel der Patienten (8/30 Patienten) bereits eine vorhergehende Standardtransplantation erhalten hatte und ein Drittel der Patienten (11/30 Patienten) zum Zeitpunkt der NST pulmonale oder hepatolienale infektiöse Infiltrate hatte. Diese beiden Untergruppen waren deutlich jünger, das Risikoprofil der beiden Studiengruppen ist damit nicht vergleichbar.

Die Frage nach dem optimalen dosisreduzierten Konditionierungsregime kann derzeit nicht beantwortet werden. Verschiedene Therapieansätze, auch als Mini- oder Mikrotransplantationen oder anfänglich „Transplant-lite“ bezeichnet, wurden angewandt [Khouri 1998, Slavin 1998]. Gemeinsam ist allen Vorgehensweisen die ausgeprägte immunsuppressive Wirkung der Konditionierung und medikamentöse Immunsuppression nach Transplantation zur Überwindung der doppelten Immunbarriere [Yu 1998]. Der Begriff „nichtmyeloablativ“ bezieht sich weniger auf das Konditionierungsregime allein, sondern vielmehr auf das gesamte Therapiekonzept von der Konditionierungsmodifikation mit dem Ziel der Senkung der Akuttoxizität über die Kinetik des Anwachsens der Spenderzellen und vorübergehenden Persistenz der Empfängerhämatopoese und Gabe von Spenderlymphozyten als adoptiver Immuntherapie bei gemischtem Chimärismus nach Transplantation.

In unseren eigenen Untersuchungen traten Abstoßungsreaktionen nur sehr selten auf, obwohl zwei Drittel der Patienten vor NST eine unkontrollierte Erkrankung hatten, ein Drittel einen unverwandten Spender und die meisten Patienten eine Monoprophylaxe der GvHD mit CSA erhalten hatten. Andere Gruppen hatten bis zu 20% Transplantatversagen nach NST [Bornhäuser 2001, Mc Sweeney 2001]. Daraufhin wurde die Konditionierungstherapie um Fludarabin erweitert mit anschließendem stabilen Anwachsen [Mc Sweeney 2001].

Bei Lymphomen war nach dosisreduzierter Konditionierung die Zeit bis zur maximalen Lymphomregression erheblich verzögert [Khouri 1998], so dass wir ein Protokoll intermediärer Intensität für Patienten mit akuten Leukämien wegen des hohen Rezidivrisikos früh nach Transplantation gewählt hatten [Slavin 1998]. Die Konditionierung wurde meist gut vertragen und die Zeit bis zur hämatopoetischen Rekonstitution war kurz. Die Patienten wurden nach NST im Median 9 Tage früher aus der stationären Behandlung entlassen als nach Standardtransplantation. Ob eine niedrigere ATG-Dosis bei diesen Patienten ebenfalls eine ausreichende Empfänger- und Spenderimmunsuppression mit stabilem Anwachsen ermöglicht, wurde bisher nicht untersucht.

Der nichtmyeloablative Charakter des verwendeten Protokolls zeigte sich an der signifikant höheren Rate von Patienten mit gemischtem Chimärismus in der frühen Posttransplantationsphase und der Tatsache, dass mehrere Patienten keine Thrombopenie < 25/nl nach NST entwickelten.

Die eigenen Untersuchungen konnten damit das Konzept der dosisreduzierten Konditionierung auch für akute Leukämien bestätigen. Die Frühtoxizität war bei den stationären Patienten gering.

Die Erwartung an dosisreduzierte Konditionierungsregime war eine Senkung der transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität. Die bisherigen Studien haben die Hoffnungen bezüglich der Morbiditätssenkung nicht erfüllt. Die Inzidenz der behandlungspflichtigen akuten GvHD Grad II-IV betrug in den meisten Studien 40 bis > 50% [Corradini 2002, Or 2003], nur vereinzelt war sie deutlich geringer [Chakraverty 2002]. Auffallend war das oft verspätete Auftreten der akuten GvHD [Mc Sweeney 2001, Mielcarek 2003, Or 2003]. Eine ausgedehnte chronische GvHD trat bei 15 - 40% auf [Bornhäuser 2001, Corradini 2002, Mielcarek 2003, Or 2003].

Die ebenfalls häufigen Infektionen traten gegenüber myeloablativer Konditionierung häufig verspätet nach hämatopoetischer Rekonstitution auf [Mohty 2000, Chakrabarti 2002, Junghanss 2002, Massenkeil 2002]. Auch in den eigenen Untersuchungen war die Rate akuter und chronischer GvHD nach NST so hoch wie nach Standardtransplantation. Außerdem entwickelten viele Patienten Infektionen nach NST.

GvHD

Für das häufige Auftreten einer akuten und chronischen GvHD in unseren Untersuchungen und anderen Studien können mehrere Ursachen angeführt werden:

Erstens stellt das höhere Durchschnittsalter nichtmyeloablativ stammzelltransplantierter Patienten einen Risikofaktor für die Entwicklung der GvHD dar [Sullivan 1991].

Zweitens wurde die GvHD-Prophylaxe nach NST in allen Studien nur als Mono- oder Doppeltherapie durchgeführt im Gegensatz zur myeloablativen Stammzelltransplantation, nach der die GvHD-Prophylaxe mit einer Zweier- oder Dreier-Kombinationstherapie durchgeführt wird [Slavin 1998, Arnold 2002].

Drittens wurde von uns wegen der geringeren Konditionierungsintensität und der erhöhten Rate von Patienten mit gemischtem Chimärismus nach Transplantation eine frühe Reduktion der Immunsuppression angestrebt, um bei den Hochrisikoleukämien eine rasche Chimärismuskonversion zu erreichen.

Viertens wurde der gemischte Chimärismus als Basis für eine adoptive Immuntherapie mit DLI betrachtet, die häufig eine GvHD auslösten [Kolb 1995, Massenkeil 2002].

Die GvHD entwickelte sich nach NST spät im Vergleich zur Standardtransplantation. Das verzögerte Auftreten der akuten GvHD ist durch den nichtmyeloablativen Charakter der Konditionierung erklärbar. Da das Empfängerimmunsystem durch die reduzierte Konditionierungsintensität nicht vollständig eradiziert wird, kommt es zu einer höheren Rate an gemischtem Chimärismus. Dieser vermindert das Risiko für eine frühe GvHD [Childs 1999]; die frühe GvHD geht mit einer erhöhten transplantationsassoziierten Mortalität einher [Martin 1990]. Nach Reduktion der Immunsuppression und Gabe von DLI kommt es verspätet zu einer Chimärismuskonversion und spätem Auftreten einer GvHD. Nach Erweiterung der immunsuppressiven Therapie um MMF sank die GvHD-Rate bei unseren Patienten deutlich.

Im Gegensatz dazu führt die myeloablative Hochdosistherapie zu einer raschen Chimärismuskonversion mit früher GvHD [Glucksberg 1974]. Zusätzlich stellt die toxische Organ- und Schleimhautschädigung durch die hochdosierte Konditionierung einen Risikofaktor für eine akute GvHD dar [Clift 1990, Hill 1997].

Infektionen

Die niedrige Sterblichkeit an Infektionen in unserer Untersuchung lässt sich durch mehrere Faktoren erklären:

Erstens senkt die kürzere Neutropeniezeit, wie wir sie nach dosisreduzierter Konditionierung erwartungsgemäß beobachteten, das Risiko für schwere bakterielle und mykotische Infektionen, da diese erst gehäuft nach über 10-tägiger Neutropeniedauer auftreten [Bow 1998].

Zweitens beeinflusste die Art der aufgetretenen Infektionen die Mortalitätsrate. Fieber unklarer Genese gilt nicht als schwere Infektion bei Patienten mit kurzer Neutropeniedauer und hat eine geringe Mortalität [Krüger 1999]. Keiner unserer Patienten verstarb an grampositiver oder gramnegativer Sepsis. Patienten mit Nachweis koagulase-negativer Staphylokokken hatten zwar eine klinische Infektion und einige entwickelten eine Sepsis, sie erholten sich aber rasch nach Entfernen des zentralen Venenkatheters und resistenzgerechter antibiotischer Therapie. Patienten mit der Anamnese einer Pilzinfektion und residuellen Infiltraten erhielten eine sekundäre antimykotische Prophylaxe, da reaktivierte Pilzinfektionen nach Stammzelltransplantation eine sehr hohe Letalität haben [Offner 1998]. Trotzdem kam es zu Reaktivierungen der Infektionen, die auch nach hämatopoetischer Rekonstitution auftraten, und durch die anhaltende Immunsuppression erklärbar sind [Wald 1997]. Keiner dieser Patienten verstarb jedoch an der Pilzinfektion.

Eine Senkung der TRM nach NST ist nach unseren Ergebnissen trotz hoher GvHD- und Infektionsrate bei akuten Leukämien möglich. Gemischter Chimärismus und geringere Intensität der Konditionierung verhindern eine frühe GvHD. Nach Reduktion der Immunsuppression und Chimärismuskonversion kommt es zu einer verzögerten akuten GvHD [Mielcarek 2003]. Zu diesem Zeitpunkt ist die akute Organ- und Schleimhauttoxizität der Konditionierung weitgehend abgeklungen, die Schleimhäute sind abgeheilt und die Patienten haben frühe Infektionen bereits ohne gleichzeitige GvHD überwunden.

In der von uns durchgeführten Fall-Kontrollstudie bestätigte sich die signifikant niedrigere transplantationsassoziierte Mortalität gegenüber einer konventionellen, hochdosierten Konditionierung. Die transplantationsassoziierte Mortalität variierte erheblich in den bisher publizierten Studien [Bornhäuser 2001, Mc Sweeney 2001, Chakrabarti 2002, Sandmaier 2003]. Insgesamt sind die Studien aber zu klein und aufgrund unterschiedlicher Patientenselektion, Krankheitsstatus, Konditionierungsregime, Spender und HLA-Kompatibilität zu heterogen, um sie miteinander vergleichen zu können. In einer retrospektiven Vergleichsuntersuchung bei 448 Patienten mit CLL wurde auch eine signifikant geringere transplantationsassoziierten Mortalität nach NST beobachtet [Dreger 2003b].

Die frühe Entdeckung eines Leukämierezidivs nach allogener Stammzelltransplantation ist wegen fehlender Erkrankungsmarker mit ausreichender Vorlaufzeit vor dem Auftreten des klinischen Rezidivs und der raschen Rezidivkinetik nur bedingt möglich. Durch sequenzielle Chimärismusuntersuchungen konnte bei unseren Patienten über die Persistenz oder Zunahme von Empfängerzellen ein beginnendes Rezidiv frühzeitig festgestellt werden. Die Wertigkeit der hochauflösenden Chimärismusanalyse war vor allem bei Patienten ohne zytogenetische oder molekulare Leukämiemarker offensichtlich. Obwohl durch die Chimärismusanalyse nicht zwischen residuellen gesunden Empfängerzellen und einem beginnenden Rezidiv unterschieden werden kann, zeigen unsere eigenen Daten wie auch diejenigen anderer Autoren, dass persistierende oder zunehmende Empfängerzellen ein drohendes Rezidiv anzeigen [Bader 1998, Lion 2001]. Nur die Analyse von Leukozytensubpopulationen erwies sich erwartungsgemäß als sensitiv genug, um frühzeitig einen Wiederanstieg der Empfängerzellen detektieren zu können [Fredriksson 2004].

Die methodische Beschränkung der Chimärismusanalyse erklärt nicht vollständig die Assoziation zwischen gemischtem Chimärismus und Rezidiv, da auch persistierende lymphatische Zellen prädiktiv für ein späteres Rezidiv einer akuten oder chronischen myeloischen Leukämie waren. Einen stabilen gemischten Chimärismus ohne Rezidiv konnten wir damit bei unseren Patienten nicht beobachten.

Der gemischte Chimärismus kann als Basis für eine anschließende Immuntherapie mit Spenderlymphozyten genutzt werden. Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass die Interaktion von Spender-T-Lymphozyten mit antigenpräsentierenden Zellen des Empfängers entscheidend für die Entwicklung einer akuten GvHD ist [Shlomchik 1999]. Weiterhin wurde gezeigt, dass ein gemischter Chimärismus eine Voraussetzung für einen DLI-vermittelten GvT-Effekt ist [Mapara 2002].

Bei den behandelten Patienten mit Hochrisikoleukämien und/oder gemischtem Chimärismus gelang durch eskalierende DLI-Gabe eine signifikante Abnahme der Patienten, die einen gemischtem Chimärismus hatten. Nur diejenigen Patienten mit akuten Leukämien, die durch Spenderlymphozytengabe in einen kompletten Spenderchimärismus konvertierten, erreichten eine anhaltende komplette Remission. Bei pädiatrischen Patienten mit akuten Leukämien schien ebenfalls durch frühzeitige Gabe von Spenderlymphozyten ein Rezidiv verhinderbar [Bader 1999]. Der prognostische Wert des Chimärismusstatus zeigte sich darin, dass alle Patienten mit persistierendem gemischtem Chimärismus trotz Spenderlymphozytengabe rezidivierten [Massenkeil 2003]. Dies betraf Patienten nach nichtmyeloablativer wie auch nach myeloablativer Stammzelltransplantation. Damit konnten wir den aus Tierversuchen postulierten günstigen Einfluss eines anhaltenden gemischten Chimärismus bei unseren Patienten nicht bestätigen [Storb 1999]. Zum einen müssen immunologische Unterschiede zwischen dem Hundemodell und klinischen Untersuchungen angenommen werden, zum anderen ist wahrscheinlich die Biologie rasch proliferierender Neoplasien wie der akuten Leukämien für dieses Ergebnis verantwortlich. Akute Leukämien scheinen nach Transplantation einen stabilen gemischten Chimärismus zur Entwicklung einer Toleranz ohne Rezidiv nicht zuzulassen. Die Instabilität des gemischten Chimärismus wurde inzwischen von anderen Autoren auch bei langsamer wachsenden Neoplasien festgestellt [Mc Sweeney 2001]. Obwohl prophylaktische DLI zu einer effektiven Konversion des Chimärismus führten, der eine Voraussetzung für eine anhaltende komplette Remission bei unseren Patienten war, ist der Stellenwert einer prophylaktischen DLI-Gabe für das erkrankungsfreie Überleben in den von uns und anderen Autoren vorgelegten Studien nicht endgültig zu belegen. Dies kann nur durch kontrollierte und randomisierte Studien geschehen.

Die Grenzen der Sensitivität der Chimärismusanalyse zeigten sich bei sehr geringen persistierenden Leukämiezellzahlen, wie bei einem molekularbiologischen Rezidiv einer CML. Bei zytogenetischen Rezidiven der CML ging aber der gemischte Chimärismus immer der Diagnose des Rezidivs voraus. In Zukunft kann die vor einer breiteren Einführung stehende Automatisierung der Chimärismusanalyse und Untersuchung von Einzelnukleotidpolymorphismen (single-nucleotide polymorphisms, SNR) zu einer Vereinfachung der Analytik und einer Sensitivitätserhöhung führen [Fredriksson 2004].

Die Gabe von DLI war mit einer hohen Morbidität assoziiert, vor allem durch das Auftreten einer teilweise sehr schweren GvHD bei zwei Drittel der Patienten. Dabei traten bei vielen Patienten schwere Diarrhoen wie bei akuter GvHD auf. Ebenso wie bei der verzögert auftretenden akuten GvHD ohne vorherige DLI-Gabe entsprach das klinische Erscheinungsbild dieser spät einsetzenden GvHD nach DLI jenseits von Tag + 100 einer frühen akuten GvHD („late onset acute GvHD“) [Mielcarek 2003]. Die klassische Einteilung einer GvHD in akute oder chronische Form anhand des Zeitpunktes des Auftretens der GvHD wird der veränderten Klinik der GvHD nach dosisreduzierten Konditionierungsverfahren und Gabe von DLI nur noch unzureichend gerecht.

Wegen der hohen GvHD-Rate reduzierten wir die erste Zelldosis um eine halbe logarithmische Stufe, da die GvHD-Rate bei Zellzahlen über 1 x 10⁷ CD3-positiven Zellen/kg KG deutlich zunimmt [Mackinnon 1995, Guglielmi 2002]. Ebenso vervierfacht sich bei hohen Einstiegsdosen die DLI-induzierte Mortalität [Guglielmi 2002].

Das Risiko für eine Myelosuppression nach DLI wurde in ersten Studien mit 25 - 36% bei akuten Leukämien angegeben [Kolb 1995], scheint aber nach neueren Veröffentlichungen geringer zu sein [Porter 2000]. Wir beobachteten lediglich bei einem Patienten mit AML und einem mit metastasiertem Nierenzellkarzinom eine lang anhaltende Knochenmarkaplasie nach DLI, an deren Folgen einer der beiden Patienten später verstarb. Bei beiden Patienten war es kurz vor der 1. DLI-Gabe zu einem Absinken des Anteils der Spenderzellen gekommen, so dass eine starke allogene Reaktion der Spenderlymphozyten gegen die wieder dominierende Empfängerhämatopoese postuliert werden muss. Insgesamt ist die Morbidität und Mortalität der adoptiven Immuntherapie aber vor allem durch GvHD und assoziierte Infektionen hoch [Porter 2000]. Beide Patienten, die nach NST in unserer Klinik verstarben, hatten vorher Spenderlymphozyten erhalten und im Anschluss daran eine schwere GvHD mit anschließender Sepsis bzw. Pneumonie entwickelt. Wir verschoben die 1. DLI-Gabe über Tag + 100 nach Transplantation hinaus, da nach einer ersten Auswertung unserer Patienten die spätere Gabe von DLI mit einer geringeren GvHD-Rate verbunden war, obwohl der Unterschied nicht statistisch signifikant war. Die Verschiebung ermöglicht wahrscheinlich ein weiteres Abklingen der Konditionierungstoxizität und einen größeren Zeitabstand zwischen Reduktion oder Absetzen der Immunsuppression und DLI-Gabe.

Eine engmaschige sequenzielle Chimärismusanalyse kann bei einigen Patienten früh Rezidive detektieren. Eine therapeutische Gabe von DLI kam überwiegend bei Patienten nach myeloablativer Stammzelltransplantation zum Einsatz, da die prophylaktische Gabe von DLI bei gemischtem Chimärismus nicht Teil des Posttransplantationskonzeptes bei diesen Patienten war. Allerdings hatte die nach Rezidivdiagnose eingeleitete adoptive Immuntherapie keinen relevanten Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf. Bei einzelnen Patienten kam es nach DLI vorübergehend zu einer Reduktion der Blastenzahl und Abnahme des Empfängerzellanteils, dieser Effekt wurde aber mit einer schweren GvHD erkauft; der anti-leukämische Effekt hielt maximal 2 Monate an. Bei einem Patienten mit Rezidiv einer AML 5 Monate nach Standardtransplantation wurde ein 18 Monate lang anhaltender GvL-Effekt nach Absetzen der Immunsuppression ohne DLI beobachtet.

Nur bei Patienten mit CML war ein remissionsinduzierender Effekt der DLI festzustellen, der zu anhaltenden kompletten Remissionen führte. Dieses Ergebnis entspricht den veröffentlichten Daten zum therapeutischen Effekt der DLI bei rezidivierten akuten Leukämien [Kolb 1995, Collins 1997, Porter 2000]. Wir halten daher weiterhin das Konzept einer frühzeitigen „präemptiven“ Gabe von Spenderlymphozyteninfusionen bei Patienten mit akuten Leukämien für prüfenswert, da nur ein prophylaktischer Einsatz im Gegensatz zum therapeutischen Einsatz einer adoptiven Immuntherapie bei rasch proliferierenden Neoplasien erfolgsversprechend ist.

Die von uns beobachtete höhere Rezidivrate nach nichtmyeloablativer Stammzelltransplantation gegenüber der Standardtransplantation ist ein gewichtiges Argument für eine strenge Indikationsstellung zur nichtmyeloablativen Stammzelltransplantation. Patienten mit M. Hodgkin [Sureda 2003] oder MDS [Parker 2002] hatten in retrospektiven Vergleichsuntersuchungen keine erhöhte Rezidivrate nach NST; anders dagegen CLL-Patienten [Dreger 2003b]. Die zugrundeliegende Erkrankung muss damit bei der Auswahl des Konditionierungsverfahrens neben den bekannten Risikofaktoren für eine Standardtransplantation in die Entscheidung über das geeignete Konditionierungsprotokoll mit einfließen.

Die Überlebenskurven der Patienten mit akuten Leukämien in Kapitel 4.4. verdeutlichen, dass der höheren Rezidivrate nach nichtmyeloablativer Stammzelltransplantation eine deutlich höhere Rate transplantationsassoziierter Todesfälle nach myeloablativer Transplantation gegenüberstand. Letztere waren vor allem durch Infektionen und GvHD bedingt. Das erkrankungsfreie und das Gesamt-Überleben in beiden Gruppen waren aber nach 3 Jahren fast identisch.

Nach unseren Ergebnissen hat das gewählte Konditionierungsprotokoll keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben akuter Leukämien nach allogener Stammzelltransplantation im Unterschied zu bekannten Faktoren des erkrankungsfreien Überlebens nach Transplantation wie Stadium der Erkrankung, zytogenetischer Risikogruppe und GvHD. Die von uns vorgelegten Untersuchungen zeigen, dass trotz höherer Rezidivrate das Überleben nach NST dem nach Standardtransplantation vergleichbar ist. Dies ist bedingt durch die Absenkung der TRM bei Patienten mit akuten Leukämien. Dieses Ergebnis spiegelt sich auch in den bisher ausschließlich retrospektiven und im Unterschied zu unserer Untersuchung unkontrollierten Vergleichsstudien anderer Autoren bei MDS, CLL und Morbus Hodgkin wider [Parker 2002, Dreger 2003b, Sureda 2003]. Nur große kontrollierte und randomisierte Studien, die möglichst krankheitsspezifisch durchgeführt werden sollten, können die Frage nach Gleichwertigkeit der beiden Konditionierungsregime beantworten.

Die Erfahrungen mit der NST bei akuten Leukämien und anderen hämatologischen Neoplasien haben zu einer raschen Etablierung dosisreduzierter Konditionierungsregime und der adoptiven Immuntherapie geführt. Diese Entwicklung hat zu einer Indikationserweiterung der allogenen Stammzelltransplantation auch auf chemo- und immuntherapierefraktäre solide Tumore geführt. Vor allem bei metastasierten Nierenzellkarzinomen mit ihrer ausgeprägten Chemotherapieresistenz und nur moderaten Ansprechraten auf eine Immuntherapie wurde die allogene Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung untersucht [Amato 2000, Childs 2000, Atzpodien 2001].

Von sechs weiteren Studiengruppen wurden bisher 70 Patienten mit Nierenzellkarzinomen nach NST veröffentlicht [Childs 2000, Bregni 2002, Pedrazzoli 2002, Rini 2002, Hentschke 2003, Ueno 2003]. Die meisten Patienten hatten vor Stammzelltransplantation Operationen, Radio- und Chemotherapien und Lasertherapie erhalten. Der Primärtumor war bei fast allen Patienten reseziert worden, da nephrektomierte Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen ein besseres Ansprechen und Überleben nach Interferon-haltiger Immuntherapie aufweisen [Mickisch 2001]. 64/70 Patienten (91%) hatten in einer gepoolten Datenanalyse eine Immuntherapie erhalten und wurden nach Versagen der Immuntherapie einer Transplantation zugeführt.

Das optimale Konditionierungsregime für diese Patienten ist unbekannt; unsere 7 Patienten sowie die meisten bisher behandelten Patienten erhielten ein Fludarabin- und Cyclophosphamid-haltiges Konditionierungsregime. 91% der Patienten in der Literatur sowie unsere 7 Patienten hatten ein rasches und stabiles Anwachsen des Transplantates [Childs 2000, Bregni 2002, Pedrazzoli 2002, Rini 2002, Hentschke 2003, Ueno 2003].

Diese Arbeiten und eigene Erfahrungen bestätigen die Durchführbarkeit der NST bei refraktären fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen. Wegen der ausgeprägten Chemotherapieresistenz erwarteten wir kein frühes Ansprechen auf die NST. Komplette und partielle Remission wurden erst nach mehreren Monaten beobachtet, ebenso wie bei Childs et al., der bei mehreren Patienten eine rasche Tumorprogression in den ersten Monaten nach NST feststellte, bei längerer Nachsorgezeit dann aber eine Tumorrückbildung beobachtete [Childs 2000].

Erst nach stabilem Transplantatanwachsen durch suffiziente Immunsuppression und Substitution der Empfängerhämatopoese durch Spenderzellen kommt es zur Chimärismuskonversion, die als entscheidend für den Erfolg der Therapie angesehen wird [Childs 1999]. Der verzögerte gemischte Chimärismus, den wir in den verschiedenen Leukozytensubpopulationen beobachteten, ist mit dem Konzept der NST gut vereinbar und wurde bereits diskutiert [Storb 1999, Spitzer 2000].

Die Konversion zu einem kompletten Spenderchimärismus wurde durch Gabe von Spenderlymphozyten bei 4 Patienten und Auftreten einer GvHD bei 2 Patienten nach Absetzen der Immunsuppression beschleunigt. Ein GvT-Effekt durch DLI oder GvHD scheint bei Nierenzellkarzinomen, wie bei hämatologischen Erkrankungen, in der Lage zu sein, eine Chimärismuskonversion und Remission zu induzieren [Kolb 1995, Childs 2000, Orsini 2000, Massenkeil 2003].

Die Häufigkeit akuter und chronischer GvHD variierte erheblich in den publizierten Studien, die kleine Zahl der Patienten in den einzelnen Studien sowie Heterogenität der Patientencharakteristika und Therapieführung ist dafür wahrscheinlich verantwortlich. Über alle Studien zusammengenommen war die GvHD-Rate allerdings hoch (akute GvHD 46%, chronische GvHD 42%), erklärbar durch das fortgeschrittene Patientenalter und die frühe Reduktion der GvHD-Prophylaxe bei Tumorprogression oder protrahiertem gemischtem Chimärismus. Bei diesen Patienten wurden ebenso wie in unserer Studie DLI frühzeitig verabreicht, um einen GvT-Effekt zu provozieren.

Einer unserer 7 Patienten verstarb an einer Sepsis nach protrahierter Panzytopenie im Anschluß an DLI. 14 der 70 publizierten Patienten verstarben an Infektionen und GvHD. Damit ist die TRM mit 20% in der Literaturzusammenfassung dieser Patientengruppe relativ hoch verglichen mit hämatologischen Systemerkrankungen nach NST [Slavin 1998, Mc Sweeney 2001, Kröger 2002].

Von 29 initial für eine NST in Betracht gekommenen Patienten unseres Zentrums wurden nur 7 allogen transplantiert. Von den nicht transplantierten 22 Patienten hatten zum Evaluationszeitpunkt nur noch 3 Patienten ein stabiles Tumorstadium, die anderen waren progredient oder bereits an der Erkrankung verstorben. Keiner dieser Patienten hatte eine partielle oder komplette Remission nach Ausschluß von der Transplantation durch andere Therapiemodalitäten erreicht. Die kleinen Patientenzahlen lassen keinen statistischen Vergleich zwischen transplantierten und nicht transplantierten Patienten zu. Erwähnenswert ist aber die Tatsache, dass 5/7 Patienten schwere Komplikationen nach NST entwickelten, an denen 1 Patient verstarb.

Eine komplette Remission erreichten 6 Patienten, eine partielle Remission 16 von 66 auswertbaren Patienten der Literatur (Ansprechrate 33%). Die Tumorrückbildungen traten bei den meisten Patienten jenseits von Tag + 100 auf. Die Ansprechraten liegen damit günstiger als die Ergebnisse der Immuntherapie [Atzpodien 2001].

Bei 20/22 Patienten, die ein Tumoransprechen hatten, trat eine akute oder chronische GvHD auf. Diese scheint eine Voraussetzung für die Tumorregression zu sein, ein Befund, der durch die Existenz eines GvT-Effektes bei Nierenzellkarzinomen erklärt werden kann. Allerdings fand sich eine akute oder chronische GvHD auch bei 19/44 Patienten, deren Tumor sich nach NST nicht zurückbildete. Einzelne Patienten der Literatur sowie einer unserer eigenen Patienten hatten objektivierbare Tumorrückbildungen ohne GvHD, was für einen GvT-Effekt auch ohne GvHD spricht.

Eigene Erfahrungen und publizierte Ergebnisse zeigen die Risiken der NST bei metastasierten Nierenzellkarzinomen, aber auch die Durchführbarkeit eines immunologischen Therapiekonzeptes bei soliden fortgeschrittenen Tumoren. Das Therapieverfahren ist bei diesen meist über 50-jährigen daher nach wie vor als experimenteller Therapieansatz zu betrachten.