6 Zusammenfassung und Perspektiven

Unsere Untersuchungen belegen, dass nichtmyeloablative Stammzelltransplantationen bei Patienten mit Hochrisiko-ALL oder –AML eine neue therapeutische Option darstellen.

Die nichtmyeloablative Stammzelltransplantation (NST) ermöglichte eine allogene Stammzelltransplantation bei Transplantationskandidaten mit Kontraindikationen gegen eine hochdosierte Strahlen- und Chemotherapie (Standardtransplantation). Nach NST kam es häufig zur Entwicklung von Infektionen und einer spät auftretenden akuten GvHD; im Unterschied zur Standardtransplantation waren diese jedoch mit einer geringeren Mortalität verbunden.

Das erkrankungsfreie Überleben und das Gesamt-Überleben waren nach nichtmyeloablativer und nach myeloablativer Stammzelltransplantation fast gleich. Der höheren Rezidivrate nach NST stand eine höhere transplantationsassoziierte Mortalität nach Standardtransplantation gegenüber.

Durch eine adoptive Immuntherapie konnte bei der Mehrzahl der Leukämiepatienten mit gemischtem Chimärismus nach Transplantation, aber ohne Rezidiv eine Chimärismuskonversion und damit einhergehend eine lang anhaltende komplette Remission induziert werden, ein wichtiger Hinweis auf einen GvL-Effekt der Spender-T-Lymphozyteninfusionen.

Sequenzielle Chimärismusuntersuchungen von Leukozytensubpopulationen erlaubten eine frühe Diagnose eines gemischten Chimärismus, der einen prädiktiven Wert für das Auftreten eines Rezidivs hatte. Ein stabiler gemischter Chimärismus wurde bei diesen Patienten nicht beobachtet.

Das Konditionierungsregime selber war kein entscheidender Faktor für das Überleben der Patienten. Die Reduktion der Konditionierungsintensität senkte die Akuttoxizität der Transplantation. Engmaschige Chimärismusuntersuchungen steuerten die Dauer und Art der GvHD-Prophylaxe und den Einsatz einer adoptiven Immuntherapie.

Durch die NST rückt der immunologische Effekt der Transplantation gegenüber der Zytoreduktion bei der Standardtransplantation stärker in den Vordergrund.

Unsere Ergebnisse sprechen für die Wirksamkeit eines GvL-Effektes bei akuten Leukämien auch nach nichtmyeloablativer Stammzelltransplantation.

Die Erfahrungen mit der NST bei akuten Leukämien haben zu einer Erprobung der NST bei Patienten mit refraktären Nierenzellkarzinomen geführt. Eine verzögerte Tumorregression wurde bei unseren Patienten nach Chimärismuskonversion und der Entwicklung einer GvHD beobachtet; diese Befunde sind vereinbar mit einem Transplantat-gegen-Tumor Effekt (GvT-Effekt) nach NST. Die transplantationsassoziierte Morbidität und Mortalität war allerdings bei diesen meist älteren Patienten trotz dosisreduzierter Konditionierung erheblich. Es ist damit offensichtlich, dass eine sorgfältige Patientenauswahl notwendig ist und die Therapie ausschließlich im Rahmen klinischer Studien erfolgen sollte, da es sich nach wie vor um ein experimentelles Therapieverfahren handelt. Die beobachtete Toxizität bei akuten Leukämien und Nierenzellkarzinomen zeigt die Nachteile des Therapiekonzeptes auf.

In Zukunft könnte die Verstärkung der GvHD-Prophylaxe in der frühen Phase nach nichtmyeloablativer Stammzelltransplantation und eine Verschiebung der Spenderlymphozyteninfusionen zu einer Senkung der Morbidität nach Transplantation führen. Durch Einsatz hochauflösender Chimärismusuntersuchungen mit Hilfe von Mikroarrays sowie zusätzlicher Untersuchung minimal residueller Erkrankung könnte eine zeitgerechte Analytik für die Indikation zum Einsatz von Spenderlymphozyteninfusionen erfolgen. Die Analyse minimal residueller Erkrankung und Korrelation mit der Chimärismusuntersuchung von Leukozytensubpopulationen sollte die Bedeutung des gemischten Chimärismus in Zukunft weiter klären.

In naher Zukunft müssen prospektive vergleichende Studien durchgeführt werden, um den Stellenwert der NST besser beurteilen zu können. Durch prospektive Studien können Informationen gewonnen werden, die eine Entscheidungshilfe bei der Indikationsstellung zur nichtmyeloablativen Stammzelltransplantation bieten.