| Matthias, Christoph: Molekularbiologische Untersuchungen zum Einfluß genetischer Wirtsfaktoren auf das Erkrankungsrisiko und den Krankheitsverlauf von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich |
Aus der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
Campus Virchow-Klinikum
Direktor: Prof. Dr. med. V. Jahnke
Medizinische Fakultät Charité der
Humboldt-Universität zu Berlin
Der Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
als
zur Erlangung der venia legendi
vorgelegt
von
Berlin 1999
Neben Zigarettenrauchen und chronischem Alkoholkonsum scheinen genetische Faktoren bei der Entstehung und im Verlauf der Kopf-Hals-Karzinom Erkrankung bedeutsam zu sein. Genvariationen in den Enzymen, die zigarettenrauch-assoziierte Karzinogene (Glutathion-S-Transferase, GST, Cytochrom P450, CYP) metabolisieren, sowie Genvariationen in immunregulierenden Zytokinen (Tumor-Nekrose-Faktor) könnten Grund dieser Beeinflussung sein. Ziel dieser Studie war es, genetische Wirtsfaktoren zu identifizieren, die das Erkrankungsrisiko und das Tumorverhalten bzw. den Krankheitsverlauf von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt beeinflussen. Wir beschreiben den Zusammenhang zwischen Genotypen an GSTM1, M3, T1, P1, CYP2D6, 1A1, 2E1 und TNF Mikrosatelliten-Genorten und der Krankheitsentstehung sowie Tumorcharakteristika wie der initialen Tumorgröße, der Halslymphknotenmetastasierung, dem histologischen Differenzierungsgrad des Tumorgewebes und dem rezidivfreien Überleben bei 465 Patienten. Die Genotypen wurden aus der Leukozyten-DNA mittels PCR in Kombination mit Restriktionsenzymverdauungen und Elektrophoresetechniken identifiziert. Sowohl bei den Genvariationen in den entgiftenden Enzymen als auch bei den TNF Mikrosatelliten-Polymorphismen konnten Risikogenotypen festgestellt werden. Die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs war teilweise deutlicher ausgeprägt, als die Beeinflussung der Krankheitsentstehung. Patienten mit Mehrfachkarzinomen wiesen die stärkste Anhäufung von Risikogenotypen auf. In dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, daß individuelle Genotypkonstellationen die Entstehung und das Verhalten von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt beeinflussen.
Schlagwörter:
Gluthation S-Transferase, Cytochrom P 450, Kopf-Hals-Karzinome, Genetische Wirtsfaktoren
Cigarette smoking and alcohol consumption are the main risk factors for the development of head and neck cancer. Additionally, genetic factors seem to be influential. Gene variations in detoxifying enzymes such as glutathione S-transferase (GST) and cytochrome P450 (CYP) and variations in immune regulating proteins like tumor necrosis factor (TNF) are candidate genes. Accordingly, we have examined, in 465 patients with squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, associations between GSTM1, GSTT1, GSTM3, GSTP1, CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1 genotypes and TNF microsatellite polymorphisms and cancer susceptibility, outcome parameters like tumor extension, histological grade, and presence of lymph nodes, and tumor recurrence. Genotypes were determined by PCR; logistic regression and a step-wise model were used to investigate the influence of the individual genes. Individual genotypes in the detoxifying enzymes and TNF were associated with altered cancer risk. The influence on tumor behavior was partially stronger. Patients suffering multiple head and neck cancer showed the highest cumulation of risk mediating genotypes. The data demonstrate site-dependent associations between GST, CYP and TNF genotypes and tumor susceptibility, tumor extension, differentiation, and lymph node involvement, and tumor recurrence in SCC of the head and neck.
Keywords:
glutathione-S-transferase, cytochrome P 450, head and neck cancer, genetic host factors
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Inhaltsverzeichnis | |
| Titelseite | Molekularbiologische Untersuchungen zum Einfluß genetischer Wirtsfaktoren auf das Erkrankungsrisiko und den Krankheitsverlauf von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich |
| Danksagung | |
| 1 | Einleitung |
| 2 | Fragestellung |
| 3 | Literaturübersicht |
| 4 | Material und Methoden |
| 4.1 | Patienten |
| 4.2 | Methoden zur Bestimmung der Polymorphismen an Glutathion S-Transferase und Cytochrom P450 Genorten |
| 4.3 | Tumor Nekrose Faktor (TNF)-Mikrosatelliten-Polymorphismen |
| 4.4 | Statistische Analyse |
| 5 | Ergebnisse |
| 5.1 | Patientencharakteristika |
| 5.2 | Genotyp-Frequenzen der Polymorphismen in den entgiftenden Enzymen |
| 5.3 | Genotyp-Frequenzen der TNF-Mikrosatelliten-Polymorphismen |
| 5.4 | Zusammenhang zwischen den Genvariationen und den Tumoreigenschaften |
| 5.5 | Genvariationen bei Patienten unterschiedlicher Altersgruppen |
| 5.6 | Genvariationen bei Patienten mit unterschiedlichem Alkohol- und Zigarettenkonsum |
| 5.7 | Genvariationen bei Patienten mit Mehrfachtumoren und Rezidiven |
| 6 | Diskussion |
| 6.1 | Patienten- und Tumorcharakteristika |
| 6.2 | Einfluß der Genvariationen in den Glutathion S-Transferasen und Cytochrom P450 auf die Entwicklung von Kopf-Hals-Tumoren |
| 6.3 | Einfluß der TNF-Mikrosatelliten-Polymorphismen auf die Entwicklung von Kopf-Hals-Tumoren |
| 6.4 | Patienten unterschiedlicher Altersgruppen und mit unterschiedlichem Alkohol- und Zigarettenkonsum |
| 6.5 | Patienten mit Mehrfachtumoren |
| 6.6 | Beeinflussung des Tumorverhaltens durch die bestimmten Genvariationen |
| 7 | Schlußfolgerung |
| 8 | Zusammenfassung |
| Bibliographie | Literatur |
| Anhang A | Legenden zu Tabellen und Abbildungen |
| Anhang B | Tabellen und Abbildungen |
Tabellenverzeichnis | |
| Tab. A: | |
| Tab. B: | |
| Tab. C: | |
| Tab. D: | |
| Tab. E: | |
| Tab. F: | |
| Tab. G: | |
| Tab. H: | |
Abbildungsverzeichnis | |
| Abb. 1: | Entgiftungsstoffwechsel |
| Abb. 2: | Schematisierte Genkarte des menschlichen MHC-Komplexes auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 |
| Abb. 3a: | Immunhistochemische Färbung des respiratorischen Flimmerepithels mit einem GSTM3-spezifischen Antikörper (x600) |
| Abb. 3b: | Immunhistochemische Färbung des pharyngealen Plattenepithels mit einem GSTM3- spezifischen Antikörper (x200) |
| Abb. 4a: | Immunhistochemische Färbung des pharyngealen Plattenepithels mit einem GSTP1- spezifischen Antikörper (x200) |
| Abb. 4b: | Immunhistochemische Färbung des respiratorischen Flimmerepithels mit einem GSTP1-spezifischen Antikörper (x300) |
| Abb. A: | GST-Genotypen |
| Abb. B: | Intron 3 / Exon 4-Mutation im CYP2D6-Gen |
| Abb. C: | Exon 5 Deletion im CYP2D6-Gen |
| Abb. D: | CYP2E1-Genotypen |
| Abb. E: | CYP1A1 3'flanking Region-Mutation (m1-Mutation) |
| Abb. F: | CYP1A1 Exon 7-Mutation (m2-Mutation) |
| Abb. G: | |
| Abb. H: | |
| Abb. I: | |
| Abb. K: | |
| Abb. L: | |
| Abb. M: | |
| Abb. N: | |
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