Matthias, Christoph: Molekularbiologische Untersuchungen zum Einfluß genetischer Wirtsfaktoren auf das Erkrankungsrisiko und den Krankheitsverlauf von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich

Aus der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
Campus Virchow-Klinikum
Direktor: Prof. Dr. med. V. Jahnke
Medizinische Fakultät Charité der
Humboldt-Universität zu Berlin


Molekularbiologische Untersuchungen zum Einfluß genetischer Wirtsfaktoren auf das Erkrankungsrisiko und den Krankheitsverlauf von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich

Der Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

als

Habilitationsschrift

zur Erlangung der venia legendi

vorgelegt

von

Dr. med. Christoph Matthias

Berlin 1999

Zusammenfassung

Neben Zigarettenrauchen und chronischem Alkoholkonsum scheinen genetische Faktoren bei der Entstehung und im Verlauf der Kopf-Hals-Karzinom Erkrankung bedeutsam zu sein. Genvariationen in den Enzymen, die zigarettenrauch-assoziierte Karzinogene (Glutathion-S-Transferase, GST, Cytochrom P450, CYP) metabolisieren, sowie Genvariationen in immunregulierenden Zytokinen (Tumor-Nekrose-Faktor) könnten Grund dieser Beeinflussung sein. Ziel dieser Studie war es, genetische Wirtsfaktoren zu identifizieren, die das Erkrankungsrisiko und das Tumorverhalten bzw. den Krankheitsverlauf von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt beeinflussen. Wir beschreiben den Zusammenhang zwischen Genotypen an GSTM1, M3, T1, P1, CYP2D6, 1A1, 2E1 und TNF Mikrosatelliten-Genorten und der Krankheitsentstehung sowie Tumorcharakteristika wie der initialen Tumorgröße, der Halslymphknotenmetastasierung, dem histologischen Differenzierungsgrad des Tumorgewebes und dem rezidivfreien Überleben bei 465 Patienten. Die Genotypen wurden aus der Leukozyten-DNA mittels PCR in Kombination mit Restriktionsenzymverdauungen und Elektrophoresetechniken identifiziert. Sowohl bei den Genvariationen in den entgiftenden Enzymen als auch bei den TNF Mikrosatelliten-Polymorphismen konnten Risikogenotypen festgestellt werden. Die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs war teilweise deutlicher ausgeprägt, als die Beeinflussung der Krankheitsentstehung. Patienten mit Mehrfachkarzinomen wiesen die stärkste Anhäufung von Risikogenotypen auf. In dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, daß individuelle Genotypkonstellationen die Entstehung und das Verhalten von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt beeinflussen.

Schlagwörter:
Gluthation S-Transferase, Cytochrom P 450, Kopf-Hals-Karzinome, Genetische Wirtsfaktoren

Abstract

Cigarette smoking and alcohol consumption are the main risk factors for the development of head and neck cancer. Additionally, genetic factors seem to be influential. Gene variations in detoxifying enzymes such as glutathione S-transferase (GST) and cytochrome P450 (CYP) and variations in immune regulating proteins like tumor necrosis factor (TNF) are candidate genes. Accordingly, we have examined, in 465 patients with squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, associations between GSTM1, GSTT1, GSTM3, GSTP1, CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1 genotypes and TNF microsatellite polymorphisms and cancer susceptibility, outcome parameters like tumor extension, histological grade, and presence of lymph nodes, and tumor recurrence. Genotypes were determined by PCR; logistic regression and a step-wise model were used to investigate the influence of the individual genes. Individual genotypes in the detoxifying enzymes and TNF were associated with altered cancer risk. The influence on tumor behavior was partially stronger. Patients suffering multiple head and neck cancer showed the highest cumulation of risk mediating genotypes. The data demonstrate site-dependent associations between GST, CYP and TNF genotypes and tumor susceptibility, tumor extension, differentiation, and lymph node involvement, and tumor recurrence in SCC of the head and neck.

Keywords:
glutathione-S-transferase, cytochrome P 450, head and neck cancer, genetic host factors


Seiten: [2] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteMolekularbiologische Untersuchungen zum Einfluß genetischer Wirtsfaktoren auf das Erkrankungsrisiko und den Krankheitsverlauf von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich
Danksagung
1 Einleitung
2 Fragestellung
3 Literaturübersicht
4 Material und Methoden
4.1Patienten
4.2Methoden zur Bestimmung der Polymorphismen an Glutathion S-Transferase und Cytochrom P450 Genorten
4.3Tumor Nekrose Faktor (TNF)-Mikrosatelliten-Polymorphismen
4.4Statistische Analyse
5 Ergebnisse
5.1Patientencharakteristika
5.2Genotyp-Frequenzen der Polymorphismen in den entgiftenden Enzymen
5.3Genotyp-Frequenzen der TNF-Mikrosatelliten-Polymorphismen
5.4Zusammenhang zwischen den Genvariationen und den Tumoreigenschaften
5.5Genvariationen bei Patienten unterschiedlicher Altersgruppen
5.6Genvariationen bei Patienten mit unterschiedlichem Alkohol- und Zigarettenkonsum
5.7Genvariationen bei Patienten mit Mehrfachtumoren und Rezidiven
6 Diskussion
6.1Patienten- und Tumorcharakteristika
6.2Einfluß der Genvariationen in den Glutathion S-Transferasen und Cytochrom P450 auf die Entwicklung von Kopf-Hals-Tumoren
6.3Einfluß der TNF-Mikrosatelliten-Polymorphismen auf die Entwicklung von Kopf-Hals-Tumoren
6.4Patienten unterschiedlicher Altersgruppen und mit unterschiedlichem Alkohol- und Zigarettenkonsum
6.5Patienten mit Mehrfachtumoren
6.6Beeinflussung des Tumorverhaltens durch die bestimmten Genvariationen
7 Schlußfolgerung
8 Zusammenfassung
Bibliographie Literatur
Anhang A Legenden zu Tabellen und Abbildungen
Anhang B Tabellen und Abbildungen

Tabellenverzeichnis

Tab. A:
Tab. B:
Tab. C:
Tab. D:
Tab. E:
Tab. F:
Tab. G:
Tab. H:

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Entgiftungsstoffwechsel
Abb. 2: Schematisierte Genkarte des menschlichen MHC-Komplexes auf dem kurzen Arm von Chromosom 6
Abb. 3a: Immunhistochemische Färbung des respiratorischen Flimmerepithels mit einem GSTM3-spezifischen Antikörper (x600)
Abb. 3b: Immunhistochemische Färbung des pharyngealen Plattenepithels mit einem GSTM3- spezifischen Antikörper (x200)
Abb. 4a: Immunhistochemische Färbung des pharyngealen Plattenepithels mit einem GSTP1- spezifischen Antikörper (x200)
Abb. 4b: Immunhistochemische Färbung des respiratorischen Flimmerepithels mit einem GSTP1-spezifischen Antikörper (x300)
Abb. A: GST-Genotypen
Abb. B: Intron 3 / Exon 4-Mutation im CYP2D6-Gen
Abb. C: Exon 5 Deletion im CYP2D6-Gen
Abb. D: CYP2E1-Genotypen
Abb. E: CYP1A1 3'flanking Region-Mutation (m1-Mutation)
Abb. F: CYP1A1 Exon 7-Mutation (m2-Mutation)
Abb. G:
Abb. H:
Abb. I:
Abb. K:
Abb. L:
Abb. M:
Abb. N:

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Mon Sep 30 17:18:40 2002