Matthias, Christoph: Molekularbiologische Untersuchungen zum Einfluß genetischer Wirtsfaktoren auf das Erkrankungsrisiko und den Krankheitsverlauf von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich

Anhang B. Tabellen und Abbildungen

Tab. A:

Tumorlokalisation

Häufigkeit

Häufigkeit/Prozent nach Subtraktion der Zweitumoren

glottischer Larynx

230

204

/43,9%

supraglottischer Larynx

72

67

/14,4%

subglottischer Larynx

3

3

/0,7%

Mundhöhle

48

39

/8,4%

Oropharynx

70

65

/14,0%

Hypopharynx

46

31

/6,7%

Mehrfachtumoren*

39

39

/8,4%

nicht exakt zuzuordnen

17

17

/3,7%

Altersverteilung der Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen

Anzahl der Patienten

Altersgruppen

Zigaretten- und Alkoholkonsum der Patienten- und Kontrollgruppe

0 Zig

<10PJ

10-25 PJ

>25PJ

0 Alk

<50g/d

50-100g/d

>100g/d

Kontrollen

9,7%

28,2%

39,8%

22,3%

2,9%

61,2%

22,3%

13,6%

Tumoren

7,5%

8,4%

51,0%

33,1%

14,1%

18,5%

48,9%

18,5%

Zigaretten- und Alkoholkonsum der Larynx- und Pharynxkarzinom-Patienten

101

0 Zig

<10PJ

10-25 PJ

>25PJ

0 Alk

<50g/d

50-100g/d

>100g/d

Larynx-karzinome

6,9%

6,9%

54,7%

31,4%

12,7%

20,4%

53,5%

13,5%

Pharynx-karzinome

9,8%

12,2%

43,1%

35,9%

15,4%

14,6%

39,8%

30,1%

Statistische Auswertung:

Kontrollgruppe gegen Pharynxkarzinom-Patienten:

Rauchen (0-10 PJ gegen >10 PJ): p=0,0134, odds ratio = 2,2, 95% CI: 1,2-4.1

Alkohol (0-50 g/d gegen >50 g/d): p<0,0001, odds ratio = 4,2, 95% CI: 2,3-7,5

Kontrollen gegen Larynxkarzinom-Patienten:

Rauchen (0-10 PJ gegen >10 PJ): p<0,0001, odds ratio = 3,8, 95% CI: 2,1-6,7

Alkohol (0-50 g/d gegen >50 g/d): p<0,0001, odds ratio = 3,6, 95% CI: 2,2-6,0

Larynxkarzinom-Patienten gegen Pharynxkarzinom-Patienten:

Rauchen (0-10 PJ gegen >10PJ): p=0,1126

Alkohol (0-50g/d gegen >50 g/d): p=0,0008

Tab. B:

GSTM1
n (%)

KO

Tu-ges.*

LAR

PHA

GL

SPGL

SBGL

OR

OPH

HPH

AA/A0

52
(29,2)

125
(29,1)

71
(27,6)

39
(33,3)

48
(24,9)

22
(34,9)

1
(33,3)

10
(31,3)

20
(36,4)

9
(30,0)

BB/B0

18
(10,1)

50
(11,6)

34
(13,2)

12
(33,3)

24
(12,4)

10
(15,9)

-
(0,0)

4
(12,5)

6
(10,9)

2
(6,7)

AB

13
(7,3)

12
(2,8)

8
(3,1)

1
(0,9)

8
(4,1)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

1
(3,3)

102

0

95
(53,4)

243
(56,5)

144
(56,1)

65
(55,6)

113
(58,6)

31
(49,2)

2
(66,6)

18
(56,2)

29
(52,7)

18
(60,0)

GSTM3
n (%)

KO

Tu-ges*.

LAR

PHA

GL

SPGL

SBGL

OR

OPH

HPH

AA

113
(66,5)

315
(76,1)

187
(74,5)

84
(76,4)

139
(75,1)

46
(73,0)

2
(66,6)

24
(77,4)

38
(73,1)

22
(73,3)

AB

50
(29,4)

89
(21,5)

60
(23,9)

23
(20,9)

44
(23,8)

15
(23,8)

1
(33,3)

7
(22,6)

11
(21,2)

5
(17,6)

BB

7
(4,1)

10
(2,4)

4
(1,6)

3
(2,7)

2
(1,1)

2
(3,2)

-
(0,0)

-
(0,0)

3
(5,8)

3
(10,0)

GSTT1
n (%)

KO

Tu-ges.*

LAR

PHA

GL

SPGL

SBGL

OR

OPH

HPH

positiv

158
(77,8)

316
(76,7)

206
(80,2)

79
(72,5)

148
(78,7)

55
(83,3)

3
(100)

23
(76,7)

34
(69,4)

22
(73,3)

negativ

45
(22,2)

96
(23,3)

51
(19,8)

30
(27,5)

40
(21,3)

11
(16,7)

-

7
(23,3)

15
(30,6)

8
(26,7)

GSTP1
n (%)

KO

Tu-ges.*

LAR

PHA

GL

SPGL

SBGL

OR

OPH

HPH

AA

100
(54,4)

198
(46,6)

132
(50,5)

48
(40,7)

98
(50,5)

33
(51,6)

1
(33,3)

8
(24,2)

27
(49,1)

13
(43,3)

AB

65
(35,3)

173
(40,7)

97
(37,2)

54
(45,8)

72
(37,1)

25
(39,1)

-

22
(66,7)

21
(38,2)

11
(36,7)

BB

19
(10,3)

54
(12,7)

32
(12,3)

16
(13,6)

24
(12,4)

6
(9,4)

2
(66,6)

3
(9,1)

7
(12,7)

6
(20,0)

103

CYP2D6-1 n (%)

KO

Tu-ges.*

LAR

PHA

GL

SPGL

SBGL

OR

OPH

HPH

EM

144
(61,8)

254
(61,7)

159
(61,9)

64
(58,7)

118
(62,4)

38
(58,5)

3
(100)

22
(73,3)

27
(55,1)

15
(50,0)

HET

76
(32,6)

138
(33,5)

84
(32,7)

40
(36,7)

60
(31,8)

24
(36,9)

-

7
(23,3)

19
(38,8)

14
(46,7)

PM

13
(5,6)

20
(4,8)

14
(5,4)

5
(4,6)

11
(5,8)

3
(4,6)

-

1
(3,3)

3
(6,1)

1
(3,3)

CYP2D6-2

EM

218
(96,9)

394
(96,6)

241
(95,2)

107
(99,1)

178
(96,2)

60
(92,3)

3
(100)

28
(96,6)

49
(100)

30
(100)

HET

7
(3,1)

12
(2,9)

10
(4,0)

1
(0,9)

5
(2,7)

5
(7,7)

-
(0,0)

1
(3,4)

-
(0,0)

-
(0,0)

PM

-
(0,0)

2
(0,5)

2 (0,8)

-
(0,0)

2
(1,1)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

CYP1A1-2
m1-Mut.
n (%)

KO

Tu-ges*.

LAR

PHA

GL

SPGL

SBGL

OR

OPH

HPH

wt/wt

184
(89,8)

346
(85,0)

213
(85,2)

92
(86,0)

159
(85,9)

52
(83,9)

2
(66,7)

28
(93,3)

41
(85,4)

23
(79,3)

wt/m1

19
(9,3)

60
(14,7)

37
(14,8)

15
(14,0)

26
(14,1)

10
(16,1)

1
(33,3)

2
(6,7)

7
(14,6)

6
(20,7)

m1/m1

2
(1,0)

1
(0,3)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

104

CYP1A1-1
m2-Mut.
n (%)

wt/wt

165
(85,5)

353
(86,1)

225
(82,7)

90
(90,9)

170
(82,9)

52
(81,3)

3
(100)

29
(96,7)

45
(90,0)

26
(89,6)

wt/m2

26
(13,5)

55
(13,4)

45
(16,5)

9
(9,1)

34
(16,6)

11
(17,2)

-
(0,0)

1
(3,3)

5
(10,0)

3
(10,3)

m2/m2

2
(1,0)

2
(0,5)

2
(0,7)

-
(0,0)

1
(0,5)

1
(1,6)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

CYP2E1
n (%)

KO

Tu-ges.*

LAR

PHA

GL

SPGL

SBGL

OR

OPH

HPH

WT

165
(94,3)

362
(93,0)

216
(92,3)

101
(94,4)

156
(91,2)

57
(95,0)

3
(100)

28
(96,6)

46
(95,8)

27
(90,0)

HET

10
(5,7)

26
(6,7)

17
(7,3)

6
(5,6)

14
(8,2)

3
(5,0)

-
(0,0)

1
(3,4)

2
(4,2)

3
(10,0)

Mut/Mut

-
(0,0)

1
(0,3)

1
(0,4)

-
(0,0)

1
(0,6)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

-
(0,0)

(KO= Kontrollpersonen, Tu-ges.= gesamte Tumorpatienten, LAR= Larynxkarzinompatienten, PHA= Mundhöhlen- und Pharynxkarzinom-Patienten, GL= Patienten mit glottischen Larynxkarzinomen, SPGL= Patienten mit supraglottischen Larynxkarzinomen, SBGL= Patienten mit subglottischen Larynxkarzinomen, OR=Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen, OPH= Patienten mit Oropharynxkarzinomen, HPH= Patienten mit Hypopharynxkarzinomen)

*inklusive Patienten mit Mehrfachtumoren

105

Statistische Auswertung:

GSTM1 AB:

Gesamttumoren gegen Kontrollen: p=0,02, OR=0,36, 95%CI: 0,15-0,87

Larynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,05, OR=0,48, 95%CI: 0,15-1,00

Mundhöhlen- und Pharynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,01, OR=0,1, 95%CI: 0,01-0,82

GSTM3AA:

Gesamttumorgruppe gegen Kontrollen: p=0,017, OR=1,6, 95%CI: 1,1-2,4

Larynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,026, OR=1,6, 95%CI: 1,1-2,5

Mundhöhlen- und Pharynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,06, OR=1,7, 95%CI: 1,0-2,8

GSTM3 BB:

Gesamttumorgruppe gegen Kontrollen: p=0,26, OR=0,58, 95%CI: 0,20-1,71

Larynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,06, OR=0,28, 95%CI: 0,06-1,23

Mundhöhlen- und Pharynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,42

glottische Larynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,04, OR=0,25, 95%CI: 0,12-0,92

GSTP1AA:

Gesamttumorgruppe gegen Kontrollen: p=0,07, OR=0,73, 95%CI: 0,51-1,05

Larynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,43

Mundhöhlen- und Pharynxkarzinome gegen Kontrollen: p=0,02, OR=0,56, 95%CI: 0,33-0,95

Mundhöhlenkarzinome gegen Kontrollen: p=0,001, OR=0,27, 95%CI: 0,11-0,67

Tab. C:

TNF

KO

TU-ges.

LAR

PHA.

GL

SGL

MH

OPH

HPH

B3/ges.
(%)

52/396
(13,1)

191/848(22,5)

129/512
(25,2)

34/232
(14,7)

91/374
(24,3)

38/132
(28,8)

10/60
(16,7)

18/112
16,1)

6/60
(10,0)

B3/B3

3,0%

10,8%

13,7%

4,3%

11,8%

19,7%

0,0%

1,8%

6,7%

106

Statistische Auswertung:

B3-Allel

Gesamttumorgruppe gegen Kontrollen

p=0,003, OR=1,92, 95%CI: 1,21-3,07

Larynxkarzinome gegen Kontrollgruppe

p<0,001, OR=2,23, 95%CI: 1,38-3,62

glottische Larynxkarzinome gegen Kontrollen

p=0,002, OR=2,13, 95%CI: 1,29-3,52

supraglottische Larynxkarzinome gegen Kontrollen

p<0,001, OR=2,67, 95%CI: 1,48-4,8

B3/B3 Homozygotie

Gesamttumorgruppe gegen Kontrollen

p=0,02, OR=3,58, 95%CI: 1,21-11,93

Larynxkarzinome gegen Kontrollgruppe

p=0,003, OR=4,57, 95%CI: 1,51-15,48

supraglottische Larynxkarzinome gegen Kontrollen

p<0,001, OR=6,5, 95%CI: 1,87-24,68

Pharynxkarzinome gegen Kontrollgruppe

p=0,65

Interaktion TNF B3 / CYP1A1-1 Wildtyp

Kontrollpersonen gegen Larynxkarzinompatienten

p=0,0009, OR=3,9, 95%CI: 1,8-8,7

Kontrollpersonen gegen Pharynxkarzinom-Patienten

p=0,598

Interaktion TNF B3/B3 / CYP1A1-1 Wildtyp

Kontrollpersonen gegen Larynxkarzinompatienten

p=0,037, OR=8,8, 95%CI: 1,2-67,1

Kontrollpersonen gegen Pharynxkarzinom-Patienten

p=0,552

Tab. D:

Genotyp

Lymphknoten negativ (%)

Lymphknoten positiv (%)

CYP2D6 EM

83 (63,4)

48 (52,2)

CYP2D6 HET

40 (63,5)

34 (37,0)

CYP2D6 PM

8 (6,1)

10 (10,9)

107

Genotyp

Lymphknoten negativ (%)

Lymphknoten positiv (%)

GSTM1 A

35 (26,5)

34 (36,2)

GSTM1 B

10 (7,6)

16 (17,0)

GSTM1 AB

4 (3,0)

0 (0,0)

GSTM1 0

83 (62,8)

44 (46,8)

Genotyp

G2 Tumoren (%)

G3 Tumoren (%)

GSTT1 0

24 (17,0)

20 (37,0)

TNF A2

113 (37,7)

31 (27,7)

TNF D6

25 (8,4)

3 (2,7)

Statistische Auswertung:

Lymphknoten negativ gegen Lymphknoten positiv:

CYP2D6 EM: p=0,095, OR=0,63, 95%CI: 0,35-1,12

GSTM1 B: p=0,047, OR=2,5, 95%CI: 1,01-6,29

GSTM1 0: p=0,024, OR=0,52, 95%CI: 0,29-0,92

G2 gegen G3 Tumoren:

GSTT1 0: p=0,005, OR=2,87, 95%CI: 1,34-9,16

TNF D6: p=0,02, OR=0,37, 95%CI: 0,14-0,95

TNFA2: p=0,07, OR=0,63, 95%CI: 0,38-1,04

108

Tab. E:

histologischer Differenzierungsgrad
G2 gegen G3 Tumoren,

Signifikanz-niveau p=

odds ratio OR=

95% Confidenz-
intervall, 95%CI=

GSTT1 0*

0,026

2,29

1,10-4,77

GSTT1 0 / GSTM1 0

0,026

2,7

1,12-6,49

GSTT1 0 / GSTM3 AA

0,006

2,9

1,35-6,31

GSTT1 0 / GSTP1 AA

0,036

2,79

1,07-7,29

GSTT1 0 / TNF D5

0,009

3,35

1,35-8,32

GSTT1 0 / TNF B4

0,030

3,2

1,12-9,34

GSTM1 0 / TNF B4

0,029

2,3

1,09-5,18

GSTM3 AA / TNF D5

0,027

2,19

1,09-4,39

CYP1A1-1WT / TNF B4

0,006

2,67

1,16-5,38

TNF C1 / TNF D5

0,018

2,50

1,16-5,38

Initialer Lymphknotenbefall,
N0 gegen N+

CYP2D6 EM*

0,067

0,57

0,31-1,03

CYP2D6 PM

0,079

2,6

0,89-7,63

CYP2D6 PM / CYP1A1-1 WT

0,029

3,7

1,1-12,1

CYP2D6 PM / TNF C1

0,023

4,46

1,23-16,23

CYP2D6 PM / GSTM3 AA

0,013

5,02

1,39-18,09

initiales Tumorstadium
T1 / T2 gegen T3 / T4

GSTT1 0 / CYP1A1-1 WT

0,041

1,7

1,02-3,11

Statistische Daten wurden ermittelt durch logistische Regressionsanalyse nach Korrektur für Unterschiede der Vergleichsgruppen für die Faktoren: Geschlecht, Alter, Alkoholkonsum, Rauchgewohnheiten sowie Tumorlokalisation.

*Die Abweichung von den Rohdaten ist durch die Korrektur für die o.g. Faktoren bedingt.

109

Tab. F:

GSTM1AB

Tu-ges.

<50. LJ

51.-60. LJ

61.-70. LJ

71.-80. LJ

>80. LJ

AB/ges. (%)

12/430 (2,8)

4/39 (10,3)

5/170 (2,9)

1/135 (0,7)

1/66 (1,5)

1/20 (5,0)

CYP2D6-
1PM

Tu-ges.

<50. LJ

51.-60. LJ

61.-70. LJ

71.-80.LJ

>80.LJ

PM/ges. (%)

20/412(4,9)

3/40 (7,5)

2/159 (1,2)

8/131 (6,2)

3/66 (4,6)

4/18 (22,2)

TNFD3

Tu-ges.

<50. LJ

51.-60. LJ

61.-70. LJ

71.-80.LJ

>80.LJ

D3/ges.(%)

16/822(1,9)

6/82 (7,3)

5/314 (1,6)

3/258 (1,2)

1/128 (0,8)

1/40 (2,5)

Statistische Auswertung:

GSTM1 AB, Patienten unter dem 50.LJ gegen die Gesamttumorgruppe:

p=0,046, OR=3,98, 95%CI: 1,02-14,26

CYP2D6-1 PM, Patienten älter als 80 Jahre gegen die Gesamttumorgruppe:

p=0,008, OR=5,60, 95%CI: 1,41-20,62

TNFD3-Allel, Patienten unter dem 50.LJ gegen die Gesamttumorgruppe:

p=0,007, OR=3,48, 95%CI: 1,18-9,48

Tab. G:

GSTM3BB

Geringtoxingruppe

Hochtoxingruppe

Ges.-Gruppe

BB/ges. (%)

0*/61 (0,0)

5/98 (5,1)

10/428 (2,3)

TNFA6-Allel

Geringtoxingruppe

Hochtoxingruppe

Ges.-Gruppe

A6/ges. (%)

30/124 (24,2)

33/200 (16,5)

125/858 (14,6)

Statitische Auswertung:

GSTM3 BB

Geringtoxingruppe gegen Gesamtgruppe: p=0,22

Geringtoxingruppe gegen Hochtoxingruppe: p=0,09

*bei einer Ereignishäufigkeit von "0" kann keine odds ratio angegeben werden.

110

TNFA6 Allel:

Geringtoxingruppe gegen Gesamtpatientengruppe: p=0,009, OR:1,87, 95%CI: 1,16-3,01 Geringtoxingruppe gegen Hochtoxingruppe: p=0,109, OR:1,62, 95%CI: 0,89-2,92

Tab. H:

Polymorphismus

Kontrollen

Einfachtumoren

Mehrfachtumoren

GSTT1 0 /ges. (%)

45/203 (22,2)

81/377 (21,5)

15/37 (40,5)

GSTM3 AA/ges. (%)

113/170 (66,5)

297/391 (76,0)

32/37 (86,5)

CYP1A1-1 wt/m2 od
m2/m2/ ges. (%)

28/193 (13,5)

56/374 (14,4)

1/36 (2,8)

TNFB3-Allel/ges. (%)

52/396 (13,1)

168/782 (21,5)

23/76 (30,3)

TNFB3/B3 in %

3,0%

10,4%

15,8%

Statistische Auswertung:

GSTT1 0:

Mehrfachtumoren gegen Kontrollen: p=0,017, OR=2,39, 95%CI: 1,08-5,30

Mehrfachtumoren gegen Einfachtumoren: p=0,008, OR=2,5, 95%CI: 1,16-5,26

GSTM3 AA:

Mehrfachtumoren gegen Kontrollen: p=0,016, OR=3,23, 95%CI: 1,12-10,0

Mehrfachtumoren gegen Einfachtumoren: p=0,15, OR=2,03, 95%CI: 0,73-6,10

CYP1A1-1 wt/m2 oder m2/m2:

Mehrfachtumoren gegen Kontrollen: p=0,09, OR=0,17, 95%CI: 0,01-1,22

Mehrfachtumoren gegen Einfachtumoren: p=0,04, OR= 0,16, 95%CI: 0,11-0,96

TNFB3-Allel:

Mehrfachtumoren gegen Kontrollen: p<0,001, OR=2,87, 95%CI: 1,44-5,71

Mehrfachtumoren gegen Gesamttumorgruppe: p=0,106, OR=1,59, 95%CI: 0,91-2,74

Mehrfachtumoren gegen Pharynxkarzinome: p=0,002, OR=2,53, 95%CI: 1,13-4,86

Mehrfachtumoren gegen Larynxkarzinome: p=0,35, OR=1,29, 95%CI: 0,73-2,25

111

TNF B3/B3:

Mehrfachtumoren gegen Kontrollen: p=0,008, OR=5,21, 95%CI: 1,22-23,43

Mehrfachtumoren gegen Einfachtumoren: p=0,52

112

Abbildungen

Abb. A: GST-Genotypen

113

Abb. B: Intron 3 / Exon 4-Mutation im CYP2D6-Gen

Abb. C: Exon 5 Deletion im CYP2D6-Gen

114

Abb. D: CYP2E1-Genotypen

115

Bahn: 1 2 3 4

Genotypen: wt/wt m1/wt m1/m1 Marker

Abb. E: CYP1A1 3'flanking Region-Mutation (m1-Mutation)

Abb. F: CYP1A1 Exon 7-Mutation (m2-Mutation)

116

Abb. G:

Rezidivfreies Intervall in Monaten, Signifikanzniveau: p=0,009

Abb. H:

Rezidivfreies Intervall in Monaten, Signifikanzniveau: p=0,002

117

Abb. I: