Aus dem Institut für Tropenmedizin Berlin

Habilitationsschrift

Einfluß von Genen der MHC-Klasse II und anderer polymorpher Gene auf Epidemiologie und klinische Manifestationen der Plasmodieninfektion

zur Erlangung der Venia Legendi
für das Fach Tropenmedizin

vorgelegt der
Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Dr. med. Jürgen May

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. Gisela Jacobasch
2. Prof. Dr. Rolf Horstmann

eingereicht: 20. November 2000

Zusammenfassung

Die Infektion mit dem Erreger der Malaria tropica, Plasmodium falciparum, verläuft individuell unterschiedlich. Während manche der Infizierten rasch an einer komplizierten Malaria versterben, zeigen andere keinerlei Symptomatik, obwohl jahrelang eine Parasitämie besteht. Was diese Individuen voneinanderen unterscheidet, ist weitgehend unbekannt. Morbidität und Mortalität der Erkrankung sind von der Auseinandersetzung zwischen Wirt und Parasit abhängig, die von exogenen und endogenen Faktoren beeinflußt wird. Unter den endogenen Faktoren spielen die genetischen Determinanten, die sowohl an angeborenen als auch an erworbenen Resistenz- und Immunmechanismen beteiligt sind, eine besondere Rolle.

In den hier zusammengefaßten Arbeiten wurden als Determinanten der angeborenen Resistenz gegenüber Malaria die Sichelzellanämie, Alpha-Thalassämie, G6PD-Mangel und der HLA-Klasse-II-Polymorphismus und als genetische Einflußfaktoren von erworbenen Immunmechanismen Varianten des TNF-Promotors, von ICAM-1 und iNOS untersucht. Die Arbeiten unterstützen die Hypothese, daß die Interaktion von Mensch und Plasmodien zu einer ständigen gegenseitigen Beeinflußung und Anpassung geführt hat. Die koevolutonäre Veränderung der Genome der beiden Organismen ist wahrscheinlich mitverantwortlich für die unterschiedliche geographische Verteilung von Genvarianten sowohl des Menschen als auch der Plasmodien und scheint auch heute noch Teil einer komplexen und dynamischen Anpassung von Wirt und Parasit zu sein.

Eigene Schlagworte: Malaria, Plasmodium falciparum, , MHC, HLA, TNF, ICAM-1, iNOS, Sichelzellanämie, Alpha-Thalassämie, G6PD-Mangel, Nigeria, Gabun

Abstract

The manifestation of an infection with Plasmodium falciparum, the pathogen of malaria, is individually different. Some indiviuals have a high risk of developing severe malaria, whereas others remain asymptomatic despite a long-lasting parasitemia. The basis of these differences is unknown. Morbidity and mortality of malaria are dependent on the interaction between the host and the parasite which is influenced by exogenic and endogenic factors. The latter are determined by genetic elements involved in innate and acquired mechanisms of resistance and immunity.

The studies summerized here address genetic determinants of innate resistance against malaria (sickle cell trait, alpha-thalassemia, G6PD deficiency, blood groups and HLA class II alleles) and those of acquired immunity (variants of the TNF promoter, ICAM-1, and iNOS). The results support the view that the interaction between humans and plasmodia has led to continuous mutual influences and adaptations. Probably, the co-evolution of the genomes of both organisms is jointly responsible for the different geographical distribution of parasitic and human gene variants. This process seems to be part of an ongoing complex and dynamic adaptation of the host and the parasite.

Keywords: malaria, Plasmodium falciparum, MHC, HLA, sickle cell anemia, alpha thalassemia, G6PD deficiency, TNF, ICAM-1, iNOS, Nigeria, Gabon


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25.01.2005