Petersen, Iver: Genetik von Karzinomen des Respirationstraktes: Korrelation Genotyp - Phänotyp

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Kapitel 2. Einleitung und Fragestellung

Karzinome des oberen und unteren Respirationstraktes haben bei weitem die höchste Inzidenz aller Malignome des Menschen. Sie nehmen in der großen Mehrzahl der Fälle ihren Ausgang vom Oberflächenepithel und weisen insbesondere bezüglich der Ätiologie große Gemeinsamkeiten auf. Entscheidendes Kanzerogen ist dabei der Zigarettenrauch, der über die Inhalation auf den gesamten Respirationstrakt wirkt. Als Mutagen schädigt es direkt das Genom der Epithelzellen beispielsweise durch die Bildung von DNA-Addukten des Benzpyrens (Denissenko et al. 1996). Bei den Karzinomen der Kopf-Hals-Region kommt als wichtigstes Co-Kanzerogen der Alkohol hinzu. Die Wirkung beruht vornehmlich auf höherprozentigem Äthanol, der zur lokalen Reizung und Schädigung des Epithels führt. Dies wiederum verursacht einen Proliferationsstimulus mit vermehrter Zellteilung und gesteigerter DNA-Synthese, die über Replikationsfehler mit einer erhöhten Mutationsrate verbunden ist.

Entsprechend dem die Atemwege auskleidenden Epithel handelt es sich bei den Karzinomen des oberen Respirationstraktes vornehmlich um Plattenepithelkarzinome. Demgegenüber zeigen die Karzinome der Lunge eine größere histologische Vielfalt. Neben Plattenepithelkarzinomen treten vornehmlich in der Lungenperipherie Adenokarzinome auf. Zusammen mit den Großzelligen Karzinomen, die histogenetisch sowohl Ähnlichkeiten mit den Adenokarzinomen als auch den Plattenepithelkarzinomen zeigen können, bilden sie die Gruppe der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome. Von dieser Gruppe, die ca. 80% aller malignen Lungentumoren ausmacht, muß das kleinzellige Bronchialkarzinom abgegrenzt werden.

Es tritt häufig ohne längeres Prodromalstadium auf und neigt zu einer frühzeitigen Metastasierung, die unbehandelt rasch zum Tode führt. Jedoch ist es durch das initial gute Ansprechen auf Chemo- und Radiotherapie in der Regel möglich, eine Remission zu erzielen. Sie bietet dem Patienten eine zusätzliche Lebensspanne von


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etwa 6 bis 12 Monaten, die es zumindest erlaubt, die eigenen Lebensverhältnisse und die der Angehörigen zu ordnen.

In Tabelle siehe sind die wichtigsten klinisch-pathologischen Parameter von Karzinomen des oberen und unteren Respirationstraktes zusammengefaßt.

Tab. 1:Karzinome der Lunge und der Kopf-Hals-Region im Vergleich

HNO

Lunge

Inzidenz

~30 auf 100.000 ~70 auf 100.000
Ätiologie Nikotinabusus (Kofaktor Alkohol im HNO-Bereich)
Alter / Geschl Männer > Frauen / ~60. Lebensjahr
Histotypen SCC

Adeno ~ SCC > SCLC > LCLC

Verteilung Mundhöhle > Larynx / Hypo pharynx > Oropharynx zentral (v.a. SCC / SCLC) peripher (v.a. Adeno / LCLC)
Biologie LK-Metastasen: obere rarr mittlere rarr untere jug. Gruppe) Hämatogene Metastasen:

Leber > Knochen > NN > ZNS ... Heterogenität, Paraneoplasien

Therapie Chirurgie (auch Laser) Radiotherapie NSCLC: falls mögl. Chirurgie +/- Radio-/Chemotherapie SCLC: Chemo- / Radiotherapie
Hauptproblem Lokalrezidiv Systemische Disseminierung
Prognose ~60% Überleben (Larynx > Oropharynx/Mundhöhle) ~15% Gesamtüberleben, nur ~35-40% aller T1/ T2-Karzinome~ nach “kurativer“ Therapie

zusammengestellt aus DeVita et al. 1997

Generell müssen bei der klinisch-pathologischen Klassifikation von Karzinomen zwei Aspekte berücksichtigt werden. Neben dem morphologischen Phänotyp ist das biologische Verhalten des Tumors bzw. einzelner Tumorzellen zu unterscheiden. Letzteres prägt den klinischen Verlauf der Erkrankung. Das Hauptproblem ist zumeist die Metastasierung. Sie entscheidet in der Regel über das Schicksal eines Patienten.


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Morphologischer und biologischer Phänotyp sind häufig miteinander assoziiert. So neigen das kleinzellige Bronchialkarzinom, wie bereits erwähnt, sehr stark zur Metastasierung. Weitere Beispiele sind die paraneoplastischen Syndrome, welche oft an einen bestimmten Histotyp gekoppelt sind. Eine Übersicht gibt siehe

Tab. 2: Paraneoplasien in Assoziation mit Bronchialkarzinom-Histotypen

Paraneoplasi

Tumortyp

Cushing Syndrom (ACTH)

SCLC, Karzinoid

Karzinoid-Syndrom

Karzinoid, SCLC

Hyponatriämie (ADH)

SCLC

Hyperparathyreoidismus (PTH, PTHrP)

SCC

Gynäkomastie (HCG)

Alle Typen

Trommelschlägelfinger und hypertrophe

unabhängig vom Typ,

pulmonale Osteoarthropathie

v.a. durch Nähe zur

(Pierre-Marie-Bamberger-Syndrom)

Pleura bestimmt

Mentale Syndrome (toxische Konfusions-

SCLC

Psychosen)

Kortikale cerebrale Degeneration

Alle Typen

Enzephalomyelitis

SCLC

Sensorische Neuropathie

SCLC

Myopathisches-myasthenisches Syndrom

SCLC

(Lambert-Eaton-Syndrom)

Störungen der Hämostase

Alle, bei Adeno gehäuft

adaptiert nach Rosai 1996

Die Histologie hat entscheidend zum Verständnis und zur Klassifikation von Tumoren beigetragen. Zudem ist sie in der Lage, rein deskriptiv, biologische Phänotypen zu definieren, wie beispielsweise intraepitheliales Wachstum, Lymph- und Blutgefäß


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-invasion. Problematisch für eine definitive histologische Klassifizierung ist die Tumorheterogenität, die insbesondere bei Lungenkarzinomen oft zu beobachten ist (Müller & Fisseler-Eckhoff 1989). Zwei Beispiele für intratumorale Heterogenität sind in Abb. 1 dargestellt. Sie zeigen ein Plattenepithel- und ein Adenokarzinom der Lunge, welche zusätzlich eine Komponente mit kleinzelliger Differenzierung aufweisen.

Der morphologischen Klassifikation sind Grenzen gesetzt, die durch die Auflösung der Methode bedingt sind. Sie betreffen insbesondere Fragestellungen, die sich aus der zugrundeliegenden genetischen Verschlüsselung der Zellen ergeben.

So ist bei einigen Tumoren der histogenetische Ursprung noch nicht geklärt. Für das kleinzellige Bronchialkarzinom wird z.B. angenommen, daß es sich aus neuroendokrinen Vorläuferzellen des Bronchialtraktes, den sog. Kulchitsky Zellen, entwickelt. Die Tatsache, daß morphologische Übergangsformen, wie in siehe dargestellt, existieren, läßt jedoch an dieser Hypothese zweifeln. Ebenso sind als Stammzellen “normale“ proliferationsaktive Epithelien vorstellbar, die erst im Rahmen der malignen Transformation eine neuroendokrine Differenzierung annehmen.


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Eine klinisch relevante Aufgabe für den Pathologen ist die Beurteilung des biologischen Verhaltens eines Tumors, d.h. dessen Aggressivität, das Potential zur Metastasierung oder das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie. Antworten zu diesen Fragen lassen sich in der Regel nicht aus dem histologischem Bild ablesen. Sie bedürfen des Verständnisses der Biologie und dabei an ersten Stelle der ihr zugrundeliegenden genetischen Läsionen. Ziel ist es daher, zusätzlich zur histologischen Beurteilung von Tumoren, Methoden zu erarbeiten, die einen Überblick über das maligne Potential eines Tumors geben, also prädiktiv sind, und somit auf die Wahl der Therapiekonzepte einwirken können.

Das Thema der vorliegenden Arbeit ist die Erarbeitung von Korrelationen zwischen Phäno- und Genotyp von Karzinomen des Respirationstraktes.


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