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Kapitel 2. Einleitung und Fragestellung

Karzinome des oberen und unteren Respirationstraktes haben bei weitem die höchste Inzidenz aller Malignome des Menschen. Sie nehmen in der großen Mehrzahl der Fälle ihren Ausgang vom Oberflächenepithel und weisen insbesondere bezüglich der Ätiologie große Gemeinsamkeiten auf. Entscheidendes Kanzerogen ist dabei der Zigarettenrauch, der über die Inhalation auf den gesamten Respirationstrakt wirkt. Als Mutagen schädigt es direkt das Genom der Epithelzellen beispielsweise durch die Bildung von DNA-Addukten des Benzpyrens (Denissenko et al. 1996). Bei den Karzinomen der Kopf-Hals-Region kommt als wichtigstes Co-Kanzerogen der Alkohol hinzu. Die Wirkung beruht vornehmlich auf höherprozentigem Äthanol, der zur lokalen Reizung und Schädigung des Epithels führt. Dies wiederum verursacht einen Proliferationsstimulus mit vermehrter Zellteilung und gesteigerter DNA-Synthese, die über Replikationsfehler mit einer erhöhten Mutationsrate verbunden ist.

Entsprechend dem die Atemwege auskleidenden Epithel handelt es sich bei den Karzinomen des oberen Respirationstraktes vornehmlich um Plattenepithelkarzinome. Demgegenüber zeigen die Karzinome der Lunge eine größere histologische Vielfalt. Neben Plattenepithelkarzinomen treten vornehmlich in der Lungenperipherie Adenokarzinome auf. Zusammen mit den Großzelligen Karzinomen, die histogenetisch sowohl Ähnlichkeiten mit den Adenokarzinomen als auch den Plattenepithelkarzinomen zeigen können, bilden sie die Gruppe der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome. Von dieser Gruppe, die ca. 80% aller malignen Lungentumoren ausmacht, muß das kleinzellige Bronchialkarzinom abgegrenzt werden.

Es tritt häufig ohne längeres Prodromalstadium auf und neigt zu einer frühzeitigen Metastasierung, die unbehandelt rasch zum Tode führt. Jedoch ist es durch das initial gute Ansprechen auf Chemo- und Radiotherapie in der Regel möglich, eine Remission zu erzielen. Sie bietet dem Patienten eine zusätzliche Lebensspanne von

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In Tabelle sind die wichtigsten klinisch-pathologischen Parameter von Karzinomen des oberen und unteren Respirationstraktes zusammengefaßt.

Tab. 1:Karzinome der Lunge und der Kopf-Hals-Region im Vergleich

	HNO	Lunge
Inzidenz	~30 auf 100.000	~70 auf 100.000
Ätiologie	Nikotinabusus (Kofaktor Alkohol im HNO-Bereich)
Alter / Geschl	Männer > Frauen / ~60. Lebensjahr
Histotypen	SCC	Adeno ~ SCC > SCLC > LCLC
Verteilung	Mundhöhle > Larynx / Hypo pharynx > Oropharynx	zentral (v.a. SCC / SCLC) peripher (v.a. Adeno / LCLC)
Biologie	LK-Metastasen: obere mittlere untere jug. Gruppe)	Hämatogene Metastasen: Leber > Knochen > NN > ZNS ... Heterogenität, Paraneoplasien
Therapie	Chirurgie (auch Laser) Radiotherapie	NSCLC: falls mögl. Chirurgie +/- Radio-/Chemotherapie SCLC: Chemo- / Radiotherapie
Hauptproblem	Lokalrezidiv	Systemische Disseminierung
Prognose	~60% Überleben (Larynx > Oropharynx/Mundhöhle)	~15% Gesamtüberleben, nur ~35-40% aller T1/ T2-Karzinome~ nach “kurativer“ Therapie

zusammengestellt aus DeVita et al. 1997

Generell müssen bei der klinisch-pathologischen Klassifikation von Karzinomen zwei Aspekte berücksichtigt werden. Neben dem morphologischen Phänotyp ist das biologische Verhalten des Tumors bzw. einzelner Tumorzellen zu unterscheiden. Letzteres prägt den klinischen Verlauf der Erkrankung. Das Hauptproblem ist zumeist die Metastasierung. Sie entscheidet in der Regel über das Schicksal eines Patienten.

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Tab. 2: Paraneoplasien in Assoziation mit Bronchialkarzinom-Histotypen

Paraneoplasi	Tumortyp
Cushing Syndrom (ACTH)	SCLC, Karzinoid
Karzinoid-Syndrom	Karzinoid, SCLC
Hyponatriämie (ADH)	SCLC
Hyperparathyreoidismus (PTH, PTHrP)	SCC
Gynäkomastie (HCG)	Alle Typen
Trommelschlägelfinger und hypertrophe	unabhängig vom Typ,
pulmonale Osteoarthropathie	v.a. durch Nähe zur
(Pierre-Marie-Bamberger-Syndrom)	Pleura bestimmt
Mentale Syndrome (toxische Konfusions-	SCLC
Psychosen)
Kortikale cerebrale Degeneration	Alle Typen
Enzephalomyelitis	SCLC
Sensorische Neuropathie	SCLC
Myopathisches-myasthenisches Syndrom	SCLC
(Lambert-Eaton-Syndrom)
Störungen der Hämostase	Alle, bei Adeno gehäuft

adaptiert nach Rosai 1996

Die Histologie hat entscheidend zum Verständnis und zur Klassifikation von Tumoren beigetragen. Zudem ist sie in der Lage, rein deskriptiv, biologische Phänotypen zu definieren, wie beispielsweise intraepitheliales Wachstum, Lymph- und Blutgefäß

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Der morphologischen Klassifikation sind Grenzen gesetzt, die durch die Auflösung der Methode bedingt sind. Sie betreffen insbesondere Fragestellungen, die sich aus der zugrundeliegenden genetischen Verschlüsselung der Zellen ergeben.

So ist bei einigen Tumoren der histogenetische Ursprung noch nicht geklärt. Für das kleinzellige Bronchialkarzinom wird z.B. angenommen, daß es sich aus neuroendokrinen Vorläuferzellen des Bronchialtraktes, den sog. Kulchitsky Zellen, entwickelt. Die Tatsache, daß morphologische Übergangsformen, wie in dargestellt, existieren, läßt jedoch an dieser Hypothese zweifeln. Ebenso sind als Stammzellen “normale“ proliferationsaktive Epithelien vorstellbar, die erst im Rahmen der malignen Transformation eine neuroendokrine Differenzierung annehmen.

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Eine klinisch relevante Aufgabe für den Pathologen ist die Beurteilung des biologischen Verhaltens eines Tumors, d.h. dessen Aggressivität, das Potential zur Metastasierung oder das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie. Antworten zu diesen Fragen lassen sich in der Regel nicht aus dem histologischem Bild ablesen. Sie bedürfen des Verständnisses der Biologie und dabei an ersten Stelle der ihr zugrundeliegenden genetischen Läsionen. Ziel ist es daher, zusätzlich zur histologischen Beurteilung von Tumoren, Methoden zu erarbeiten, die einen Überblick über das maligne Potential eines Tumors geben, also prädiktiv sind, und somit auf die Wahl der Therapiekonzepte einwirken können.

Das Thema der vorliegenden Arbeit ist die Erarbeitung von Korrelationen zwischen Phäno- und Genotyp von Karzinomen des Respirationstraktes.

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