Petersen, Iver: Genetik von Karzinomen des Respirationstraktes: Korrelation Genotyp - Phänotyp
Genetik von Karzinomen des Respirationstraktes:
Korrelation Genotyp - Phänotyp
Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach
Pathologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von

Herrn Dr. med. Iver Petersen ,
geboren am 26.09.1963 in Flensburg

Präsident: Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer

Dekan: Prof. Dr. Manfred Dietel

Berlin, den 26.10.1998

Gutachter:
Prof. Dr. M. Dietel
Prof. Dr. K.-M. Müller
Prof. Dr. T. Cremer


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Inhaltsverzeichnis

TitelseiteGenetik von Karzinomen des Respirationstraktes: Korrelation Genotyp - Phänotyp
1 Inhaltsverzeichnis
1.1.I. Zusammenfassung der publizierten Forschungsergebnisse
1.2.II. Zusammenstellung wesentlicher Publikationen
1.2.1.Methodische Arbeiten einschließlich Übersichtsartikel
1.2.2.Inhaltliche Arbeiten
2 Einleitung und Fragestellung
3 Material und Methoden
3.1.Tumorkollektive
3.2.Zusammenstellung tumorbiologischer Methoden
3.3.Comparative Genomische Hybridisierung (CGH)
3.4.Molekulargenetische Methoden
3.4.1.1.SSCP-Analyse
3.4.1.2.Direkte DNA Sequenzierung
3.4.1.3.LOH-Analyse
3.5. Telepathologie
4 Ergebnisse
4.1.Methodische Beiträge - CGH Summen-/Superkaryogramme/Histogramme
4.2.Korrelation der genetischen Veränderungen mit den Histotypen
4.2.1.Gut und schlecht differenzierte Plattenepithelkarzinome des HNO-Bereiches
4.2.2. Kleinzellige Bronchialkarzinome
4.2.3.Adeno- und Plattenepithelkarzinome der Lunge
4.2.4.Morphologische Tumorheterogenität mit Übergang SCC rarr SCLC
4.3.Genetische Veränderungen in Assoziation mit der Metastasierung
4.3.1.HNO-Plattenepithelkarzinome
4.3.2.Bronchialkarzinome - Vergleich von SCLC Primärtumoren und Metastasen
4.3.2.1.LOH-Analyse von SCLC und NSCLC der Lunge
4.3.2.2.CGH an pM0 und pM1 Plattenepithelkarzinomen der Lunge
4.3.3.Chromosomale Mechanismen im Rahmen der Tumorprogression
4.4. Tabellarische Übersicht der chromosomalen Imbalanzen
5 Diskussion und Ausblick
5.1.1.1.Korrelation von CGH und molekulargenetischen Untersuchungen
5.1.1.2.Charakterisierung der zugrundeliegenden genetischen Läsionen
5.1.1.3. Genetische Tumorklassifikation
Bibliographie Literaturverzeichnis
Danksagung
Selbständigkeitserklärung
Lebenslauf
A.1.1.1. Mitgliedschaften
A.1.1.2.Originalarbeiten
A.1.1.3.Übersichtsarbeiten
A.1.1.4.Review-Tätigkeit für wissenschaftliche Zeitschriften

Tabellenverzeichnis

Tab. 1:Karzinome der Lunge und der Kopf-Hals-Region im Vergleich
Tab. 2: Paraneoplasien in Assoziation mit Bronchialkarzinom-Histotypen

Abbildungsverzeichnis

A
B
Abb. 1: Beispiele für die morphologische Tumorheterogenität von Bronchialkarzinomen (A) Adenokarzinom, (B) Plattenepithelkarzinom, jeweils mit SCLC-Anteil
Abb. 2: Methoden in der Tumorforschung mit schematischer Darstellung des relativen Auflösungsvermögens.
Abb. 3: Einzelstrang-Konformations-Polymorphismus-Analyse (SSCP).
Abb. 4: Vergleich zwischen SSCP-Analyse und direkter DNA Sequenzierung
Abb. 5: Schema der LOH-Analyse
Abb. 6: WWW-Seite des Telemikroskops. Der Zugang ist möglich über einen Internet-Browser mit Java-Support auf der Web-Seite http://amba.charite.de /telemic.
Abb. 7: Darstellungs- und Auswertungsformen bei der CGH-Analyse. (A) CGH-Summen-karyogramm mit Ratio-Profil, (B) Strichdarstellung eines Falles, (C) Superkaryogramm mehrerer Tumoren einer Gruppe, (D) Strichdarstellung, (E) Histogramm, (F) Differenzhistogramme mit statistischem Vergleich zweier Tumorgruppen.
Abb. 8: Vergleich zwischen hochdifferenzierten (G1) und wenig differenzierten (G3) Plattenepithelkarzinomen der HNO-Region
Abb. 9: CGH-Superkaryogramm von 22 kleinzelligen Bronchialkarzinomen. Typische Deletionen zeigen sich auf den Chromosomen 3p, 4q, 5q, 10q, 13q und 17p.
Abb. 10: Differenzhistogramm von Adeno- und Plattenepithelkarzinomen der Lunge. Die grünen und roten Bereiche entsprechen respektive dem Überschuß der Veränderungen in der Gruppe der Adeno- bzw. der Plattenepithelkarzinome. Der weiße Bereich zwischen den farbigen Arealen und der 0%-Inzidenzlinie repräsentiert die Veränderungen, die in beiden Tumorgruppen auftreten. Mittels chi2-Test wurde die Differenz der Veränderungen auf Signifikanz untersucht (hellgrau 95%, dunkelgrau 99% Signifikanz).
Abb. 11: CGH-Ergebnisse eines morphologisch heterogenen Lungentumors mit SCC- und SCLC-Differenzierung. (A) Tumoranteil aus dem Primärtumor mit vornehmlich plattenepithelialer Differenzierung, (B) rein kleinzellige Lungenmetastase. Aufgrund des großen Anteils ähnlicher Veränderungen (siehe Chromosomen 1, 3, 5, 8, 11, 13, 14, 15, 17, 21, 22) läßt sich ein klonaler Zusammenhang postulieren. Die Profile der Chromosomen 2, 4 und 20 zeigen eine Verschiebung, die durch nummerische Aberrationen (Chromosomengewinn bzw. -verlust) erklärt werden kann.
Abb. 12: Differenzhistogramm von primären HNO-Plattenepithelkarzinomen. Grüne Areale repräsentieren die pN0-Tumoren, rote die pN+ Karzinome. Veränderungen, die signifikant mit der Metastasierung assoziiert werden konnten, ließen sich auf den Chromosomenarmen 10q und 11p nachweisen.
Abb. 13: Chromosom 10q-Allelotyp von einem kleinzelligen Karzinom und zwei Plattenepithelkarzinomen (pM1) der Lunge. Das kleinzellige Karzinom zeigt typischerweise Allelverluste aller informativer Marker, während die Plattenepithelkarzinome lediglich interstitielle Deletionen aufweisen.
Abb. 14: Differenzhistogramm von pM0 und pM1 Plattenepithelkarzinomen der Lunge. Signifikant mit der Metastasierung assoziierte Veränderungen sind auf den Chromosomen 1q, 3p, 4p, 6, 8p, 8q und 10q lokalisiert.
Abb. 15: Mechanismen chromosomaler Veränderungen im Rahmen der Tumorprogression. (A) CGH-Strichdarstellung eines Primärtumors (Striche in der indizierten Position nahe am Chromosomenideogramm) und einer großen und kleineren Lebermetastase (Striche in der mittleren und äußeren Position). (B) Profile von Primärtumor und je einer Metastase für drei Chromosomen mit metastasierungsrelevanten Loci. Mögliche Mechanismen sind die Ausdehnung kleiner interstitieller Deletionen (siehe Chromosom 6q und 8 in A), die Verdichtung größerer Überrepräsentierungen zu kleineren Amplicons (Chromosom 1 in B), die Intensivierung von Veränderungen (Chromosom 8 in B) und eine Trigger-Funktion kleinerer Defekte für die Generierung größerer (Chromosom 10 in B).
Abb. 16: Korrelation zwischen CGH und LOH-Daten. (A) CGH Profil von Chromosom 10 eines primären Plattenepithelkarzinoms (T) der Kopf-Hals-Region und seiner synchronen Lymphknotenmetastase (Ln). (B) Allelmuster derselben Proben einschließlich Normalgewebe (N) für vier Marker auf Chromosom 10q (D10S569 zentromerisch rarr D10S659 telomerisch). Das CGH-Profil des Primärtumors läßt zentromerisch an eine Deletion denken, es erreicht jedoch nicht den 0.75 Ratio-Schwellenwert. Demgegenüber weist die Metastase einen Verlust des gesamten Chromosomenarms auf. Dazu passend zeigen sich eindeutige Allelverluste in der Metastase, während sich diese im Primärtumor nicht nachweisen lassen.

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Wed Feb 2 10:26:49 2000