1. Einführung in die Thematik

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind heute die führende Todesursache in den Industrieländern. Sie stellen für öffentliche Gesundheitssysteme in den Industrieländern eine zunehmende Bedrohung dar, da die Therapie der koronaren Herzerkrankung und ihrer Komplikationen, die Behandlung von Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit große Anteile der Gesundheitsausgaben beanspruchen.

Bereits seit mehr als 35 Jahren sind mit den Ergebnissen der Framingham Study Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie als wesentliche kausale Risikofaktoren für die koronare Herzerkrankung und den Myokardinfarkt bekannt ¹ .

Es ist unzweifelhaft belegt, dass über diese konventionellen Risikofaktoren hinaus genetische Faktoren einen wichtigen Beitrag zur Erkrankung liefern. Eine Vielzahl von Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Kohortenstudien, darunter die Framingham Study und die Nurses Health Study ^{2, 3} , zeigen, dass die positive Familienanamnese erstgradiger Verwandter ein weiterer unabhängiger Risikofaktor für die koronare Herzerkrankung und den Myokardinfarkt darstellt. In prospektiven Studien hatten erstgradige Verwandte von Patienten, die an einem Myokardinfarkt verstorben sind, adjustiert für konventionelle Risikofaktoren ein 1,5- bis 2-fach erhöhtes Risiko, selbst einen Myokardinfart zu erleiden ⁴ . In Zwillingsstudien war eine signifikant höhere Konkordanz der koronaren Herzerkrankung bei monozygoten Zwillingen verglichen mit dizygoten Zwillingen beobachtet worden; in einer Studie hatten monozygote Zwillinge ein 8-fach erhöhtes Risiko, dizygote Zwillinge ein 4-fach erhöhtes Risiko ebenso wie der andere Zwilling an einem Myokardinfarkt zu versterben ⁵ .

Während des letzten Jahrzehnts sind weltweit intensive Anstrengungen unternommen worden, genetische Einflussfaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen zu untersuchen. Seit der Verfügbarkeit der ersten Referenzfassung der humanen Genomsequenz ^{6, 7} ist die Charakterisierung der genomischen Variabilität ein neuer, grundlegender Schwerpunkt genomischer Forschung geworden. Die systematische Untersuchung genetischer Prädispositionsfaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen und ihrer Komplikationen hat sich zu einem besonders intensiv bearbeiteten Forschungsfeld entwickelt.

Aus klinisch-pharmakologischer Sicht sind diese pharmakogenomischen Untersuchungen sowohl für die Arzneimitteltherapie wie auch für die Arzneimittelent­[Seite 6↓] wicklung bedeutsam. Wirkstofffindung und Arzneimittelentwicklung profitieren ebenso von der Pharmakogenomik, da ein intensiveres Verständnis der Erkrankung und das Auffinden neuer pathophysiologischer Mechanismen auf der molekularen Ebene die Möglichkeit bietet, neue Zielmoleküle für die Arzneimittelentwicklung zu finden. Für die konkrete medizinische Anwendung von Arzneimitteln am Menschen ist die Untersuchung genetischer Suszeptibilitätsfaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen mit der besonderen Erwartung verknüpft, dass die Aufklärung genetischer Risikofaktoren für komplexe Erkrankungen es erlauben könnte, solche Patientenpopulationen auf der Basis genetischer Information besser identifizieren zu können, die ein besonderes Erkrankungsrisiko aufweisen. Dieses Wissen könnte im Sinne einer individualisierten Behandlung für die Beratung, Prävention und Therapie der Patienten genutzt werden.

Die Untersuchung hereditärer Suszeptibilitätsfaktoren für komplexe Erkrankungen ist ein wichtiger Teilbereich der Pharmakogenomik, da möglicherweise neben der Einschätzung des Erkrankungsrisikos als Grundlage der Prävention auch die Indikationsstellung zur Therapie und die Auswahl und Dosierung von Arzneimitteln durch die Einbeziehung genetischer Marker vermehrt individualisiert werden können. Pathophysiologisch bedeutsame Targets stellen häufig gleichzeitig Angriffspunkte für Arzneimittel dar. Genetische Variabilität dieser Targets kann so die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen. Kürzlich wurde am Beispiel der Wirkung von Salbumatol gezeigt, dass die Bronchodilatation nach inhalativer Gabe des β₂ -Agonisten von Haplotypen des β₂ -adrenergen Rezeptors beeinflusst wird ⁸ .

Es wurden zwei grundsätzlich unterschiedliche Ansätze zur Untersuchung genetischer Prädispositionsfaktoren für komplexe Erkrankungen angewandt. Die Kopplungsanalyse (linkage analysis ) verfolgt die Kovarianz einer phänotypischer Ausprägung (z.B. des Myokardinfarkts) mit der Allelkonfiguration in Familienstrukturen, wie Geschwisterpaare oder Mehrgenerationenstammbäume, während die Assoziationsanalyse den Effekt eines Allels auf eine phänotypische Größe durch den Vergleich von Erkrankten mit gesunden Kontrollen untersucht.

Die Kopplungsanalyse war bei der Aufklärung monogener Ursachen von Erkrankungen sehr erfolgreich ⁹ . Bei komplexen Erkrankungen, wie koronare Herzerkrankung, Diabetes oder Krebs, sind eine Vielzahl von Genen beteiligt, die einzeln jeweils nur ein gering bis moderat erhöhtes Risiko mit sich bringen. Darüber hinaus interagieren verschiedene Gene komplex miteinander und mit Umweltfaktoren. Wegen dieser [Seite 7↓] Voraussetzungen ist die statistische Power der Kopplungsanalyse für die Untersuchung komplexer Erkrankungen geringer als die der Assoziationsstudien ^10-13 .

Daher erscheinen Assoziationsstudien, die das Auftreten von Genvarianten bei Patienten mit einem definierten Phänotyp (z.B. Myokardinfarkt) mit gesunden Kontrollen vergleichen, als geeignetere Strategie. Nachdem in einer Pionier-Arbeit diese Methode erfolgreich in einer Fall-Kontrollstudie angewandt worden war ¹⁴ , sind in einer Vielzahl von Assoziationsstudien verschiedene Kandidatengene als genetische Prädispositionsfaktoren für komplexe Erkrankungen untersucht worden. Tabelle 1 zeigt eine Auswahl von Stoffwechselsystemen und Genen, die in ihrer Assoziation mit kardiovaskulären Erkrankungen untersucht wurden.

Tabelle 1 : Beispiele von Kandidatengenen, die in ihrer Assoziation zu kardiovaskulären Erkrankungen untersucht wurden. Gene, deren Untersuchung Gegenstand dieser Habilitationsschrift ist, finden sich im Fettdruck.

Schwerpunkte der eigenen Arbeit in diesem Forschungsbereich waren Untersuchungen zu Kandidatengenen aus dem Blutgerinnungsystem und dem Homozysteinstoffwechsel als potentielle genetische Suszeptibilitätsfaktoren für die koronare Herzerkrankung. In der vorliegenden Habilitationsschrift werden nach einer kurzen Einführung die Ergebnisse der eigenen Arbeiten zusammenfassend dargestellt.

Homozystein ist eine schwefelhaltige Aminosäure, der im Methionin-Stoffwechsel eine entscheidende Rolle zukommt.

	Abb. 1 : Homozystein-Stoffwechselwege . MTHFR, 5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase; MS, Methionin-Synthase; CBS, Cystathion-Betasynthetase, THF, Tetrahydrofolat.

Genetische Defekte der im Homozysteinstoffwechsel beteiligten Enzyme (Abb. 1) oder ein Mangel an deren Kofaktoren (Vitamin B₆ , Vitamin B₁₂ , Folsäure) resultieren in einer Erhöhung des Homozystein-Spiegels. Eine komplette Defizienz der 5,10-Methylentetrahydrofolatreductase (MTHFR) ist in der Pädiatrie bekannt und führt zur Homozystinurie, die durch eine progressive neurologische Symptomatik und frühzeitige Atherosklerose mit Myokardinfarkten und Schlaganfällen bereits im Kindes- und Adoleszentenalter gekennzeichnet ist ¹⁵ .

Viele epidemiologische Studien deuteten darauf hin, dass Patienten mit erhöhten Plasma-Homozystein-Spiegeln ein erhöhtes Risiko aufweisen, eine koronare Herzerkrankung zu erleiden ^16-20 . Es war allerdings unklar, ob diese Assoziation kausal durch Homozystein begründet war ²¹ , da auch eine Reihe von Beobachtungsstudien gezeigt hatte, dass ein inverser Zusammenhang zwischen der Menge der mit der Nahrung eingenommenen Folsäure, dem Plasmafolsäurespiegel und dem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK) besteht ^22-25 .

Die MTHFR reduziert 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-Methyltetrahydrofolat. 5-Methyltetrahydrofolat ist das Hauptfolsäurederivat im Plasma und wirkt als Methylgruppendonor für die Reaktion im Remethylierungszyklus, in der durch das Vitamin-B₁₂ -abhängige Enzym Methionin-Synthase (MS) Homozystein zu Methionin methyliert wird. Daneben gibt es den irreversiblen Abbauweg von Homozystein zu Glutathion, dessen initialer Schritt durch die Vitamin B₆ -abhängige Cystathion-Beta-Synthase (CBS) unter Serin-Verbrauch katalysiert wird.

Bereits 1988 wurde von Kang et al. eine thermolabile Form des Enzyms MTHFR beschrieben, welche bei 46°C eine etwa 50% reduzierte Enzymaktivität zeigte ²⁶ . Im Jahr 1995 konnte als hereditäre Ursache für Thermolabilität und reduzierte Enzymfunktion ein häufiger Polymorphismus (C⁶⁷⁷ T) im Exon 4 des MTHFR -Gens nachgewiesen werden, der in Position 222 zu einem Austausch von Alanin gegen Valin führt, welche in der katalytischen Domäne des Enzyms lokalisiert ist ²⁷ . Bereits in dieser Publikation war das MTHFR -Gen als mögliches Kandidatengen für ein vaskuläres Risiko diskutiert worden.

Die funktionelle, klinische Charakterisierung dieser genetischen Variante in mehreren Assoziationsstudien zeigte, dass homozygote Träger der ⁶⁷⁷ TT-Variante, verglichen mit heterozygoten und homozygoten Trägern der ⁶⁷⁷ C-Variante, höhere Homozystein-Spiegel ^28-32 und niedrigere Folsäurespiegel ^33-35 aufwiesen.

Epidemiologische Studien zur Assoziation des MTHFR Polymorphismus C⁶⁷⁷ T mit dem Risiko, eine koronare Herzerkrankung oder einen Myokardinfarkt zu erleiden, führten zu widersprüchlichen Ergebnissen. In einigen Fall-Kontroll-Studien waren Träger des ⁶⁷⁷ TT Genotyps in der KHK-Gruppe signifikant überrepräsentiert ^36-40 . In der Mehrzahl der publizierten Studien jedoch fand sich keine Assoziation dieser genetischen Variante mit koronarer Herzerkrankung ^{25, 32, 34, 41-48} oder Myokardinfarkt ^{28, 31, 42, 43, 49-51} .

Neben dem häufigen C⁶⁷⁷ T Polymorphismus, der im homozygoten Zustand bei etwa 8% bis 12% der kaukasischen Bevölkerung vorkommt, wurden zwei weitere Polymorphismen beschrieben: die im Exon 7 des MTHFR Gens gelegenen Varianten A¹²⁹⁸ C und T¹³¹⁷ C ^{52, 53} . Die Variante T¹³¹⁷ C führt zu keinem Aminosäureaustausch. Dagegen führt die Variante [Seite 10↓] A¹²⁹⁸ C in Position 429 zu einem Austausch von Glutamat gegen Alanin und zu reduzierter MTHFR-Aktivität. Patienten, die für beide Varianten, C⁶⁷⁷ T und A¹²⁹⁸ C, heterozygot waren (sogenannte „compound“ Heterozygote), wiesen eine niedrigere lymphozytäre MTHFR-Aktivität auf als Patienten, die heterozygot nur für eine Variante waren ⁵² .

Neben den beschriebenen epidemiologischen Studien stützen auch experimentelle Arbeiten die Hypothese, dass Homozystein eine atherogene und prothrombotische Potenz besitzt. So wurde gezeigt, dass Homozystein die endotheliale Funktion über verschiedene Mechanismen beeinflusst, u.a. durch die Erhöhung des oxidativen Stresses durch LDL-Cholesterin-Oxidation und durch verschiedene procoagulatorisch und antifibrinolytisch wirksame Veränderungen ^54-56 . Zusätzlich scheint Homozystein mit dem endothelialen Stickstoffmonoxid-System zu interagieren, indem die NO-Bioverfügbarkeit und die Aktivität der endothelialen NO-Synthase (eNOS, NOS3) und damit auch die Endothel-abhängige Vasodilatation reduziert wird ^{57, 58} .

Die eNOS ist ein Schlüsselenzym der vaskulären Homöostase. Ihr enzymatisches Produkt, Stickstoffmonoxid (NO), hat vasodilatatorische Eigenschaften und vermittelt eine Reihe von antiatherogenen und antithrombotischen Effekten. Wichtige NO-vermittelte Mechanismen sind a) Reduktion der Thrombozyten- und Leukozyten-Adhäsion an der Gefäßwand, b) Inhibition der Wachstumsfaktor-induzierten Proliferation, c) Reduktion der Migration der vaskulären glatten Muskelzellen, sowie d) Reduktion des extrazellulären Matrix-Umsatzes und der Neointima-Neubildung nach Gefäßverletzung ^59-63 . Es gibt zunehmend Belege dafür, dass eine Beeinträchtigung des eNOS-Stoffwechselwegs mit der Pathogenese der Atherosklerose einhergeht ⁶⁴ . Genetische Polymorphismen in der eNOS sind bereits als genetische Risikofaktoren für die koronare Herzerkrankung beschrieben worden ^{65, 66} . Im Rahmen der hier zusammengefassten Arbeiten wurden Polymorphismen des MTHFR -Gens sowie die Interaktion von Homozystein mit einem eNOS-Polymorphismus untersucht.

Akute Koronarsyndrome, ischämischer Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit stellen wichtige Komplikationen atherothrombotischer Erkrankungen dar. Die Ruptur eines bestehenden atherosklerotischen Plaques, thrombozytäre Adhäsion und Aggregation und auf diesem Boden entstehende Thromben können zu instabiler Angina pectoris führen und in der Folge zu Myokardinfarkt oder Schlaganfall ⁶⁷ . Darüber hinaus spielen Thrombozyten in der Entstehung atherosklerotischer Läsionen eine wichtige Rolle.

Das Zerreißen der endothelialen Gefäßauskleidung, hervorgerufen durch eine atherosklerotische Plaqueruptur oder durch eine koronare Katheterintervention, löst eine komplexe Reaktionskaskade aus, in der die zirkulierenden Thrombozyten gleichzeitig als „Verletzungssensoren“ und als „erste Verteidigungslinie“ gegen möglichen Blutverlust agieren. Thrombozyten triggern die sich anschließende Reaktionskette, in die weitere Gerinnungsfaktoren und auch andere Zelltypen einbezogen sind, und die schließlich in der Bildung des Plättchenthrombus mündet. Die thrombozytären membranständigen Glycoproteinrezeptoren GP Ibα /IX/V, GP Ia/IIa, GP VI und GP IIb/IIIa sind entscheidend bei den Reaktionen beteiligt, die bei akuten thrombotischen Ereignissen und in der chronischen Atherogenese ablaufen.

Wird die Gefäßwand verletzt und werden so subendotheliale Strukturen freigelegt, haften Thrombozyten an der subendothelialen extrazellulären Matrix. Unter hoher Scherspannung wird dieses erste Anhaften durch den Kontakt zwischen dem immobilen subendothelialen von Willebrand Faktor und dem thrombozytären Glycoprotein Ib/IX/V-Rezeptor-Komplex vermittelt ⁶⁸ . Diese Verbindung ist zunächst reversibel und erlaubt es den Thrombozyten, sich fester anzuheften und über die thrombogene Oberfläche zu rollen. Dennoch werden die Thrombozyten durch die in stenotischen Arterien herrschenden hohen Scherkräfte nicht abgelöst ⁶⁹ .

Im nächsten Schritt wird der noch lose Kontakt zwischen den Thrombozyten und dem Subendothel zu einer stationären, stabilen Anheftung verstärkt. Zudem werden die Thrombozyten aktiviert, sie kleiden schließlich die thrombogene Oberfläche aus. Dieses feste Anhaften kann durch die Bindung von subendothelialem Kollagen an die thrombozytären Rezeptoren GP Ia/IIa und GP VI vermittelt werden ⁷⁰ . Auch andere Thrombozyten-Liganden-Interaktionen sind möglich, wie die Interaktion zwischen von Willebrand Faktor und GP IIb/IIIa. In dieser Phase der Plättchenaktivierung ändern die Thrombozyten ihre Form, degranulieren, exprimieren P-Selectin und eine aktive Form von GP IIb/IIIa und bewirken so eine weitere Gerinnungsaktivierung ⁷¹ . Der letzte Schritt, der durch die Bindung von divalenten oder multivalenten Liganden, Fibrinogen oder von Willebrand Faktor an aktiviertem GP IIb/IIIa vermittelt wird, ist die Plättchenaggregation (Kohäsion) und die Bildung eines Thrombozyten-reichen Thrombus,.

Die Mehrzahl der am geschilderten Ablauf des Gerinnungsprozesses beteiligten Enzyme und Rezeptoren kodierenden Gene sind genetisch polymorph. Im Rahmen der vorliegenden Arbeiten wurden genetische Varianten in den thrombozytären Glycoproteinen Ibα und GP Ia/IIa sowie im Gerinnungsfaktor VII untersucht.

Glycoprotein Ib α

Der Glycoprotein Ibα -IX-V Rezeptorkomplex initiiert die Thrombusformation nach Endothelverletzung und ist mit ca. 25.000 Kopien pro Thrombozyt nach dem GP IIb/IIIa-Rezeptor der Plättchenrezeptor mit der höchsten thrombozytären Dichte ⁷² . Die Bindungsstelle für den von Willebrand Faktor befindet sich auf der N-terminalen Domäne des Glycoprotein Ibα⁷³ .

Kongenitale Defekte des Glycoprotein Ibα -IX-V Rezeptorkomplexes führen zu Blutungsübeln, die durch verlängerte Blutungen nach operativen Eingriffen und Traumata, spontanes Nasenbluten und exzessive Menorrhagie gekennzeichnet sind. Die genetische Basis dieser hereditären Blutungsübel ist sehr heterogen. Gemeinsames Merkmal der Mutationen ist eine Änderung des Bindungsverhaltens des Glycoprotein Ibα -IX-V Rezeptorkomplexes an den von Willebrand Faktor. Beim Bernard-Soulier Syndrom liegt eine verringerte Bindung des von Willebrand Faktors vor, während bei der Pseudo-von Willebrand Erkrankung eine exzessive Bindung des von Willebrand Faktors zu dessen Verbrauch führt ^73-75 .

Das Glycoprotein Ibα -IX-V ist ein sehr polymorpher Rezeptor. Ein häufiger Längenpolymorphismus wurde erstmals 1984 für die japanische Bevölkerung beschrieben ⁷⁶ . Die vier Varianten des Proteins enthalten eine, zwei, drei oder vier Tandem-Duplikationen einer Sequenz von 39 Basenpaaren in der Region des Glycoprotein Ibα , die für das Muzin-ähnliche Makroglycopeptid kodiert. Diese genetischen Varianten werden als D-, C-, B- oder A-Variante des VNTR (variable number of tandem repeats ) bezeichnet ^{77, 78} . Die funktionellen Konsequenzen dieser Variante für die Rezeptorfunktion sind bisher nicht in vitro untersucht worden. Ein weiterer Polymorphismus (C⁴³⁴ T), der sich im Linkage Disequilibrium mit dem VNTR-Polymorphismus befindet, ist durch einen Aminosäureaustausch von Threonin nach Methionin in Position 145 in der von Willebrand Faktor Bindungsregion des Polypeptids gekennzeichnet ^79-81 . Im Jahr 1999 wurde ein T/C-Polymorphismus in der Kozak-Sequenz des thrombozytären Glycoproteins Ibα identifiziert, welcher in Position –5 upstream des Initiator-ATG lokalisiert ist. Das ^–5 C-Allel war mit erhöhter Glycoprotein Ib/IX/V-Rezeptordichte assoziiert, was aufgrund der besseren Annäherung an die von M. Kozak abgeleitete Konsensussequenz ⁸² auf eine effizientere mRNA-Translation zurückgeführt wurde ⁸³ .

Während die Mehrzahl der epidemiologischen Untersuchungen keine Assoziation von Polymorphismen im Glycoproteins Ibα Gen mit der Entwicklung einer koronaren [Seite 13↓] Herzerkrankung gefunden haben ^84-88 , waren die Ergebnisse beim akuten Koronarsyndrom widersprüchlich ^{84, 89-92} .

Glycoprotein Ia/IIa

Das Glycoprotein Ia/IIa (Integrin α₂β₁ , VLA-2) ist ein wichtiger Kollagenrezeptor, der auf Thrombozyten und anderen Zellen in relativ niedriger Dichte (1000 bis 3000 Kopien auf Thrombozyten) exprimiert wird ⁹³ . Die Expressionslevel unterscheiden sich interindividuell bis um den Faktor 10. Diese Unterschiede korrelieren mit einer großen Variabilität der Kollagen-induzierten Plättchenaggregation ⁹⁴ . Es konnte gezeigt werden, dass in Vollblut unter hoher Scherspannung die Anlagerung von Thrombozyten an Typ-I-Kollagen mit der α₂β₁ -Rezeptordichte steigt ⁹⁵ . Die Extremvariante der Variation der Rezeptorexpression, nämlich völlig fehlende Expression von GP Ia wirkte sich in einer Patientin als Blutungserkrankung mit extrem verlängerter Blutungszeit und komplett fehlender Kollagen-induzierter Plättchenaggregation und Adhäsion aus ^{96, 97} .

Zwei stille Polymorphismen (C⁸⁰⁷ T in Exon 7 und G⁸⁷³ A in Exon 8) im humanen α₂ -Gen, die im kompletten Linkage Disäquilibrium zueinander stehen, sind mit der Expressionshöhe des Integrins α₂β₁ assoziiert, wobei das ⁸⁰⁷ C/⁸⁷³ G-Allel mit niedrigerer Rezeptordichte vergesellschaftet ist ⁹⁸ . Kürzlich publizierte Daten deuten darauf hin, dass ein Polymorphismus in der proximalen 5’ regulatorischen Region des humanen α₂ -Gens (^-52 C->T), welches mit dem ⁸⁰⁷ C Polymorphismus im Linkage Disäquilibrium steht, die für die reduzierte Expression kausale Variante sein könnte ⁹⁹ .

Die funktionelle Bedeutung des ⁸⁰⁷ T Polymorphismus wird durch die Beobachtung unterstrichen, dass Patienten mit von Willebrand Erkrankung, die Träger des ⁸⁰⁷ T Allels sind, und damit höhere Expressionslevel von GP Ia/IIa haben, ein niedrigeres Risiko für schwere Blutungen aufweisen ¹⁰⁰ . Das ⁸⁰⁷ T Allel war in epidemiologischen Untersuchungen mit ischämischen Schlaganfällen bei jungen Frauen assoziiert und in einer populationsbasierten Kohortenstudie mit erhöhter kardiovaskulärer Mortalität bei Frauen, die wegen Nikotinabusus oder Diabetes ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen ^101-103 . Die Studienergebnisse zu akuten Koronarsyndromen waren jedoch widersprüchlich ^104-109 .

Gerinnungsfaktor VII

Der Gerinnungsfaktor VII ist der für den extrinsischen Gerinnungsweg zentrale Gerinnungsfaktor. Er wird als inaktives Glycoprotein von 48 kD in der Leber synthetisiert. Nach Gewebsverletzung wird die Gerinnungskaskade durch die Aktivierung von Faktor VII [Seite 14↓] durch Gewebsfaktor (tissue factor, TF) ausgelöst. Die Serin-Protease Faktor VII ist gleichzeitig der einzige bekannte TF-Ligand ^110-114 .

Eine starke Assoziation zwischen der Höhe der Faktor VII-Aktivität und dem Risiko tödlicher Myokardinfarkte war schon 1986 publiziert worden ¹¹⁵ , während die Ergebnisse vieler Populations-basierter Studien aus der Folgezeit widersprüchlich waren (Übersicht in ¹¹⁶ ).

Auch das Faktor VII-Gen ist ausgesprochen polymorph. Es sind drei Promotorpolymorphismen bekannt, von denen eine Dekanucleotid-Insertion in Position –323 im Linkage Disäquilibrium mit dem Arg³⁵³ Gln-Polymorphismus (G10.976A in Exon 8) steht. Darüber hinaus ist ein hypervariable Region mit einem Längenpolymorphismus in Intron 7 bekannt ^117-119 . Der Arg³⁵³ Gln-Polymorphismus von Faktor VII ist mit einer Reduktion der Faktor-VII-Aktivität um 20-30% assoziiert ¹²⁰ . Die Ergebnisse epidemiologischer Studien zur Assoziation genetischer Varianten des Faktor VII-Gens mit Myokardinfarkt sind teilweise widersprüchlich. Während einzelne Arbeiten darauf hindeuteten, dass Träger des Gln³⁵³ -Allels ein reduziertes Myokardinfarkt-Risiko haben könnten ^{117, 121-123} , konnte dies in anderen großen Populationen nicht bestätigt werden ^124-126 .