4. Zusammenfassung

Die systematische Untersuchung genetischer Prädispositionsfaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen und ihrer Komplikationen hat sich zu einem besonders intensiv bearbeiteten Forschungsfeld im Bereich der Pharmakogenomik entwickelt. Im Rahmen der hier zusammengefassten eigenen Untersuchungen wurden Polymorphismen in Kandidatengenen des Gerinnungssystems (thrombozytäre Glycoproteine Ibα , Ia/IIa, Gerinnungsfaktor VII) sowie des Homozysteinstoffwechsels (MTHFR, Interaktion mit der endothelialen NO-Synthase) in ihrer Assoziation zur koronaren Herzerkrankung und deren Komplikationen untersucht.

Die Ergebnisse der hier zusammengefassten eigenen Assoziationsstudien deuten darauf hin, dass sowohl der Kozak-Sequenz Polymorphismus (^-5 C/T) im thrombozytären Glycoprotein Ibα Gen als auch der Arg³⁵³ Gln Polymorphismus im Gerinnungsfaktor VII Gen als mögliche Risikoprädiktoren für Frühkomplikationen nach Koronarinterventionen in Betracht kommen. Träger der –5C-Variante in der Kozak-Sequenz des thrombozytären Glycoproteins Ibα hatten ein 3,75-fach erhöhtes Risiko (95% Vertrauensintervall 1,15-12,27; P=0,013), nach PTCA Frühkomplikationen innerhalb der ersten 30 Tage zu erleiden. Darüber hinaus war der Kozak-Sequenz Polymorphismus des GP Ibα in unserer Studienpopulation auch ein Risikoprädiktor für akute Koronarsyndrome (relatives Risiko 1,43; 95% Vertrauensintervall 1,05-1,95; P=0,02). Träger des ³⁵³ Gln-Variante des Gerinnungsfaktor VII Gens hatten, verglichen mit homozygoten Trägern der ³⁵³ Arg-Variante, eine Risikoreduktion von 68% (95% Vertrauensintervall 9%-81%) bezüglich der kombinierten Endpunkts der Komplikationen innerhalb von 30 Tagen nach Koronarintervention. Ein weiterer interessanter Befund waren die ausgeprägten Geschlechtsunterschiede bezüglich des Risikos für akute Koronarsyndrome in Abhängigkeit vom CA-Repeat Polymorphismus im Intron 13 des endothelialen NO-Synthasegens (eNOS ) bei Patienten mit Hyperhomozysteinämie. Hier zeigte sich, dass Frauen mit steigender Anzahl der CA-Repeats ein signifikantes und ansteigendes Exzess-Risiko für akute Koronarsyndrome hatten. Die anderen untersuchten Kandidatengene erwiesen sich in unserer Studienpopulation als nicht geeignet zur Risikoprädiktion von koronarer Herzerkrankung und Komplikationen nach Katheterinterventionen.

Die zusammenfassend vorgestellten Studienergebnisse zeigen exemplarisch auch methodische Herausforderungen für Assoziationsstudien zur Untersuchung genetischer Einflüsse auf komplexe Erkrankungen wie die koronare Herzerkrankung. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse in unabhängigen Populationen ist daher notwendig. Wenn sich die Befunde bestätigen, könnten diese hereditären Suszeptibilitätsfaktoren zu einer verbesserten [Seite 36↓] Risikoeinschätzung nach Koronarinterventionen herangezogen werden. Im Sinne einer zunehmend individualisierten Therapie könnten sie zu einer Identifizierung von Patientengruppen beitragen, die einer intensiveren Überwachung und Therapie, z.B. nach Katheterintervention, bedürfen.