Hereditäre Suszeptibilitätsfaktoren für die koronare Herzerkrankung als Basis einer individualisierten Arzneitherapie

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach

Klinische Pharmakologie

Vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von

Herrn Dr. med. Christian Meisel

geboren am 16.02.1967 in Bad Aibling

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Eingereicht: Juni 2003

Datum der Habilitation: 4.12.2003

Gutachter:
1. Prof. Dr. Dr. W. Kirch
2. Dr. M. Wehling

[Seite 2↓] Diese Habilitationsschrift beruht auf dem Inhalt der nachfolgenden Arbeiten:

V1: Meisel C, Köpke K, Roots I. Polymorphisms of adrenergic receptors and the risk of heart failure. (Letter to the Editor) N Engl J Med 2003;348:468-469

V2: Laule M*, Meisel C *, Prauka I, Cascorbi I, Malzahn U, Felix SB, Baumann G, Roots I, Stangl K, Stangl V. Interaction of CA repeat polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase and hyperhomocysteinemia in acute coronary syndromes: evidence of gender-specific differences. J Mol Med 2003;81:305-9. (*contributed equally)

V3: Meisel C, Gerloff T, Kirchheiner J, Mrozikiewicz PM, Niewinski P, Brockmöller J, Roots I. Implications of Pharmacogenetics for Individualising Drug Treatment and for Study Design. J Mol Med 2003;81:154-167

V4: Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG, and the MTHFR Studies Collabora tion Group. MTHFR 677C>T Polymorphism and risk of coronary heart disease: A Meta-Analysis. JAMA 2002; 288:2023-31

V5: Meisel C, Afshar-Kharghan V, Cascorbi I, Laule M, Stangl V, Felix SB, Bauman G, López JA, Roots I, Stangl K. Role of Kozak sequence polymorphism of platelet glycoprotein Ibα as a risk factor for coronary artery disease and catheter interventions. J Am Coll Cardiol 2001;38:1024-1027.

V6: Meisel C, Cascorbi I, Gerloff T, Stangl V, Laule M, Müller JM, Wernecke KD, Baumann G, Roots I, Stangl K. Identification of Six Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Genotypes Resulting From Common Polymorphisms: Impact on Plasma Homocysteine Levels and Development of Coronary Artery Disease. Atherosclerosis . 2001; 154:651-8.

V7: Meisel C, Cascorbi I, Herrmann A, Roots I, Laule M, Stangl V, Stangl K. The Platelet Glycoprotein Ia C807T Polymorphism as Risk Factor for Coronary Catheter Interventions (Letter). Blood 2000; 96:2002-2003

V8: Meisel C, Laule M, Cascorbi I, Stangl V, Roots I, and Stangl K. The G Protein Subunit beta 3 and Early Complications After Coronary Catheter Interventions (Letter). Atherosclerosis 2000; 153:523-524

V9 : Mrozikiewicz PM, Cascorbi I, Ziemer S, Laule M, Stangl V, Meisel C, Baumann G, Roots I, Stangl K.: Reduced procedural risk for coronary interventions in carriers of the coagulation factor VII-Gln353 gene. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1520-1525

V10: Meisel C , López JA, Stangl K. Role of platelet glycoprotein polymorphisms in cardiovascular diseases. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Nov 12 [Epub ahead of print].

Inhaltsverzeichnis

• 1. Einführung in die Thematik
  • 1.1. Hereditäre Suszeptibilitätsfaktoren für die koronare Herzerkrankung als Basis einer individualisierten Therapie
  • 1.2. Bedeutung von Polymorphismen im Homozysteinstoffwechsel für die koronare Herzerkrankung
  • 1.3. Bedeutung von Polymorphismen in Genen des Gerinnungssystems für die koronare Herzerkrankung
• 2. Fragestellungen und zusammenfassende Darstellung der Ergebnisse
  • 2.1. Patientenpopulation und Studiendesign
  • 2.2. Assoziation von Polymorphismen der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR ) mit dem Homozystein-Spiegel und dem KHK-Risiko (V4, V6)
  • 2.3. Geschlechtsunterschiede in der Homozystein-abhängigen Gen-Umwelt Interaktion bei akuten Koronarsyndromen (V2)
  • 2.4. Assoziation des Kozak-Sequenz-Polymorphismus des thrombozytären Glycoproteins Ibα mit der koronaren Herzerkrankung und Frühkomplikationen nach Katheterinterventionen (V5, V10)
  • 2.5. Assoziation des Polymorphismus C807 T im thrombozytären Glycoprotein Ia mit Frühkomplikationen nach Koronarinterventionen (V7, V10)
  • 2.6. Assoziation des Gerinnungsfaktor VII-Polymorphismus Arg353 Gln mit dem prozeduralen Risiko nach Koronarintervention (V9)
  • 2.7. Assoziation des C825 T-Polymorphismus in dem für die β 3-Untereinheit des heterotrimeren G-Proteins kodierenden Gen (GNB3 ) mit Frühkomplikationen nach Koronarinterventionen (V8)
• 3. Zusammenfassende Diskussion
  • 3.1. Medizinische Anwendung
  • 3.2. Methodische Aspekte genetischer Assoziationsstudien (V1, V3)
  • 3.3. Ausblick
• 4. Zusammenfassung
• Abkürzungen
• Referenzen
• Danksagung
• Eidesstattliche Erklärung

Tabellen

• Tabelle 1 : Beispiele von Kandidatengenen, die in ihrer Assoziation zu kardiovaskulären Erkrankungen untersucht wurden. Gene, deren Untersuchung Gegenstand dieser Habilitationsschrift ist, finden sich im Fettdruck.
• Tabelle 2 : Klinische Charakteristika der Studienpopulation
• Tabelle 3 : Frühkomplikationen während der ersten 30 Tage nach PTCA, DCA und Stentimplantation in Abhängigkeit vom GP Ia C807 T-Genotyp.
• Tabelle 4 : Ursachen diskrepanter Studienergebnisse genetischer Assoziationsstudien

Bilder

• Abb. 1 : Homozystein-Stoffwechselwege . MTHFR, 5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase; MS, Methionin-Synthase; CBS, Cystathion-Betasynthetase, THF, Tetrahydrofolat.
• Abb. 2 : Häufige Haplotypen des MTHFR -Gens. Es ist das Aminosäure-codierende Triplett bezeichnet, jeweils unterstrichen sind die beiden polymorphen Positionen in Nukleotid 677 und 1298.
• Abb. 3 : Risiko für akute Koronarsyndrome bei Frauen in Abhängigkeit vom eNOS Polymorphismus. Odds Ratio und 95% Konfidenzintervall für akute Koronarsyndrome bei unterschiedlichen eNOS CA-Repeat-Werten bei Frauen mit koronarer Herzerkrankung und Homozystein-Werten über dem Median (9,4 mmol/l). Die P-Werte sind Bonferroni-korrigiert. Die Anzahl der Patientinnen mit ACS in den unterschiedlichen CA-Repeat cut-off Gruppen war: ≥ 34: 14; ≥ 35: 11; ≥ 36: 10; ≥ 37: 8; ≥ 38: 4).
• Abb. 4 : Der Kozak-Sequenz Polymorphismus –5 C/T des GP Ib α als Prädiktor von Frühkomplikationen nach PTCA (n=269). Die Abbildung zeigt die Verteilung der Genotypfrequenzen bei Patienten, die sich einer PTCA unterzogen hatten, aufgeteilt nach dem Auftreten des zusammengesetzten 30-Tage-Endpunkts („Komplikation“: Tod, Myokardinfarkt, Notwendigkeit der Revaskularisation des Zielgefäßes). Die Gruppe der Träger des CT+CC Genotyps hatten ein 3,75-fach erhöhtes Risiko, den 30-Tagesendpunkt zu erreichen.
• Abb. 5 : Gerinnungsfaktor VIIc-Aktivität in Abhängigkeit vom Gerinnungsfaktor VII Arg 353 Gln Polymorphismus.
• Abb. 6 : Der Gerinnungsfaktor VII Polymorphismus R 353 Q als Prädiktor von Frühkomplikationen nach Koronarkatheterinterventionen (n=666). Die Abbildung zeigt die Verteilung der Genotypfrequenzen bei Patienten, die sich einer Koronarkatheterintervention (PTCA, DCA, Stentimplantation) unterzogen hatten, aufgeteilt nach dem Auftreten des zusammengesetzten 30-Tage-Endpunkts („Komplikation“: Tod, Myokardinfarkt, Notwendigkeit der Revaskularisation des Zielgefäßes). Patienten des R/Q +Q/Q Genotyps hatten ein um 68% reduziertes Risiko, den 30-Tage Endpunkt zu erreichen.