Biochemische Diagnosesicherung und Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms unter besonderer Berücksichtigung der kardialen Troponine

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Venia legendi

im Fach Innere Medizin

an der Medizinischen Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin

Vorgelegt von Dr. med. Martin Möckel
aus Hamburg

Habilitationsdatum: 6.11.2001

Dekan: Univ.-Prof. Dr. J. W. Dudenhausen

Widmung:

Meiner Frau Natalie-Viviane

Inhaltsverzeichnis

• 1  Einleitung
  • 1.1 Begriff und Bedeutung des akuten Koronarsyndroms
  • 1.2 Die Notwendigkeit einer Risikostratifizierung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom
  • 1.3 Der Stellenwert biochemischer Marker bei der Diagnosestellung und Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms
  • 1.4 Die Auswahl geeigneter biochemischer Marker: Kardiale Troponine und Myoglobin versus konventionelle Kreatinkinase-Isoenzym MB (CK-MB)
  • 1.5 Die Bedeutung der Freisetzungskinetik der Marker
  • 1.6 Der Einfluß spezieller physiologischer und pathophysiologischer sowie klinischer Bedingungen auf die Aussagekraft der biochemischen Marker
  • 1.7 Fragestellungen
    • 1.7.1 Die klinische Anwendung biochemischer Marker bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom: Welche(n) Marker wann und wie oft bestimmen?
    • 1.7.2  Kardiale Troponine unter besonderen physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen: Welche Bedeutung haben erhöhte Troponinwerte bei gesunden Probanden und kardial asymptomatischen Patienten mit Niereninsuffizienz?
    • 1.7.3 Tierexperimentelle Evaluierung passagerer Ischämie: Erhöhung kardialer Troponine im Plasma bei reversibler Myokardschädigung?
• 2  Patienten und Methoden
  • 2.1 Charakterisierung der Patienten und Probanden, Ein- und Ausschlußkriterien
    • 2.1.1 Untersuchungen an Patienten mit akutem Koronarsyndrom
    • 2.1.2 Untersuchungen an Gesunden
    • 2.1.3 Untersuchungen an Patienten mit Niereninsuffizienz
  • 2.2 Studienprotokolle
    • 2.2.1 Untersuchungen an Patienten mit akutem Koronarsyndrom
    • 2.2.2 Untersuchungen an Gesunden
    • 2.2.3 Untersuchungen an Patienten mit Niereninsuffizienz
    • 2.2.4 Tierexperimentelle Untersuchungen
  • 2.3 Analytische Methoden
    • 2.3.1 Kardiale Marker
    • 2.3.2 Analyse von Myokard-Gewebeproben Lichtmikroskopie
  • 2.4 Statistik
• 3  Ergebnisse
  • 3.1 Untersuchungen an Patienten mit akutem Koronarsyndrom
  • 3.2 Untersuchungen an Gesunden
  • 3.3  Untersuchungen an Patienten mit Niereninsuffizienz
  • 3.4  Tierexperimentelle Ergebnisse
• 4  Diskussion
  • 4.1 Diskussion der Methoden
  • 4.2 Diskussion der Ergebnisse
    • 4.2.1 Die klinische Anwendung der biochemischen Marker bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom
      • 4.2.1.1 Frühdiagnostik des akuten Myokardinfarkts
      • 4.2.1.2 Risikostratifizierung beim akuten Koronarsyndrom
      • 4.2.1.3 Einfluß der Troponinfreisetzung als Komplex
    • 4.2.2 Kardiale Troponine unter besonderen physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen
      • 4.2.2.1 Kardiale Troponine unter körperlicher Leistung gesunder Probanden
      • 4.2.2.2 Kardiale Troponine bei Patienten mit Niereninsuffizienz
    • 4.2.3 Tierexperimentelle Evaluierung passagerer Ischämie: Erhöhung kardialer Troponine im Plasma bei reversibler Myokardschädigung?
    • 4.2.4 Der Einsatz biochemischer Marker in der diagnostischen und prognostischen Einschätzung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom: Ein Algorithmus zur klinischen Anwendung
• 5  Zusammenfassung und Beantwortung der Fragestellungen
• Literatur
• Danksagung
• Häufig verwendete Abkürzungen und Einheiten

Tabellen

• Tabelle 1. Klassifikation der instabilen Angina pectoris (AP) nach Braunwald [Braunwald, 89]
• Tabelle 2. Klinische Charakteristika der 200 Patienten der Myoglobin-Studie
• Tabelle 3. Klinische Charakteristika der 162 Patienten der Troponin I-Studie insgesamt und nach dem Troponin-Status
• Tabelle 4. Klinische Charakteristika der 106 Patienten der Troponin T-Studie
• Tabelle 5. Anthropometrische Charakteristika der 15 gesunden männlichen Teilnehmer am Triathlon-Wettkampf
• Tabelle 6. Klinische Charakteristika der 40 Patienten mit Niereninsuffizienz
• Tabelle 7. Begleiterkrankungen und nephrologische Diagnosen der 40 Patienten mit Niereninsuffizienz
• Tabelle 8. Referenzwerte der kardialen Troponine bei gesunden Probanden
• Tabelle 9. Power-Analysen für die klinischen Studien
• Tabelle 10. Charakteristika der 67 Patienten mit Myoglobin-Werten unter 90µg/L innerhalb der ersten 4 Stunden nach Aufnahme.
• Tabelle 11a. Ereignisse im Follow up aller Patienten der Myoglobin-Studie (n = 200)
• Tabelle 11b. Prognostischer Wert der kardialen Marker im 6 Wochen-Follow Up für den kombinierten primären Endpunkt (AMI, instabile AP oder Tod)
• Tabelle 12. Auftreten kardialer Ereignissen in der Subgruppe (n=141) nach Diagnose, Troponin-Gruppen und Therapieform
• Tabelle 13. Diagnostische Sensitivität, Spezifität und positiv-prädiktiver Wert zu den verschiedenen Abnahmezeitpunkten für beide Troponin I-Testsysteme
• Tabelle 14. Kardiale Ereignisse, klassifiziert nach Basis-TnI-S und -TnI-O
• Tabelle 15. Vorhersage kardialer Ereignisse durch Basis- und kumulative 24h-Troponin-Werte
• Tabelle 16. Ergebnisse während der Krankenhausbehandlung: Laborwerte bei Aufnahme (Ausnahme: TnT nach 4h), kardiovaskuläre Ereignisse und wesentliche diagnostische Ergebnisse der 106 Patienten
• Tabelle 17a. Kardiovaskuläre Ereignisse (KARD-E) während des Follow ups
• Tabelle 17b. Kumulative kardiovaskuläre Ereignisse (KARD-E-C)
• Tabelle 18. Probanden mit mindestens einem Troponin T-Wert ≥ 0,1µg/L
• Tabelle 19. Kardiale Marker bei Patienten mit chronischer präterminaler (n=20) und terminaler (n=20) Niereninsuffizienz
• Tabelle 20. Positive Troponin-Testergebnisse in Abhängigkeit von den verschiedenen vordefinierten Cutoffs
• Tabelle 21. Troponin-Einzelwerte der 7 Patienten mit AMI oder Tod
• Tabellen 22a bis e. Verlauf der Hämodynamik bei den 5 Versuchstieren
• Tabelle 23a. Zytosolische Troponin T-Konzentrationen der 10 Gewebeproben
• Tabelle 23b. Myofibrilläre Troponin T-Konzentration der 10 Gewebeproben
• Tabelle 24a. mRNA-Expression von Troponin I in den 10 Gewebeproben
• Tabelle 24b. Zusammenfassung der Ergebnisse der Tierversuche
• Tabelle 25. Literaturübersicht: Extreme körperliche Leistung und kardiales Troponin

Bilder

• Abbildung 1. Freisetzung der kardialen Troponine aus der ischämischen Herzmuskelzelle. Abbildung mit Erlaubnis modifiziert nach W. Gerhardt.
• Abbildung 2. Patientenselektion der Myoglobin-Studie
• Abbildung 3. Patientenselektion der Troponin T-Studie Patientenzahl in Prozent; ACS, akutes Koronarsyndrom; AP, Angina pectoris; CKMB, Kreatinkinase-Isoemzym MB; TnT, Troponin T; TnT (+), TnT ≥ 0,2 µg/L; TnT (-), TnT < 0,2 µg/L; MACE, major cardiac events (im Krankenhaus) waren: akuter Myokardinfarkt, Tod, lebensbedrohliche Arrhythmie und Herzinsuffizienz.
• Abbildung 4. Algorithmus (ALGO) zur Interpretation von Myoglobin- und Troponin- Messungen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Abbildung modifiziert nach Möckel et al. [Möckel, 01]
• Abbildung 5. Standardkurve der Proteinbestimmung
• Abbildung 6. Diagnostische Sensitivität der Marker
• Abbildung 7. Diagnostische Spezifität der Marker
• Abbildung 8a (oben) und b (unten). Lineare Regression von TnI-S und TnI-O.
• Abbildung 9a (oben) und b (unten). ROC-Kurven der beiden Troponin I-Testsysteme bei Aufnahme und nach 4h
• Abbildung 10. Kaplan-Meier-Kurve aller 162 Patienten
• Abbildung 11a (oben) und b (unten).
• Abbildung 12. Ereignisfreies Überleben der Troponin T (+)/(-)-Patienten
• Abbildung 13. Verlauf der Kreatinkinase bei 15 männlichen Probanden vor und nach einem Triathlon-Wettkampf (p < 0,001, Friedman Test)
• Abbildung 14. Verlauf des Myoglobins bei 15 männlichen Probanden vor und nach einem Triathlon-Wettkampf (p < 0,001, Friedman Test)
• Abbildung 15. Verlauf von Troponin T bei 15 männlichen Probanden vor und nach einem Triathlon-Wettkampf (p < 0,001, Friedman Test)
• Abbildung 16. Verlauf von Troponin I bei 15 männlichen Probanden vor und nach einem Triathlon-Wettkampf (p = 0,082, Friedman Test)
• Abbildung 17. Troponin T versus Stratus^®II-Troponin I (TnI-S)
• Abbildung 18. Troponin T versus Opus^®plus-Troponin I (TnI-O)
• Abbildung 19a. Verlauf der Troponin T-Werte bei den 5 Versuchstieren
• Abbildung 19b. Verlauf der Troponin I-Werte bei den 5 Versuchstieren.
• Abbildung 20a (1). Myokardprobe aus dem ischämischen Bezirk des Versuchstiers 1.
• Abbildung 20a (2). Myokardprobe aus dem nicht ischämischen Bezirk des Versuchstiers 1.
• Abbildung 20b (1). Myokardprobe aus dem ischämischen Bezirk des Versuchstiers 2.
• Abbildung 20b (2). Myokardprobe aus dem nicht ischämischen Bezirk des Versuchstiers 2.
• Abbildung 20c (1). Myokardprobe aus dem ischämischen Bezirk des Versuchstiers 3.
• Abbildung 20c (2). Myokardprobe aus dem nicht ischämischen Bereich des Versuchstiers 3
• Abbildung 20d (1). Myokardprobe aus dem ischämischen Bezirk des Versuchstiers 4.
• Abbildung 20d (2). Myokardprobe aus dem nicht ischämischen Bezirk des Versuchstiers 4.
• Abbildung 20e (1). Myokardprobe aus dem ischämischen Bezirk des Versuchstiers 5.
• Abbildung 20e (2). Myokardprobe aus dem nicht ischämischen Bezirk des Versuchstiers 5.
• Abbildung 21. Troponin T im Koronarsinus und in der Arteria pulmonalis während einer Operationsübung am Läuferschwein
• Abbildung 22. Einsatz biochemischer Marker in der klinischen Praxis; modifiziert nach Möckel et al. [Möckel, 01]