[Seite 87↓]

4  Diskussion

Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der klinischen Bedeutung kardialer Marker bei der koronaren Herzerkrankung und dem Vorkommen sowie der Relevanz von Troponin-Erhöhungen bei Gesunden unter körperlicher Leistung bzw. Patienten mit Niereninsuffizienz. Die Pathophysiologie der geringen Troponin-Anstiege wurde ergänzend im Tierexperiment evaluiert.

4.1 Diskussion der Methoden

Patientenselektion

Die klinischen Studien waren monozentrisch und prospektiv. Patienten wurden nach den entsprechenden Einschlußkriterien konsekutiv in die Studien aufgenommen. Es ist allerdings zu bedenken, daß ein Universitätsklinikum per se eher kompliziertere und schwerer kranke Patienten behandelt als andere Kliniken. Die Charakteristik der Patienten zeigt entsprechend einen hohen Anteil kardialer Risikofaktoren, und die kardialen Ereignisse in den Verlaufsuntersuchungen treten häufiger auf als in manchen diagnostischen Substudien multizentrischer Therapiestudien [Ohman, 96; Antman, 96] . Dieser Umstand schränkt einerseits die Übertragbarkeit der Ergebnisse etwas ein, andererseits bietet sich der Vorteil, alle Patienten mit akutem Koronarsyndrom untersucht zu haben und nicht nur solche mit eher günstigerer Prognose wie in den Substudien der primär therapeutisch orientierten Multicenterstudien.

Zeitlicher Bezugspunkt für die diagnostische Sensitivität und Spezifität

Die klinischen Studien der vorliegenden Arbeit verwenden als zeitlichen Bezugspunkt zur Berechnung von Sensitivität und Spezifität den Zeitpunkt der ersten Blutentnahme. Dies entspricht auch den Empfehlungen der IFCC [Dati, 99; Panteghini, 99; Panteghini, 99] und des NACB [Wu, 99] . Der Hintergrund für diese Entscheidung ist die offensichtliche Unsicherheit der zeitlichen Einordnung des Symptombeginns insbesondere bei klinisch instabilen Patienten. Kontrovers haben Zimmerman et al. in der „Diagnostic marker cooperative study“ [Zimmerman, 99] den Symptom- bzw. Schmerzbeginn als Bezugspunkt gewählt. Beim Vergleich der Ergebnisse dieser Studien ist der unterschiedliche Bezugszeitpunkt zu [Seite 88↓]berücksichtigen. Es ist zu betonen, daß die Verwendung des objektiven Zeitbezuges der ersten Blutentnahme bei unseren diagnostischen Studien keinesfalls bedeutet, daß die Abschätzung der Symtombeginns überflüssig wäre. Insbesondere für therapeutische Entscheidungen spielt der vermutete Symptombeginn eine entscheidene Rolle. Dies war aber nicht Gegenstand unserer Untersuchungen.

Experimenteller Ansatz

Die Tierexperimente dienten der Überprüfung der "continuous release"-Hypothese, die besagt, daß kardiale Marker bei einer Ischämie kontinuierlich freigesetzt werden, so daß ein fließender Übergang von reversibler zu irreversibler Myokardschädigung stattfindet. Zu diesem Zweck wurde eine passagere Ischämie erzeugt, die gerade eben ausreichen sollte, einen nachweisbaren Anstieg kardialer Troponine im Plasma zu bewirken. Es ist kritisch anzumerken, daß nur bei 4 der 5 Tiere das geplante Protokoll vollständig ausgeführt werden konnte. Allerdings wurden bei allen Tieren verwertbare Resultate erzielt, wie unten im Detail diskutiert wird.

Die lichtmikroskopische Analyse der Myokardproben erlaubt prinzipiell nur eine grobe Einordnung des Myokardschadens. Demzufolge kann nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, daß trotz der kurzen Ischämiezeit ein irreversibler Myokardschaden entstanden ist. In der Literatur sind zu dieser Problematik ebenfalls unterschiedliche Ergebnisse zu finden: Heyndrickx et al. sahen nach 15 Minuten Ischämiezeit bei Affen keine myokardiale Nekrose trotz Freisetzung kardialer Marker [Heyndrickx, 85] . Jennings und Reimer konnten nach 40minütigem Verschluß des Ramus circumflexus beim Hund bereits 28% Nekrose des ischämischen Myokards feststellen [Reimer, 79] . Über die Unterschiede der Ischämietoleranz von Affen, Hunden und Schweinen existieren keine systematischen Untersuchungen.

Die definitive Feststellung myozellulärer Integrität ist grundsätzlich methodisch bisher nicht zufriedenstellend gelöst [Jaffe, 00] .

Ein weiterer Aspekt ist der Ort der Blutentnahme. In unserer Studie wurde aus praktischen Gründen Blut aus der Arteria femoralis verwendet. Möglicherweise hätten Blutentnahmen aus dem Koronarsinus eine höhere Sensitivität und damit eine kürzere Ischämiezeit erlaubt. In einem Vorversuch im Rahmen einer behördlich genehmigten Operationsübung wurde bei einem Schwein gemischt-venöses Blut aus [Seite 89↓]der Arteria pulmonalis und Koronarsinusblut entnommen und Troponin T nach den im Abschnitt Methodik beschriebenen Verfahren bestimmt. Im Rahmen der Operationsübung (Herz-Lungen-Maschine, HLM) kam es durch eine passagere globale Ischämie zum Myokardschaden. Die Abbildung 21 zeigt, daß die Werte aus dem Koronarsinus nicht wesentlich von den gemischt-venösen Werten abweichen. Aus diesem Grund und da die Katheterisierung des Kornarsinus beim Läuferschwein technisch sehr schwierig ist, wurde das Blut aus der arteriellen Schleuse entnommen.

Abbildung 21. Troponin T im Koronarsinus und in der Arteria pulmonalis während einer Operationsübung am Läuferschwein

HLM, Herz-Lungen-Maschine


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Verwendung der Labormethoden zur Messung kardialer Marker im Tierversuch am Schwein

Kardiales Troponin T und I sowie Myoglobin wurden mit kommerziell erhältlichen Testverfahren gemessen, die für die Anwendung im Schweinemodell nicht validiert worden sind. Allerdings gibt es zahlreiche Hinweise für die Gültigkeit der Resultate, wenn auch die Linearität der Verfahren nicht mit letzter Sicherheit angenommen werden kann. Eine kürzlich erschienene Arbeit von Fredericks et al. [Fredericks, 01] untersucht insbesondere die analytische Spezifität der kardialen Troponin T- und I-Messungen bei verschiedenen Labortieren einschließlich Schweinen. Es zeigt sich, daß kardiales Troponin T und I bei Schweinen mit kommerziellen Standardassays (Troponin T, Roche Diagnostics und Troponin I, Beckmann Instruments) hochspezifisch nachweisbar ist und vergleichbar dem Menschen keine wesentliche Kreuzreaktivität auftritt. Immunoblots von Herzmuskelproben zeigen ein vergleichbares, wenn auch nicht identisches Molekulargewicht von kardialem Troponin T und I beim Menschen und beim Schwein [Fredericks, 01] . Eine Gegenüberstellung der Aminosäuresequenzen von humanem und Schweine-Troponin T und I ist bisher nicht publiziert. Ebensowenig stand uns die genaue Spezifizierung des Troponin-Epitops für die Antikörper der im Tierversuch verwendeten Troponin-Tests zu Verfügung. Für den mRNA-Nachweis wurde ein bisher nicht publiziertes Schweine-Troponin I-Fragment verwendet, das zum Design des Primers ausreichte. Eine entsprechende Sequenz für Troponin T stand uns nicht zur Verfügung.

Einige experimentelle Arbeiten verwendeten humane Troponin-Testverfahren und erzielten plausible Ergebnisse für Troponin T [Horstick, 97; O'Brien, 97] und I [Feng, 98; O'Brien, 97] .

Die Interpretation der Ergebnisse muß vor dem Hintergrund dieser Limitationen gesehen werden.

4.2 Diskussion der Ergebnisse

4.2.1 Die klinische Anwendung der biochemischen Marker bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom

Es wurden drei klinische Studien an Patienten mit akutem Koronarsyndrom durchgeführt, die im Kapitel Methodik unter der Stichworten (1) Myoglobin-Studie, [Seite 91↓](2) Troponin I-Studie und (3) Troponin T-Studie behandelt wurden. Die Ergebnisse dieser Studien werden im folgenden nach thematischen Gesichtspunkten gemeinsam diskutiert.

4.2.1.1 Frühdiagnostik des akuten Myokardinfarkts

Die Myoglobin-Studie untersuchte verschiedene kardiale Marker im Hinblick auf die frühe Diagnosesicherung eines akuten Myokardinfarkts. Hierbei wurde der AMI nach der klassischen WHO-Definition [WHO, 59] diagnostiziert, wie oben im Detail beschrieben wurde. Die Studie hatte insbesondere das Ziel, die aktuellen Richtlinien zur biochemischen Diagnosestellung des akuten Koronarsyndroms der National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) [Wu, 99] und der International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) [Panteghini, 99] zu validieren. Die Kernaussagen dieser Richtlinien sind im Kapitel Methodik zusammengefaßt. Im folgenden werden die Ergebnisse zu den verschiedenen Markern diskutiert.

a) Myoglobin allein

Wie erwartet, hatte Myoglobin die höchste Sensitivität hinsichtlich eines AMI innerhalb der ersten 4 Stunden nach Aufnahme. Umgekehrt konnte mit hoher Sicherheit ein AMI ausgeschlossen werden, wenn Myoglobin innerhalb von 4 Stunden negativ blieb. Die Tabelle 10 zeigt die Charakteristika der Patienten mit Myoglobinwerten unter 90µg/L in den ersten 4 Stunden. In dieser Gruppe lag die Infarkthäufigkeit mit 13% versus 60% deutlich unter der Prävalenz im Gesamtkollektiv. Kein Patient erlitt einen Q-wave-Infarkt, und kein Patient verstarb im Follow up.

Damit wurden die Richtlinien der NACB und IFCC validiert, die Myoglobin als den besten verfügbaren Marker zum frühen "rule in" und "rule out" nennen.

b) CK-MB-Masse allein

Die CK-MB-Masse wurde in einigen Studien im Vergleich zu den kardialen Troponinen [Lindahl, 95; Bhayana, 94; Gerhardt, 93; Adams, 93] oder Myoglobin untersucht [Van-Blerk, 92; Bhayana, 94] .


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Unsere Daten bestätigen Ergebnisse früherer Untersuchungen, daß die CK-MB-Masse eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität hat, aber in den ersten Stunden nach Symptombeginn dem Myoglobin nicht überlegen ist.

In späteren Phasen des AMI, das heißt 4 Stunden nach Aufnahme oder ungefähr 6 Stunden nach Symptombeginn in der vorliegenden Studie, haben die konventionellen Marker bereits einen guten diagnostischen Nutzen im Vergleich zur CK-MB-Masse (siehe Abbildungen 6 und 7), jedoch keinen prognostischen Wert, wie unten (unter 4.2.1.2) näher diskutiert wird. Der Vorteil der CK-MB-Masse wäre möglicherweise klarer geworden, wenn die Prävalenz des AMI niedriger läge. Die sinkende Spezifität der CK-MB-Masse im Verlauf der 24 Stunden nach Aufnahme erklärt sich durch Erhöhungen dieses Markers bei Patienten mit progredientem minor myocardial damage, die durch unsere AMI-Definition nicht erfaßt werden und damit als falsch positiv gelten. Die CK-MB-Masse ist bei einigen, aber nicht allen Patienten mit MMD erhöht. Definiert ist der MMD durch erhöhte Troponin-Werte bei Patienten ohne AMI nach WHO-Kriterien. Patienten mit MMD haben bekanntermaßen eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten ohne Troponin-Anstieg [Antman, 96; Ohman, 96; Hamm, 97; Hamm, 92; Lindahl, 96] .

Unter Berücksichtigung all dieser Überlegungen war die CK-MB-Masse in der Sensitivität in der frühen Phase des AMI dem Myoglobin sowie in der MMD-Diagnosestellung dem Troponin unterlegen. Für die späte AMI-Diagnosefindung ist das kardiale Troponin wegen des größeren diagnostischen Fensters ohnehin der bevorzugte Marker. Somit wird die Einschätzung von NACB und IFCC unterstützt, daß die CK-MB-Masse keinen Vorteil gegenüber Myoglobin oder kardialem Troponin bietet.

c) CK-MB-/CK-Aktivität allein

Die Verwendung des Quotienten aus CK-MB- und CK-Aktivität ist in Deutschland nach wie vor sehr verbreitet, obwohl in den neuen Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC) und des American Congress of Cardiology (ACC) nicht in erster Linie empfohlen [The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction, 00] . Ein wichtiger Aspekt bei dieser Methode sind die immer noch deutlich niedrigeren Analysekosten. Ein weiterer wichtiger Gesichtspunkt ist die Vergleichbarkeit der Meßergebnisse mit publizierten Befunden vergangener Jahre.

Unsere Ergebnisse belegen, daß bei konventioneller AMI-Definition die CK-MB-/CK-Aktivität ein guter diagnostischer Standard ist, der allerdings zwei wesentliche [Seite 93↓]Schwächen aufweist: Zum einen ist er für die Frühdiagnostik innerhalb der ersten 4 Stunden nach Aufnahme deutlich weniger geeignet (siehe Abbildungen 6 und 7) als Myoglobin oder die CK-MB-Masse. Weiterhin sind eine prognostische Einschätzung und damit eine Risikostratifizierung nicht möglich (siehe Tabelle 11b). Der aktuelle Stellenwert der CK-MB/CK in der klinischen Infarktdiagnostik wird unten (siehe Abschnitt 4.2.5) erneut aufgegriffen.

d) Troponin I allein

Troponin I zeigt eine sehr hohe Sensitivität jedoch eine deutlich schlechtere kumulative Spezifität bezüglich des AMI im Vergleich zu den anderen Markern (siehe Abbildung 6 und 7). Dies ist auf die Patienten mit MMD zurückzuführen, die per definitionem in unserer Studie als falsch positiv gelten. Wie in Kapitel 3 (Ergebnisse) dargestellt, liegt der optimale Cutoff mit 3,1µg/dL deutlich über dem empfohlenen Wert von 1,5µg/L. Dies unterstreicht unsere frühere Einschätzung, daß jedes Troponin I-Testsystem separat in Hinblick auf seine diagnostische und prognostische Wertigkeit untersucht werden muß [Möckel, 00] . Ergebnisse anderer Meßsysteme sind nicht übertragbar. Zu dieser Einschätzung kommen auch Jaffé et al. [Jaffe, 00] in einem aktuellen Editorial zum Einsatz der kardialen Troponine in der Routinediagnostik des akuten Koronarsyndroms.

e) Kombination Troponin I mit Myoglobin

Es wird vermutet, daß die parallele Bestimmung von Myoglobin und Troponin I gegenüber einem Marker allein Vorteile im Sinne einer Erhöhung des diagnostischen Nutzens bietet [Gerhardt, 97] . Der von Gerhardt et al. [Gerhardt, 98] vorgeschlagene Algorithmus beschreibt die Interpretation von Myoglobin und kardialem Troponin (ALGO; siehe Abbildung 4) und wurde in unserer Studie erstmals prospektiv überprüft. Die diagnostische Wertigkeit wurde anhand zweier unterschiedlicher Vorschriften berechnet (siehe auch Abschnitt 2, Methodik):

  1. Erhöhung der diagnostischen Spezifität auf Kosten der Sensitivität (siehe ALGO in Abbildung 6 und 7). Ausschlußkriterien: Myoglobin negativ bei Aufnahme; Myoglobin oder Troponin I negativ zu den späteren Zeitpunkten.[Seite 94↓]
  2. Erhöhung der diagnostischen Sensitivität auf Kosten der Spezifität (siehe TnI und/oder MYO in den Abbildungen 6 und 7). Ausschlußkriterium: Myoglobin und Troponin I negativ.

Die Ergebnisse belegen, daß die Kombination (ALGO) die Spezifität der AMI-Diagnose deutlich auf Kosten der Sensitivität im Vergleich zu den beiden Markern allein erhöht. Umgekehrt erhöht sich die Sensitivität bei Verwendung der zweiten Interpretationsvorschrift. Dies bestätigt frühere Studien, die die Verwendung des höchsten Troponin T-Wertes innerhalb eines diagnostischen Zeitraumes bzw. einen Wert bei Aufnahme zur AMI-Diagnostik vorschlugen [Bakker, 94; Gerhardt, 93] . Es ist allerdings zu bedenken, daß erhöhte kardiale Troponin-Konzentrationen im Plasma wahrscheinlich in kontinuierlicher Weise eine myokardiale Schädigung anzeigen [Gerhardt, 99] . Demzufolge kann der Nutzen eines kardialen Troponins nicht ausreichend in den Kategorien Sensitivität und Spezifität im Hinblick auf die Diagnose AMI nach WHO-Kriterien erfaßt werden. Konsequenterweise resultiert der aktuelle Vorschlag des Konsensus-Komittees der ESC und des ACC, das kardiale Troponin als neuen Goldstandard bei der Diagnose des AMI einzuführen, gleichzeitig damit aber auch den Begriff AMI grundlegend zu verändern. Dieser besondere Aspekt wird in Abschnitt 4.2.5 abschließend aufgegriffen.

Insgesamt unterstützen unsere Ergebnisse die Zwei-Marker-Strategie der NACB/IFCC-Richtlinien.

4.2.1.2 Risikostratifizierung beim akuten Koronarsyndrom

a) Nicht selektionierte Patienten mit akutem Koronarsyndrom:Myoglobin- und Troponin I-Studie

Wir führten zwei Studien an 200 (Myoglobin-Studie) bzw. 162 (Troponin I-Studie) nicht selektionierten Patienten mit akutem Koronarsyndrom durch. Die prognostische Aussagekraft der Marker wurde in den Tabellen 11, 12, 14 und 15 sowie der Abbildung 11 dargestellt.

Die Tabelle 11a gibt einen Überblick über die Ereignisrate in der Myoglobin-Studie im 6-Wochen-Follow up. Das häufigste kardiale Ereignis war eine weitere Episode [Seite 95↓]instabiler Angina pectoris, möglicherweise als Ausdruck einer Restenose im interventionell behandelten Gefäß oder einer inkompletten Revaskularisierung mit residualer Ischämie. Die hohe Inzidenz erneuerter kardialer Ischämie im 6-Wochen-Follow up unserer Studie bestätigt, daß eine konsequente Belastungsdiagnostik nach einem AMI erforderlich ist [Quinones, 97] , um sowohl die negativen Folgen unerkannter residualer Ischämie, als auch die unerwünschten Wirkungen einer aggressiven invasiven Therapie zu vermeiden [Boden, 98] .

Aus der logistischen Regressionsanalyse ergab sich ein unabhängiger prognostischer Wert für kardiales Troponin I und die CK-MB-Masse, nicht aber für Myoglobin und die CK-MB-/CK-Aktivität (siehe Tabelle 11b). Der prognostische Nutzen war lediglich unter Verwendung aller über 24 Stunden erhobenen Meßwerte nachweisbar, obwohl andere den Nutzen einer singulären Troponin-Bestimmung bei Aufnahme belegen konnten [Newby, 98] . Auch in dieser Studie von Newby et al. werden aber durch eine weitere Bestimmung nach 16 Stunden signifikant mehr Patienten mit hohem Risiko identifiziert. Es sind weitere Studien erforderlich, um zu klären, ob frühe Troponin-Messungen allein ausreichend sind, um eine Risikostratifizierung in einem Kollektiv mit hoher Infarktprävalenz vorzunehmen.

Die logistische Regressionsanalyse in unserer Studie war für Alter, Geschlecht, Art der Therapie und Diagnose AMI kontrolliert. Die Bestimmung von kardialem Troponin verbessert also nicht nur, wie oben ausgeführt, die Diagnosefindung, sondern ermöglicht eine Risikostratifizierung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Es konnte gezeigt werden, daß dies für die gesamte Studienpopulation und nicht nur für eine retrospektiv selektionierte Gruppe von Patienten mit instabiler Angina pectoris gilt.

Ein unerwartetes Ergebnis unserer Studie war, daß die Odds ratio in Hinblick auf den primären Endpunkt für den niedrigen, vom Hersteller empfohlenen Troponin I-Cutoff von 1,5µg/L geringer war (OR 2,00; siehe Tabelle 11b), als für den Cutoff von 3,1µg/L (OR 3,31; siehe Tabelle 11b). Auch in der Troponin I-Studie lagen die optimalen Cutoffs deutlich über den gewöhnlich empfohlenen Grenzwerten (siehe Abbildung 11 und Tabelle 15).

NACB und IFCC hatten empfohlen, zwei Cutoffs einzuführen, um eine höhere Zahl von Patienten mit myokardialer Schädigung zu identifizieren, welche noch nicht die WHO-Kriterien des akuten Myokardinfarkts erfüllten [Gerhardt, 99; Wu, 99] . Das Konsensus-Komittee [Seite 96↓]der ESC und des ACC hatte darauf aufbauend die 99%-Perzentile gesunder Probanden als Troponin-Grenzwert zur Definition des AMI empfohlen [The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction, 00] . Die entsprechenden Daten sind leider bisher nicht verfügbar. In unserer Studie wurde die höhere Odds ratio mit dem für den WHO-AMI gültigen Cutoff erzielt. Zahlreiche Patienten mit geringeren Troponin-Erhöhungen hatten somit keine Ereignisse im Follow up. Die Verteilung der Ereignisse nach Troponin-Status und Diagnose sind in Tabelle 12 zusammengefaßt. Dies bestätigt Ergebnisse von Lindahl et al., die eine positive Korrelation zwischen der Höhe des Troponin-Wertes und der Häufigkeit ungünstiger kardialer Ereignisse fanden [Lindahl, 97] .

b) Patienten mit atypischer oder milder Symptomatik: Troponin T-Studie

Troponin T ist ein gut untersuchter biochemischer Marker für die Diagnosestellung eines AMI [Mair, 91; Katus, 91; Bakker, 94; Gerhardt, 93; Bhayana, 94; Ellis, 91; Gerhardt, 91; Mair, 95; Ravkilde, 93] . Bereits ebenfalls gut belegt ist der prognostische Nutzen von Troponin T bei der schweren instabilen Angina pectoris. Patienten mit erhöhtem Troponin T haben eine höhere kardiale Morbidität und Letalität im Vergleich zu den Troponin T-negativen Patienten [Hamm, 97; Hamm, 92; Ohman, 96; Lindahl, 96; Collinson, 92] .

Unsere Studie beschäftigte sich mit der speziellen Fragestellung, ob Troponin T-Messungen ergänzende prognostische Aussagen bei Patienten mit atypischer oder milder instabiler Angina pectoris-Symptomatik (Braunwald Klasse I) ermöglichen, bei denen ein akuter Myokardinfarkt nach WHO-Kriterien initial ausgeschlossen worden war. Es konnte gezeigt werden, daß auch in dieser Patientengruppe erhöhte Troponin T-Werte ein gesteigertes kardiovaskuläres Risiko im Krankenhaus sowie nach drei und 6 Monaten anzeigen (siehe Abbildung 12). Eine andere Studie mit einer deutlich höheren Infarkt-Prävalenz (37% verglichen mit 13% in unserer Studie) konnte übereinstimmend belegen, daß Troponin T-Erhöhungen die Langzeitprognose vorhersagen [Ravkilde, 95] . Es muß allerdings betont werden, daß die Symptomatik der Patienten [Kelly, 94] , insbesondere nach Braunwald klassifiziert [Miltenburg-van-Zijl, 95] , sowie auch nicht-diagnostische ST-T-Strecken Veränderungen im EKG [Ravkilde, 95] eine signifikante prognostische Aussagekraft neben Troponin T haben. Aufgrund der Tatsache, daß unsere Patientengruppe eine vergleichsweise milde Symptomatik aufwies, ergibt die zusätzliche Bestimmung von Troponin T einen substantiellen Zugewinn an Information über die Prognose dieser Patienten, die nicht aus der klinischen Präsentation und dem EKG abzuleiten ist.


[Seite 97↓]

Die schlechtere Langzeit-Prognose (siehe Abbildung 12) war im wesentlichen durch die initial höhere Ereignisrate der Troponin T-positiven Patienten bedingt. Offensichtlich charakterisiert das erhöhte Troponin T ein akutes instabiles Geschehen. Anschließend hatten beide Patientengruppen eine ähnlich hohe Morbidität und bestätigen frühere Einschätzungen der eingeschränkten Prognose von Patienten, die mit dem Verdacht eines AMI im Krankenhaus aufgenommen werden [Ellis, 91] .

Es ist kritisch anzumerken, daß in unserer Studie nur 11 Patienten Troponin T-positiv waren. Einer dieser Patienten verstarb an einem AMI noch im Krankenhaus. Ein weiterer Patient verzog nach Krankenhausentlassung unbekannt und konnte nicht erneut kontaktiert werden. Ein weiterer Patient verweigerte die Befragung nach 6 Monaten, war allerdings sicher am Leben. Somit war das Follow up bei 9 von 10 lebend entlassenen Troponin T-positiven Patienten nach drei Monaten und bei 8 von 10 nach 6 Monaten vollständig. Ein entscheidender Selektionsfehler ist somit wenig wahrscheinlich, jedoch nicht auszuschließen.

Troponin T ist nicht der einzige geeignete Marker zur Risikostratifizierung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Es war insbesondere interessant, neuere Testsysteme für Troponin I, aber auch die CK-MB-Masse in Hinblick auf ihren prognostischen Nutzen zu untersuchen, da auch für diese Marker ein prognostischer Nutzen gezeigt werden konnte [Hamm, 97] . Es erscheint allerdings wichtig, die Marker in einer Gruppe von nicht selektionierten Patienten mit akutem Koronarsyndrom zu untersuchen, da insbesondere die instabile Angina pectoris und der kleine, nicht transmurale Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebungen bei Aufnahme eines Patienten nicht sicher zu unterscheiden sind. Die Interpretation von Troponin-Werten unter Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen muß aber sofort erfolgen.

4.2.1.3 Einfluß der Troponinfreisetzung als Komplex

Die biochemischen Unterschiede von Troponin T und I sowie die unterschiedlichen Testsysteme zur Troponin I-Bestimmung führten zu der Fragestellung, ob die Ergebnisse verschiedener Methoden zu den gleichen diagnostischen und prognostischen klinischen Schlußfolgerungen führen würden [Wu, 98] . Der biochemische [Seite 98↓]Hintergrund der unterschiedlichen Troponin I-Testsysteme war kürzlich von Wu et al. untersucht worden [Wu, 98] . Es konnte gezeigt werden, daß kardiale Troponine als T-I-C-Komplex freigesetzt werden und anschließend im Blut zu T und I-C abgebaut werden. Die verschiedenen Testsysteme haben eine unterschiedliche Affinität zu diesen Komplexen [Wu, 98] .

In unserer Studie wurden zwei analytisch unterschiedliche Troponin I-Testsysteme miteinander verglichen: Das Stratus®II-System (TnI-S) mit einer höheren Affinität zum T-I-C-Komplex und das Opus®plus-System (TnI-O) mit einer höheren Affinität zum I-C-Komplex. Beide Systeme sind seit einigen Jahren kommerziell erhältlich und wurden klinisch für die Anwendung zur Risikostratifizierung bei instabiler Angina pectoris evaluiert [Lüscher, 97; Wu, 98; Antman, 96] . Das Stratus®II-System war die erste kommerziell verfügbare Troponin I-Methode und wurde unter anderem in der Studie von Antman et al. verwendet [Antman, 96] . Das Opus®plus-System wurde in den Studien von Wu et al. [Wu, 98] und Lüscher et al. [Lüscher, 97] sowie häufig auch bei Untersuchungen unter körperlicher Leistung verwendet (siehe unten Tabelle 25) und wurde unter anderem von uns klinisch evaluiert [Hegner, 97] .

Die diagnostische Wertigkeit von TnI-S zeigt einen kleinen Vorteil gegenüber TnI-O im Hinblick auf die frühe Sensitivität (siehe Tabelle 13) und die Fläche unter der ROC-Kurve (siehe Abbildung 9). Dies bestätigt unsere Hypothese, daß die höhere Affinität zu dem früh freigesetzten T-I-C Komplex die diagnostischen Eigenschaften eines Systems verbessert. Andererseits war TnI-O in der Spezifität geringfügig überlegen (siehe Tabelle 13) und wies höhere positiv-prädiktive Werte auf. Sämtliche Unterschiede zwischen den Systemen waren - mit Ausnahme der Flächen unter den ROC-Kurven nach 4 Stunden - statistisch nicht signifikant und unterhalb klinisch relevanter Werte.

Interessanterweise korrelierten die beiden verschiedenen Troponin I-Testsysteme sehr gut bei Aufnahme. Nach 24 Stunden sank der Korrelationskoeffizient jedoch auf 0,7 (siehe Abbildung 8). Dies spiegelt die unterschiedliche Kinetik der Troponin-Komplexe wider. Weiterhin könnte die Fragmentierung von Troponin I mit unterschiedlicher Beeinflussung der Zielepitope der Antikörper beider Testsysteme eine Rolle spielen [Labugger, 00] . Jedenfalls dürfte es sehr schwierig sein, die Troponin I-Messung zu standardisieren und ineinander umrechenbare Ergebnisse zu erzielen, solange unterschiedliche Antikörper verwendet werden.


[Seite 99↓]

In unserer Studie wurde nicht nur die diagnostische Leistungsfähigkeit sondern auch die Wertigkeit der Troponin I-Testsysteme für die Risikostratifizierung mit einer Nachbeobachtung über 6 Monate untersucht. Die Tabelle 15 zeigt, daß beide Systeme eindeutig Patienten mit hohem und niedrigem Risiko für kardiale Ereignisse identifizieren können. Wie bereits von Newby et al. für Troponin T gezeigt werden konnte [Newby, 98] , so ergeben auch in unserer Studie serielle Messungen von Troponin I mehr Informationen als eine einzelne Bestimmung bei Aufnahme. Die Tabelle 15 veranschaulicht, daß mit beiden Methoden nur serielle Bestimmungen eine Risikostratifizierung erlauben. Unter Verwendung der weitläufig akzeptierten Cutoffs scheint TnI-O einen Vorteil bei der Risikostratifizierung zu bieten (siehe Abbildung 11). Dies könnte Folge der höheren Konzentration der binären (I-C-) Komplexe in der Zeit 8 bis 24 Stunden nach Aufnahme und der damit optimierten Sensitivität von TnI-O in diesem Zeitintervall sein.

4.2.2 Kardiale Troponine unter besonderen physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen

4.2.2.1 Kardiale Troponine unter körperlicher Leistung gesunder Probanden

In der Untersuchung an 15 gesunden Probanden hatten 7 von 15 (entspricht 47%) einen Troponin T-Wert über 0,1µg/dL, dem akzeptierten Grenzwert für eine myokardiale Schädigung. Der maximale Wert lag bei 0,18µg/L. Troponin I war bei diesen Probanden ebenfalls bis maximal 4,04µg/L erhöht und lag bei 5 von 15 Probanden (entspricht 33%) über dem Cutoff von 1,6µg/L. Die Ergebnisse der 7 Probanden mit Troponin T-Erhöhungen sind in Tabelle 18 zusammengefaßt.

Dieses Ergebnis überrascht, da bisher davon ausgegangen wird, daß kardiales Troponin im Plasma grundsätzlich eine myokardiale Schädigung anzeigt. Mögliche Ausnahmen sind zum einen Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen allerdings die Ursache möglicher falsch positiver Troponin-Messungen bislang nicht abschließend geklärt ist und ein myokardialer Ursprung auch hier denkbar wäre [Möckel, 99] . Weiterhin exprimieren Patienten mit Myopathien möglicherweise kardiales Troponin im Skelettmuskel, wie Messner et al. kürzlich anhand von mRNA-Messungen von [Seite 100↓]kardialem Troponin T und I zeigen konnten [Messner, 00] . Allerdings fehlt der Nachweis paralleler Erhöhungen kardialen Troponins im Plasma dieser Patienten [Wu, 00] .

Myokardiale Veränderungen während extremer sportlicher Belastungen sind durchaus beschrieben worden [Chen, 00; Rifai, 99] . Im Tierversuch an Ratten führte extreme körperliche Leistung zu histologischen Zeichen der myokardialen Schädigung (unter anderem entzündliches Infiltrat) und parallel Troponin T-Anstiegen im Serum [Chen, 00] . Rifai et al. fanden eine im Mittel um 24% niedrigere Ejektionsfraktion bei Sportlern nach dem Hawaii "Ironman" Triathlonwettkampf [Rifai, 99] .

Einige Arbeiten untersuchten kardiales Troponin unter körperlicher Leistung und kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen: Eine Reihe von Studien zu kardialem Troponin T schließt myokardiale Schäden bei extremer körperlicher Leistung aus [Artner-Dworzak, 90; Bonetti, 96; Collinson, 95; Müller-Bardorff, 97; Siegel, 97] . Andere finden sowohl Troponin I- (überwiegend Opus®plus-System, wie auch in der eigenen Studie) oder Troponin T-Erhöhungen und schlußfolgern, daß eine Erhöhung myokardialer Proteine mit bislang unklarer Bedeutung auftreten kann [Denvir, 99; Laslett, 96; Lucia, 99; Mair, 92; Rifai, 99] . Siegel et al. finden eine isolierte Troponin I-Erhöhung bei einem Läufer, jedoch im Follow up nach einem Jahr keinerlei negative Folgen [Siegel, 97] . Bei genauer Analyse der Troponin-negativen Arbeiten ergibt sich jedoch, daß einige durchaus meßbare Troponin T-Werte ergaben, die unterhalb des akzeptierten Cutoffs lagen. Die Tabelle 25 gibt einen Überblick über bisherige Studienergebnisse mit Messungen von kardialem Troponin bei Gesunden unter extremer körperlicher Leistung.


[Seiten 101 - 102↓]

Tabelle 25. Literaturübersicht: Extreme körperliche Leistung und kardiales Troponin

Quelle

Probanden

N

Ergebnisse

Kommentar

Artner-Dworzak et al. [Artner-Dworzak, 90]

"Heavy physical exercise"

6

Troponin T ≤ 0,2µg/L

Assay der 1. Generation

Bonetti et al. [Bonetti, 96]

Radfahrer (Giro d'Italia)

25

Troponin T meßbar bei 5 Fahrern (< 0,1µg/L)

Schlußfolgerung: keine Myokardschädigung

Collinson et al. [Collinson, 95]

Marinesoldaten bei schwerem Training

219

Troponin T meßbar bei 2 Soldaten (< 0,2µg/L)

Assay der 1. Generation

Cummins et al. [Cummins, 87]

Marathonläufer

11

Troponin I (RIA) bei einem Läufer 23µg/L (Referenzbereich < 10µg/L)

---

Davila-Roman et al. [Davila-Roman V.G., 97]

Ultramarathonläufer in großer Höhe (2350-4300m): 163km

14

Troponin I (Stratus®II) bei einem Läufer 5µg/L

keine LV-Funktionsstörung; 36% RV-Funktionsstörung; Assay d. 1. Generation

Denvir et al. [Denvir, 99]

Triathleten ("Scottish Coast to Coast", 300km)

31

Troponin I (Access®) bei 6 Teilnehmern >0,1µg/L

---

Koller et al. [Koller, 98]

Bergauf/-ablaufen; Ultramarathon; alpines Radfahren

53

Troponin I (Pasteur) und Troponin T unter der Nachweisgrenze

---

Laslett et al. [Laslett, 96]

100-Meilen-Läufer

5

Troponin T bei allen Teilnehmern erhöht (max. 8,55µg/L)

3 Teilnehmer mit bekannter KHK

Lucia et al. [Lucia, 99]

Marathonläufer (Madrid Marathon)

22

Troponin I (Pasteur) und Troponin Tbei einem Läufer > 0,1µg/L

keine myokardiale Schädigung, unabhängig vom Trainingszustand

Mair et al. [Mair, 92]

Marathonläufer und Radmarathonfahrer (230km)

28

Troponin T bei einem Läufer 2 Tage nach dem Marathon 1µg/L

Assay der 1. Generation

Müller-Bardorff et al. [Müller-Bardorff, 97]

Marathonläufer

43

Troponin T bei allen Teilnehmern negativ

---

Rifai et al. [Rifai, 99]

Triathleten (Hawaii "Ironman")

23

2 Teilnehmer mit TnT (max. 0,33µg/L) und I (Opus®; max. 4,44µg/L); 4 Teilnehmer mit Troponin T < 0,1µg/L

Echokardiographie: LVEF um 24% reduziert

Siegel et al. [Siegel, 97]

Marathonläufer (Boston Marathon)

45

Troponin T < 0,1µg/L; Troponin I (Opus®) bei einem Läufer erhöht

Follow up nach 1 Jahr: keine Auffälligkeiten

Legende Tabelle 25: Troponin T, Roche Diagnostics; Troponin I Stratus®II und Opus®, Dade Behring; Troponin I Access®, Beckmann (von Sanofi Pasteur entwickelt); Troponin I Pasteur, „ERIA“, Sanofi Diagnostics Pasteur. RIA, radio immuno assay; LV, linksventrikulär; RV, rechtsventrikulär; KHK, koronare Herzerkrankung; LVEF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

Es läßt sich zusammenfassend sagen, daß in einigen Studien mehr oder weniger zahlreiche positive Befunde kardialen Troponins festgestellt wurden. Das gilt teilweise auch für Studien, die in ihrer eigenen Schlußfolgerung eine relevante myokardiale Schädigung verneinen [Mair, 92; Siegel, 97] .

In den Arbeiten von Davila-Roman et al. [Davila-Roman V.G., 97] und Rifai et al. [Rifai, 99] wurden parallel echokardiographische Untersuchungen durchgeführt. Davila-Roman et al. konnten bei dem einzigen Teilnehmer mit Troponin-Erhöhung eine reversible, ausschließlich rechtsventrikuläre Funktionsstörung feststellen [Davila-Roman V.G., 97] . Rifai et al. beobachteten eine reversibel verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei den Probanden mit erhöhtem Troponin. Da die echokardiographisch festgestellten kardialen Funktionseinschränkungen passagerer Natur sind, ist zu vermuten, daß kardiales Troponin hier ohne Zelluntergang freigesetzt wird. Dieser Vermutung wurde im Tierexperiment weiter nachgegangen, das unten (in Abschnitt 4.2.4) im Detail diskutiert wird. Dementgegen stehen ein Fallbericht [Rowe, 91] und eine pathophysiologische Hypothese [Rowe, 92] von Rowe, der mikrovaskuläre Spasmen als mögliche Ursache myokardialer Schädigung bei extremer körperlicher Leistung ansieht, obwohl Sportler bezogen auf die epikardialen Arterien eine höhere Dilatationskapazität haben [Haskell, 93] . Allerdings wurde in diesem Fall kein kardiales Troponin gemessen.

Die klinische Bedeutung dieser Troponin-Erhöhungen ist bisher unklar. Die einzige Arbeit mit einem Follow up ergab keine prognostische Bedeutung der Erhöhung kardialer Marker [Siegel, 97] über den Zeitraum eines Jahres bei einem Probanden. Weitere Untersuchungen an größeren Kollektiven mit einem ausreichenden Anteil Troponin-positiver Befunde sind erforderlich.

Eine experimentelle Arbeit an Ratten zeigt, daß starke körperliche Leistung zu erhöhten Serumwerten von kardialem Troponin T führt, dieser Effekt jedoch bei vorherigem Training der Ratten nachläßt [Chen, 00] . Demzufolge wäre zu vermuten, daß Troponin-Erhöhungen eine Überbelastung anzeigen. Lucia et al. konnten bei Marathonläufern jedoch keinen Zusammenhang zwischen Trainingszustand und [Seite 103↓]Troponin-Erhöhung feststellen. Allerdings wurde auch nur bei einem Probanden ein erhöhter Troponin-Wert gefunden (siehe Tabelle 25) [Lucia, 99] .

Zusammenfassend belegen unsere Ergebnisse in Übereinstimmung mit einigen neueren Arbeiten die Möglichkeit einer passageren myokardialen Schädigung durch extreme körperliche Leistung. Die Einschätzung insbesondere früherer Arbeiten, daß körperliche Leistung Gesunder nicht zu myokardialer Schädigung führen könne, muß als widerlegt angesehen werden. Über die prognostische Bedeutung dieser Troponin-Erhöhungen zu spekulieren, scheint verfrüht. Es muß allerdings als fraglich angesehen werden, ob Sportler, die bei extremer Wettkampfleistung eine Troponin-Erhöhung aufweisen, eine schlechtere Prognose haben als andere Athleten. Daher ist die Beurteilung von Troponin-Erhöhungen eventuell doch nicht uniform möglich, wie von Jaffe et al. [Jaffe, 00] postuliert, die den prognostischen Wert unabhängig von der pathophysiologischen Ursache sehen. Möglicherweise sind funktionelle myokardiale Veränderungen mit Troponin-Verlust ohne Zelluntergang die Ursache dieses Phänomens. Es muß allerdings in klinischen Studien mit Verlaufsbeobachtung geklärt werden, ob die asymptomatische Troponin-Erhöhung vermeintlich gesunder Sportler über Jahre hinweg einen Zusammenhang mit myokardialen Erkrankungen wie beispielsweise der Myokarditis oder der Kardiomyopathie aufweist.

4.2.2.2 Kardiale Troponine bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach wie vor besteht eine Kontroverse, wie Troponin-Erhöhungen bei kardial asymptomatischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz einzuordnen sind [Wu, 00] . Unsere Ergebnisse deuten daraufhin, daß kein enger Zusammenhang zwischen Erhöhungen kardialer Troponine und dem Outcome der Patienten besteht. Dies gilt für Patienten mit und ohne Hämodialysetherapie. Allerdings sind in letzter Zeit einige Arbeiten zu Patienten mit chronischer Hämodialysetherapie publiziert worden, die übereinstimmend einen prognostischen Wert von Troponin T - im Sinne einer erhöhten kardialen Morbidität - bei diesen Patienten belegen [Dierkes, 00; Stolear, 99; Ooi, 99; Porter, 98] . Als Hauptkritikpunkt an diesen Studien ist anzuführen, daß die untersuchten Patienten nicht ausreichend kardial charakterisiert sind. Die Prävalenz der koronaren Herzkrankheit ist bei Patienten unter chronischer Hämodialysetherapie höher als in vergleichbaren Kollektiven ohne Niereninsuffizienz [Wheeler, 96] . Es ist daher zu erwarten, daß auch eine höhere Anzahl von Patienten mit atypischer Symptomatik und stummer [Seite 104↓]Myokardischämie, die auch Troponin-positiv sein können, zu finden ist. Desweiteren gibt es keine neueren Studien zu Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ohne Hämodialysetherapie.

Wir untersuchten Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit und ohne Hämodialysetherapie, die gut kardial charakterisiert waren, und fanden keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Erhöhungen von kardialem Troponin T oder I und der Letalität, einem späteren Myokardinfarkt oder der Wiederaufnahme in ein Krankenhaus im Follow up von im Median 9 Monaten [Möckel, 99] . Die Schlußfolgerung ist, daß unspezifische Erhöhungen von kardialem Troponin I und T unabhängig von der kardialen Prognose bei diesen Patienten vorkommen können.

Eine Erklärung für solche unspezifischen Erhöhungen könnten molekulare Veränderungen der Muskulatur in der Urämie sein. Erst kürzlich wurde die Expression von kardialem Troponin I und T im myopathischen Muskel beschrieben [Messner, 00] . Allerdings wurden keine entsprechenden Erhöhungen im Serum gefunden, so daß die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar bleibt [Wu, 00] . Frühere Studien, die die Expression von kardialem Troponin T in regenerierendem Skelettmuskel, z. B. bei Polymyositis oder Morbus Duchenne [Bodor, 97] , oder im Skelettmuskel von Dialysepatienten [McLaurin, 97] nachwiesen, verwendeten nicht mehr gebräuchliche Antikörper bzw. konnten keine korrespondierenden Plasmaerhöhungen von Troponin T bei diesen Patienten nachweisen. Umgekehrt hatten andere Patienten kardiale Troponin T-Erhöhungen ohne Nachweis dessen Expression im Skelettmuskel. Neuere Studien haben bestätigt, daß die Skelettmuskelexpression von kardialem Troponin T bei Dialysepatienten keine falsch positiven Befunde im Plasma zur Folge hat [Apple, 98; Ricchiuti, 99; Ricchiuti, 98] .

Es stellt sich die Frage, ob Troponin-Erhöhungen im Plasma kardial asymptomatischer Patienten mit Niereninsuffizienz primär ein analytisches Problem sein könnten. Wie von anderen biochemischen Analysen, z. B. bei Parathormon, bekannt, könnte speziell bei Hämodialysepatienten der Troponin-Metabolismus verändert sein. Degradationsprodukte, die insbesondere beim Troponin I bereits beim Nierengesunden für die Analytik eine Rolle spielen [Labugger, 00; Katrukha, 98] , könnten falsch positive Ergebnisse erzeugen. Bislang stehen allerdings Western Blot (WB)-Analysen von Plasmen solcher Patienten aus. Dies hat im Wesentlichen wohl den Grund, daß die [Seite 105↓]unspezifischen Erhöhungen meist im Konzentrationsbereich unter 1µg/L liegen, die im WB schwierig nachweisbar sind.

Obwohl es nach unseren Ergebnissen fraglich ist, ob geringe kardiale Troponin-Erhöhungen zur Risikostratifizierung dieser Patienten geeignet sind, so kann die Bestimmung von kardialem Troponin dennoch von Nutzen sein, insbesondere wenn der klinische Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom besteht. Martin et al. fanden eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 100% für kardiales Troponin I zur Diagnose eines AMI bei Patienten mit Nierensinsuffizienz [Martin, 98] . Leider ist die Aussagekraft dieser Studie durch die inkomplette kardiale Diagnostik bei einem großen Teil der 56 Patienten begrenzt.

Die Frage nach dem prognostischen Nutzen im allgemeinen und einer verbindlichen Strategie zum Einsatz der kardialen Troponine im besonderen bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird nur im Rahmen einer großen prospektiven Studie mit detaillierter kardialer Diagnostik der Patienten zu klären sein.

4.2.3 Tierexperimentelle Evaluierung passagerer Ischämie: Erhöhung kardialer Troponine im Plasma bei reversibler Myokardschädigung?

Die Tierexperimente dienten der Evaluierung der von A. Wu formulierten "continuous release"-Hypothese, nach der kardiales Troponin möglicherweise bei schwerer Ischämie durch eine reversibel geschädigte Zellmembran ohne Zelluntergang freigesetzt werden könnte.

Die 30 Minuten andauernde Ischämie führte, wie geplant, zu geringen Troponin I- und T-Erhöhungen im Sinne eines minor myocardial damage (siehe Abbildung 19).

Die lichtmikroskopische Untersuchung der Myokardproben ergab mögliche frühe Zeichen der Ischämie im Versorgungsgebiet der okkludierten LAD bei den Tieren 2 bis 4 und korrespondierend Normalbefunde im Bereich der Kontrollproben. Das Tier 1 ließ sich nach der Ischämiephase hämodynamisch nicht stabilisieren und mußte vorzeitig getötet werden. Hier fanden sich weder in der Vorderwand- noch in der Hinterwandprobe sichere Ischämiezeichen. Das Tier 5 schließlich zeigte in beiden Proben lichtmikroskopische Hinweise früher Ischämie. Dies könnte zum einen Ausdruck einer globalen Ischämie während der postischämischen Schockphase sein. Zum anderen wäre eine akzidentelle Okklusion des Ramus circumflexus denkbar. [Seite 106↓]Die Ergebnisse der quantitativen Gewebsuntersuchungen müssen vor dem Hintergrund dieser Histologie bewertet werden.

Die quantitative Analyse von zytosolischem (siehe Tabelle 23a) und myofibrillärem (siehe Tabelle 23b) Troponin T zeigt, daß bei den Tieren 2 bis 4 im ischämischen Myokard weniger zytosolisches Troponin T vorhanden ist, während das myofibrilläre Troponin T nicht signifikant verändert ist. Bei den Tieren 1 und 5 unterscheiden sich die korrespondierenden zytosolischen Werte nicht wesentlich voneinander, da beide Proben ischämisch (Tier 5) bzw. nicht ischämisch (Tier 1) sind. Dieses Ergebnis läßt sich insgesamt als Verlust des zytosolischen Troponin T bei Ischämie ohne Veränderung des strukturellen Troponins interpretieren. Damit ergibt sich ein Indiz für die Hypothese der Freisetzung kardialen Troponins aus strukturell intaktem Myokard.

Ein weiterer Aspekt dieser Hypothese ist die Aktivität der Genexpression spezifischer mRNA im ischämischen Myokard. Die RT-PCR der mRNA von Troponin I ergab widersprüchliche Ergebnisse. Im Vergleich der Proben zeigt sich tendenziell eine Hochregulation der Genexpression im ischämischen Myokard (siehe Tabelle 24a). Dies ist als Beleg dafür aufzufassen, daß ischämisches Myokard, das eine meßbare Troponin-Erhöhung im Plasma bewirkt, möglicherweise zur reparativen Troponin I-Expression angeregt wird. Damit bestehen intakte Stoffwechselprozesse, die in nekrotischen Arealen nicht möglich wären. Darüber hinaus weist dieser Befund daraufhin, daß die durch die Ischämie bedingte Synthesesteigerung von Troponin I eventuell zu einem Überschuß in der Zelle führt und dann, ohne daß zwangsläufig eine Nekrose zugrunde liegt, Troponin I aus der Zelle auf bislang unbekanntem Wege freigesetzt wird. Für die CK-MB sind erhöhte Konzentrationen im erkrankten Myokard bereits beschrieben worden. [Ingwall, 85]

Die Hypothese des "continuous release" wurde von Wu et al. [Wu, 99] auf der Basis tierexperimenteller Befunde von Feng et al. [Feng, 98] formuliert. Neuere experimentelle Befunde an transgenen Mäusen belegen die pathophysiologische Bedeutung der intrazellulären Proteolyse von Troponin I. Vor diesem Hintergrund ist es besonders für das kardiale Troponin I denkbar, daß bei Patienten mit MMD erhöhte Troponin I-Fragmente gemessen werden, die aufgrund ihres geringeren Molekulargewichts die Zellmembran möglicherweise leichter passieren können als intakte Makromoleküle. Die Bedeutung der Degradierung von Troponin I für die Interpretation von Testergebnissen aus Serum- oder Plasmaproben ergibt sich aus den Arbeiten von [Seite 107↓]Katrukha et al. [Katrukha, 98] und Labugger et al. [Labugger, 00] : Es kann bei den momentan verfügbaren Troponin I-Testverfahren nicht sicher davon ausgegangen werden, daß ausschließlich intaktes Troponin I gemessen wird. Diese Erklärung geringer Troponin I-Erhöhungen bei passagerer Ischämie ohne myokardiale Nekrose erklärt allerdings nicht die Troponin T-Anstiege, da hier bisher keine Degradationsprodukte beschrieben wurden, die es aber theoretisch geben könnte und im Sinne der obigen Ausführungen geben müßte.

Aktuell wurde der Myokardinfarkt auf der Basis der prognostischen Bedeutung kardialer Troponin-Anstiege bei Patienten ohne Infarkt nach WHO-Kriterien neu definiert [The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction, 00] . Dabei wird davon ausgegangen, daß eine Troponin-Erhöhung im Plasma bzw. Serum von Patienten mit ischämietypischer Symptomatik stets mit einem Myokardzelluntergang einhergeht. In einem Editorial gestehen Jaffé et al. [Jaffe, 00] jedoch zu, daß dieses Thema nicht abgeschlossen ist und betonen, daß es für den Kliniker bedeutungslos sei, ob eine festgestellte Troponin-Erhöhung einer reversiblen oder irreversiblen Myokardzellschädigung entspreche, da die prognostische Aussagekraft per se gegeben sei und die Therapie von der Pathophysiologie der Troponin-Erhöhung nicht abhinge.

Dieser Einschätzung muß grundsätzlich widersprochen werden. Zwar sieht es im Moment so aus, als wenn Troponin-Erhöhungen eine uniforme Bedeutung als Marker der ungünstigen Prognose hätten. Jedoch zeigen die oben diskutierten Befunde (siehe Abschnitt 4.2.2), daß es möglicherweise auch prognostisch unbedeutende Troponin-Erhöhungen gibt und damit die klinische Einschätzung des Patienten bzw. weitere Befunde, wie z. B. das EKG, erneut entscheidende Bedeutung erlangen. Zweitens gibt es bisher keine Evidenz auf höchstem Level im Sinne der "evidence based medicine" [Sackett, 89] , daß Troponin-Erhöhungen sinnvolle therapeutische Konsequenzen hätten. Zwar haben retrospektive Analysen ergeben, daß Troponin-positive Patienten mit instabiler Angina pectoris mehr von abciximab [Hamm, 99] oder niedermolekularem Heparin [Lindahl, 97] profitieren als Troponin-negative Patienten. Der prospektive Beweis dieser Hypothese steht jedoch aus, und vorläufige Ergebnisse der prospektiven GUSTO IV-Studie scheinen dem zu widersprechen (Präsentation ESC, August 2000, Amsterdam, Niederlande).

Somit könnte es durchaus sein, daß in Zukunft die Unterscheidung zwischen reversibler und nicht reversibler Ischämie hinsichtlich der Therapie eine Rolle spielen [Seite 108↓]wird. Diese Unterscheidung wird aber möglicherweise andere, eventuell niedermolekulare und bisher noch nicht näher charakterisierte biochemische Marker erfordern. Einen entsprechend kontroversen Standpunkt bezieht auch B. E. Sobel in einem Editorial [Sobel, 00] .

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, daß eine kurzdauernde, reversible Ischämie zu einer Freisetzung kardialer Troponine oder ihrer Fragmente, welche hier nicht untersucht wurden und daher nicht unterscheidbar sind, führen kann. Allerdings ist natürlich nicht sicher auszuschließen, daß auch in den von uns untersuchten Proben kleinste fokale Nekrosen entstanden sind, deren volle Ausprägung nach 4 Stunden lichtmikroskopisch noch nicht nachweisbar war. Es ist aber methodisch, selbst unter Einsatz der Elektronenmikroskopie, sehr schwierig, in dieser Frage zu einem eindeutigen Ergebnis zu kommen [Ishikawa, 97; Jaffe, 00] . Die Tatsache, daß die mRNA-Expression von Troponin I im ischämischen Muskel unserer Studie eher erhöht war, deutet auf funktionierende zelluläre Prozesse und damit die Möglichkeit einer reversiblen Ischämie mit Troponin-Erhöhungen im peripheren Blut hin (siehe Tabelle 24b).

Es ist allerdings kritisch zu erwähnen, daß zukünftige tierexperimentelle Studien zu diesem Thema sicherlich eine höhere Fallzahl, ultrastrukturelle Analysen und eine Kontrollprobengewinnung mittels Biopsie vor Ischämie aus dem späteren Ischämiebezirk einbeziehen sollten. Weiterhin sollten zelluläres Troponin I und seine Degradationsprodukte gemessen werden, wie auch die Troponin T-mRNA-Expression nachzuweisen wäre.

4.2.4 Der Einsatz biochemischer Marker in der diagnostischen und prognostischen Einschätzung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom: Ein Algorithmus zur klinischen Anwendung

Eine Vielzahl klinischer Studien der letzten Jahre hat dazu geführt, kardiale Troponine standardmäßig in der diagnostischen Evaluierung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom einzusetzen [Jaffe, 00] , und ein ESC/ACC-Konsensus-Komittee hat - wie oben ausgeführt - bereits eine Neudefinition des AMI unter Berücksichtigung der kardialen Troponine vorgenommen [The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction, 00] . Nicht zuletzt aufgrund der in dieser Arbeit vorgelegten Daten ist jedoch berechtigte Skepsis angebracht, ob der Wechsel zu einem Troponin-Standard bei der Definition des AMI zum jetzigen Zeitpunkt bereits angebracht ist. Die zwei entscheidenden Kritikpunkte sind:

  1. die fehlende Standardisierung der Troponin I-Meßmethoden sowie fehlende Daten aus klinischen Studien zu einigen neu eingeführten Produkten [Jaffe, 00] ,
  2. das bisher nur lückenhafte Verständnis der Pathophysiologie der Troponin-Erhöhungen im Plasma [Sobel, 00] .

Aus den in dieser Arbeit präsentierten Daten wurde daher eine eher konservative Strategie zum Einsatz der biochemischen Marker beim akuten Koronarsyndrom abgeleitet, die allerdings in jedem Fall auch Troponin-Messungen beinhaltet. Der Begriff akuter Myokardinfarkt wird hier weiterhin im Sinne der klassischen WHO-Definition verstanden [WHO, 59] . Patienten mit Troponin-positiver instabiler Angina pectoris haben demzufolge einen MMD.

Die vorgeschlagene Strategie zum Einsatz der Marker ist in Abbildung 22 zusammengefaßt. Serielle Messungen kardialen Troponins bis zum Auftreten eines positiven Wertes sind sinnvoll, da unsere Daten in Übereinstimmung mit anderen den Vorteil mehrerer Messungen innerhalb von 24 Stunden belegen [Newby, 98] . Da der Symptombeginn bei zahlreichen Patienten nicht zuverlässig bekannt ist, sollte das Protokoll bei Aufnahme jedes Patienten beginnen.

Das Protokoll müßte eventuell angepaßt werden, falls die Prävalenz des AMI in der zu untersuchenden Population als sehr viel niedriger als 60% einzuschätzen wäre. Allerdings wird unser Algorithmus durch neuere multizentrische Untersuchungen mit ähnlichem Zeitschema der Blutabnahmen bestätigt [Störk, 00] .

Sobald bei einem Patienten nach der Aufnahme erneut Symptome eintreten, muß das Schema von neuen begonnen werden. In Übereinstimmung mit den NACB-Richtlinien sehen wir eine einzige positive Troponin-Bestimmung als diagnostisch für einen Myokardzelluntergang an, so daß weitere Bestimmungen zu diagnostischen Zwecken im Hinblick auf den AMI nicht erforderlich sind [Wu, 99] . Dies gilt allerdings nur, solange das Troponin durch andere Marker, wie vorgeschlagen, ergänzt wird (siehe Abbildung 22). Andernfalls müßte unter Berücksichtigung der Ausführungen unter 4.2.3 ein AMI-Cutoff für die kardialen Troponine, der bisher nicht existiert, gefordert werden.

In der klinischen Praxis wird häufig ein langsam einsetzender AMI befürchtet, und es erfolgen zusätzliche engmaschige Blutabnahmen zur Bestimmung kardialer Marker. Unsere Daten zeigen, daß nach 4 Stunden bzw. ungefähr 6 Stunden nach [Seite 110↓]Symptombeginn nur noch wenig Information durch zusätzliche Messungen gewonnen wird (siehe Abbildungen 6 und 7). Die Tabelle 10 zeigt darüber hinaus, daß kein Q-wave-Infarkt übersehen wird, wenn die Myoglobinwerte innerhalb der ersten 4 Stunden unter 90µg/L liegen. Es ist jedoch darauf zu achten, daß in Übereinstimmung mit anderen Studien bei sehr früh eintreffenden Patienten ein Wert nach mehr als 6 Stunden erhoben wird [Hamm, 97] . Weiterhin ist es nach wie vor unklar, ob eine interventionelle Strategie bei Patienten mit non-Q-wave-Myokardinfarkt sinnvoll ist [Boden, 98; Wexler, 01; Chaitman, 01; Wallentin, 00] . Selbst bei Patienten mit Troponin-positiver instabiler Angina pectoris ist der Nutzen einer Akut-Intervention bisher nicht durch große prospektive randomisierte Studien belegt. Retrospektive Analysen sprechen jedoch dafür, daß diese Gruppe von Patienten besonders von Koronarinterventionen in Verbindung mit GPIIb/IIIa-Antagonisten [Hamm, 99] oder niedermolekularen Heparinen [Lindahl, 97; Morrow, 00] profitiert. Daher ist eine Risikostratifizierung mit kardialen Markern zur Therapiesteuerung notwendig, auch wenn der definitive Beweis der Richtigkeit dieses Vorgehens noch aussteht.

Schließlich ist kritisch anzumerken, daß in unserer Studie die diagnostische Überlegenheit der CK-MB-/CK-Aktivität in den späteren AMI-Phasen dadurch beeinflußt sein könnte, daß wir diese Variable als biochemisches Kriterium für den AMI verwendet haben. Es ist zu vermuten, daß die kardialen Troponine überlegen wären, wenn geeignete Cutoffs zur Unterscheidung zwischen AMI und MMD definiert wären. Idealerweise müßten diese Cutoffs in einer großen Kohortenstudie für jeden Troponin-Assay festgelegt werden. Da diese Daten fehlen, hat die NACB vorgeschlagen, die 97,5%-Quantile gesunder Probanden als Grenze des MMD anzusetzen. Aktuell wurde von dem ESC/ACC-Konsensus-Komittee die 99%-Quantile [The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction, 00] als AMI-Cutoff nach neuer Definition desselben festgelegt. Folgt man dem neuen ESC/ACC-Konsensus-Dokument, so ist diese Diskussion hinfällig, da jede Troponin-Erhöhung in Verbindung mit ischämietypischer Symptomatik als AMI definiert wird [The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction, 00] .


[Seite 111↓]

Abbildung 22. Einsatz biochemischer Marker in der klinischen Praxis; modifiziert nach Möckel et al. [Möckel, 01]

Dx, Diagnose; AMI, akuter Myokardinfarkt; MYO, Myoglobin; WHO, World Health Organization; CK-MB, Kreatinkinase-Isoenzym MB.


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18.01.2005