1.  Einleitung

Die Sepsis und daraus resultierend das septische Multiorganversagen (MOV) stellt eines der bedeutendsten Probleme in der heutigen Intensivmedizin dar. Trotz des enormen Fortschritts in der Behandlung schwerstkranker Patienten konnte die Letalität der Sepsis nicht entscheidend gesenkt werden (1, 2) [E 1]. In Deutschland wird die jährliche Zahl an Patienten mit intensivpflichtigem septischen Krankheitsbild auf 50.000-100.000 Patienten geschätzt (3). Die durchschnittlichen Fallkosten für einen Patienten mit schwerer Sepsis liegen bei ca. 25.000 Euro und machen 20 bis 40% der Gesamtkosten in der Intensivmedizin Deutschlands aus (3).

Ätiologisch liegt der Sepsis eine überschießende und unkontrollierte Reaktion im Zusammenwirken von generalisierter Inflammation, Antiinflammation, Koagulation und Fibrinolyse zugrunde. Aus einer zunächst lokalisierten und kontrollierten Abwehrreaktion entsteht das Krankheitsbild der Sepsis, wenn physiologische Inhibitormechanismen aus der Kontrolle geraten. Vielfältige Noxen - einschließlich aller Klassen von Mikroorganismen oder auch bakterielle Toxine wie das Endotoxin gramnegativer Bakterien bzw. Superantigene und Peptidoglykane grampositiver Bakterien - können eine mediatorbedingte Systemerkrankung unter dem klinischen Bild der Sepsis verursachen.

In den meisten Fällen handelt es sich bei einer septischen Erkrankung um im Krankenhaus erworbene Infektionen (4). Pneumonien stehen an erster Stelle (40%), gefolgt von Peritonitiden (23%), Infektionen der ableitenden Harnwege (20%), der Haut (10%) oder durch intravasal liegende Katheter (5%) (4). Es dominieren die bakteriellen vor mykotischen und viralen Infektionen. Handelte es sich bei der Ursache einer bakteriellen Sepsis vor 10 Jahren zumeist noch um gramnegative Bakterien (5), so fällt heute eine deutliche Zunahme der Inzidenz der grampositiven Infektionen auf (6).

Die Schwere des septischen Prozesses hängt primär vom Ausmaß und Ablauf der Entzündungsreaktion des Patienten auf die auslösende Noxe, aber auch von der Grundkrankheit, der Art, Anzahl, Pathogenität und Virulenz der Erreger ab.

Viele Studien mit unterschiedlichsten konventionellen und adjuvanten Therapieansätzen haben gezeigt, wie schwer es ist, Einfluss auf das oftmals fatal verlaufende Krankheitsbild zu nehmen (7-10). Wird das septische Krankheitsbild überlebt, so ist die [Seite 6↓]Lebensqualität und Lebenserwartung der betroffenen Patienten dennoch als günstig einzustufen [E 1].

Zirkulierende, entzündliche Mediatoren sind an der Entstehung der Sepsis und ihrer Komplikationen entscheidend beteiligt. Ihnen wird eine große Bedeutung in der Induktion sekundärer Organläsionen zugeschrieben (11). Die Elimination oder Antagonisierung dieser überschiessenden Entzündungsreaktion könnte die unkontrolliert ablaufende systemische Entzündungsreaktion mildern (12, 13) und den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen.

Eigene Arbeiten:

Artikel E 1: Morgera S, Kraft AK, Siebert G, Luft FC, Neumayer HH: Long-term outcomes in acute renal failure patients treated with continuous renal replacement therapies. Am J Kidney Dis. 2002, 40:275-9

Häufig tritt im Rahmen eines septischen Multiorganversagens ein akutes Nierenversagen auf. Die Ätiologie des septischen akuten Nierenversagens ist bislang nicht hinreichend geklärt. Die veränderte hämodynamische Situation in der Sepsis, die Endotoxinämie sowie die direkte toxische Wirkung septischer Mediatoren auf die Tubuluszellen scheinen einzeln oder in Kombination zur Etablierung des akuten Nierenversagens beizutragen. Ultrastrukturelle Untersuchung von Nieren mit septischem akuten Nierenversagen zeigen eine interstitielle Infiltration mit polymorphkernigen Leukozyten (PML) und begleitendem intrazellulären Ödem der peritubulären Kapillaren bei ultrastrukturell normalen Glomeruli (14).

Die aktuelle Datenlage zur Bedeutung der renalen Hämodynamik im septischen Krankheitsbild wird kontrovers diskutiert. Einige tierexperimentelle Studien konnten eine signifikante Reduktion der glomerulären Filtrationsrate nachweisen. Begleitend zeigte sich ein Abfall der renalen Durchblutung sowie ein Anstieg des intrarenalen Gefäßwiderstandes. Die tubuläre Funktion blieb, zumindest in der Anfangsphase, unbeeinflusst (14).

Andere Studien wiederum berichten, dass die renale Durchblutung und glomeruläre Filtrationsrate im septischen Krankheitsbild weitestgehend unbeeinflusst bleiben oder [Seite 7↓]gar ansteigt. So zeigten Brenner und Mitarbeiter durch perkutane Anlage einer Thermodilutionssonde, dass bei septischen Patienten der renale Blutfluss und die medulläre Nierendurchblutung ansteigen (15). Diese Daten werden durch tierexperimentelle Untersuchungen gestützt (16, 17).

Obwohl die Datenlage zur renalen Hämodynamik uneinheitlich ist, gilt heute als allgemein anerkannt, dass die Veränderungen der renalen Durchblutung allein die Entstehung des septischen akuten Nierenversagens nicht hinreichend erklären. Nicht-hämodynamische Faktoren sind in der Induktion und Unterhaltung eines septischen akuten Nierenversagens beteiligt. Endotoxin scheint hierbei eine eigenständige pathogenetische Rolle zu spielen, in dem es direkt oder über Induktion weiterer Mediatoren renal toxische Wirkungen entfaltet (18, 19). Verschiedene Mediatoren, unter anderem auch TNF-α, stehen derzeit im Mittelpunkt wissenschaftlichen Interesses (20-22). Knotek und Mitarbeiter beobachteten, dass durch Antagonisierung von Lipopolysaccharid (LPS) stimuliertem TNF-α mittels eines löslichen TNF-α Rezeptors (TNFsRp55) das Auftreten eines septischen Nierenversagens günstig beeinflusst werden kann (23). In einem Escherichia coli induzierten Maus-Sepsismodel wiesen Cunningham und Mitarbeiter nach, dass die Wirkung des TNF-α über renale TNF-α Rezeptoren vermittelt wird (24). TNF-α Rezeptor defiziente Mäusestämme zeigten hierbei eine Resistenz gegen ein LPS induziertes akutes Nierenversagen. Wie TNF-α seine toxische Wirkung entfaltet, ist nicht vollständig geklärt. Klar scheint, dass über die renale TNF-α Rezeptor Aktivierung apoptotische Prozesse initiiert werden, die zur Tubulusschädigung beitragen (25-27).

Im gesunden Organismus sind die Nieren die wichtigsten Kontrollorgane zur Erhaltung einer konstanten Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit. Hierzu zählt die Elimination von Endprodukten des Stoffwechsels, die Osmoregulation und Regulation des Wasser- und Elektrolythaushaltes, die Regulation des Säure-Basen-Haushaltes sowie die endokrine Sekretion von Hormonen und Vitaminen. Für den Verlust der Nierenfunktion gibt es bis heute keinen vollwertigen Ersatz. Die Notwendigkeit zur Nierenersatztherapie ergibt sich aufgrund der Akkumulation endogener und exogener harnpflichtiger Toxine. Kernstück der extrakorporalen Elimination stellt der Hämofilter [Seite 8↓]dar. Im Wesentlichen handelt es sich hierbei um eine semipermeable Membran, die den Durchtritt von Flüssigkeit und in Flüssigkeit gelösten Substanzen erlaubt. Diese Hämofilter werden heute entweder aus Cellulose in unmodifizierter bzw. auch modifizierter Form erstellt oder aus synthetischen Materialien hergestellt. Synthetische Hämofilter bestehen aus Polymeren wie Polysulfon, Polyamid, Polyacrylnitrit, Polycarbonat oder Polymethylmetacrylat. Ihnen wird eine gute Blutverträglichkeit zugesprochen, weshalb sie auch als „biokompatibel“ bezeichnet werden (28-30). Im intensivmedizinischen Bereich haben sich zur Behandlung des akuten Nierenversagens synthetische Hämofilter durchgesetzt (31-33).

Die Elimination harnpflichtiger Substanzen über den Hämofilter kann als Diffusion oder auch als Konvektion erfolgen. Die Diffusion beruht auf dem physikalische Prinzip der Braun`schen Molekularbewegung. In Flüssigkeit gelöste Stoffe bewegen sich entlang eines Konzentrationsgradienten und streben ein Konzentrationsgleichgewicht an. Der diffusive Stofftransport ist hervorragend geeignet zur Elimination kleinmolekularer Substanzen, wie z.B. Kalium, Kreatinin oder Harnstoff.

Der konvektive Stofftransport erfolgt entlang eines Druckgradienten (Transmembrandruck) an der semipermeablen Membran. Durch Ausübung einer externen Kraft erfolgt der Flüssigkeitstransport von der Überdruckseite im Blutkompartiment des Hämofilters zur Seite mit dem niedrigeren Druck, dem Ultrafiltratkompartiment des Hämofilters. Durch die Flüssigkeitsbewegung werden in der Flüssigkeit gelöste Substanzen mitgerissen und eliminiert. Hämofiltrationsmembranen werden hinsichtlich ihrer Permeabilitätseigenschaften für Wasser, dem sogenannten Ultrafiltrationskoeffizienten, in Low-Flux- und High-Flux-Hämofilter eingeteilt. Der Ultrafiltrationskoeffizient gibt an, wie viel Milliliter Plasmawasser bei einem Transmembrandruck von 1 mmHg Druckdifferenz pro Stunde filtriert wird. Werden im Rahmen einer Nierenersatztherapie hohe Filtrationsraten angestrebt, so werden vorzugsweise High-flux-Filter eingesetzt. Dies ist im intensivmedizinischen Bereich vor allem bei den hochvolumigen Hämofiltrationstherapien notwendig (34-37).

Der konvektive Stofftransport zeichnet sich gegenüber dem diffusiven Stofftransport durch seine günstigeren Eliminationseigenschaften für „Mittelmoleküle“, z.B. ß2-Mikro-globulin, Myoglobin oder einige Zytokine aus. In der Behandlung des septischen akuten Nierenversagens werden, vor allem wegen der günstigeren Elimination von Mittelmolekülen, konvektive Nierenersatztherapieverfahren favorisiert (38-41).

Die Eliminationsleistung eines Hämofilters hängt sowohl für den diffusiven als auch für [Seite 9↓]den konvektiven Stofftransport im Wesentlichen von der Porengröße des Hämofilters, der Anzahl der Poren und der verwendeten Membranoberfläche ab. Adsorptive Eigenschaften der Hämofilter spielen derzeit eine nur untergeordnete Rolle (42). Bei den für die Nierenersatztherapie konzipierten Hämofiltern besteht für kleinmolekulare Stoffe eine freie Filtrierbarkeit, d.h., die Moleküle können den Hämofilter ungehindert passieren. Hierzu zählen Moleküle wie Kreatinin, Harnstoff, Kalium und andere Elektrolyte aber auch Glukose, Bikarbonat, Harnsäure, Aminosäuren etc.. Erst bei höherem Molekulargewicht (zirka ab 8000-10000 Dalton) erfolgt an der Membran eine molekulare Siebung. Der Grenzwert für die Permeabilität ist im Wesentlichen willkürlich festgelegt und verfolgt das Ziel, den Verlust von essentiellen Eiweißen zu vermeiden.

In welchem Ausmaß eine Molekülart entsprechend ihrer Größe eine Membran passieren kann, wird durch den Siebkoeffizienten angegeben. Der Siebkoeffizient ist der Koeffizient aus Konzentration im Ultrafiltrat und im Blut. Der Siebkoeffizient muß für jede Substanz einzeln bestimmt werden und variiert je nach eingesetzter Hämofiltrationsmembran. Für Substanzen, die die Hämofiltrationsmembran ungehindert passieren können, ist der Siebkoeffizient 1. Für Substanzen, welche die Membran nicht passieren können ist er 0.

Die erste erfolgreiche Behandlung eines nierenersatztherapiepflichtigen akuten Nierenversagens erfolgte 1948 durch W.J. Kolff (43). Heute ist die Nierenersatztherapie nicht mehr aus der modernen Intensivmedizin wegzudenken. Wurde die Nierenersatztherapie in den Pionierjahren vorwiegend intermittierend eingesetzt, so haben sich heute kontinuierliche Verfahren durchgesetzt (44-46). Ihnen wird eine, gegenüber den intermittierenden Nierenersatztherapien, günstigere hämodynamische Verträglichkeit zugesprochen. Ferner ermöglichen kontinuierliche Verfahren eine unlimitierte parenterale Ernährung bei optimaler Flüssigkeits- und Harnstoffbilanz (47). Notwendige Infusionen von Medikamenten und künstliche Ernährung sind ohne zusätzliche Volumenbelastung möglich. Temperatur sowie Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt können durch die kontinuierlichen Verfahren graduell und schonend beeinflusst werden (44, 47, 48).

In der Sepsistherapie wird zwischen den kausalen antimikrobiellen und den operativ-interventionellen Maßnahmen zur Herdsanierung, den supportiven intensivmedizinischen sowie den adjuvanten therapeutischen Ansätzen unterschieden. Die Standardtherapie der Sepsis gründet sich auf die gezielte antibiotische und chirurgische Herdsanierung und, falls erforderlich, die supportive Therapie des Multiorganversagens (49, 50). Die resistenzgerechte antibiotische Therapie richtet sich direkt gegen Bakterien, Pilze bzw. Viren. Die Wahl des Antibiotikums und der Zeitpunkt des Therapiebeginns haben Einfluss auf die Sterblichkeit (51-53). Das Ziel der Herdsanierung ist die Elimination des infektiösen Fokus. Hierzu dienen chirurgische Verfahren, wie Exzision, frühzeitige Laparotomie und Spülbehandlung. Bei der supportiven Therapie stehen eine sofortige und adäquate Volumensubstitution, im septischen Schock die Applikation von Katecholaminen sowie der technische Ersatz ausgefallener Organe im Vordergrund (50).

Die dem septischen Multiorganversagen zu Grunde liegenden und sich selbst unterhaltenden Mediatorennetzwerke werden bisher mit der intensivmedizinischen Behandlung nicht unmittelbar therapiert (54). Ein infektiöser Fokus induziert eine zielgerichtete Aktivierung einer Vielzahl von Abwehrfunktionen mit dem Ziel der Abtötung der Mikroorganismen und Neutralisation ihrer Toxine. Kommt es dennoch zur weiteren Expansion des infektiösen Fokuses, so erfolgt neben der Invasion der Mikroorganismen in die Blutbahn auch eine systemische Einschwemmung inflammatorischer Mediatoren. Trotz optimaler chirurgischer und antibiotischer Therapie entwickelt sich oftmals ein Circulus vitiosus unter Anhäufung von systemisch wirksamen septischen Mediatoren, konsekutiver Endothelschädigung und weiterer Mediatorfreisetzung (Abbildung1).

Zu den adjuvanten Therapieverfahren in der Behandlung der Sepsis zählen Maßnahmen der Toxinneutralisation und -elimination als auch Eingriffe in die [Seite 11↓]dysregulierte Homöostase der verschiedenen Komponenten des Immun-, Komplement- und Gerinnungssystems (55).

Inflammatorischen Zytokinen wie z.B. IL-1, IL-6 oder TNF-a wird eine maßgebliche pathophysiologische Rolle in der Entstehung und Unterhaltung der Sepsis zugesprochen. Hieraus leitete sich beginnend in den neunziger Jahren die Entwicklung der Antiendotoxin- und Antizytokin- Strategien ab. Mittels Neutralisation der verantwortlichen Mediatoren und selektiver Blockierung ihrer Zielrezeptoren glaubte man, die verhängnisvolle Entwicklung des MOV aus einer Sepsis abwenden zu können. Obwohl dieser Ansatz im Tierexperiment exzellente Ergebnisse lieferte, blieb diese Strategie beim Menschen ohne durchschlagenden Erfolg. Die Mortalität ließ sich nicht günstig beeinflussen, in einzelnen Studien kam es gar zu einem Anstieg der Mortalität (56-62).

Proinflammatorische Zytokine spielen eine wichtige Rolle in der lokalen Infektabwehr und Infektisolierung. Sie sind entscheidend an der Abwehr und Tötung von infektiösen Erregern beteiligt und essentieller Bestandteil der Immunfunktion (63). IL-1 stimuliert beispielsweise die Induktion von T-Lymphozyten; über TNF- α werden Makrophagen/Monozyten aktiviert. Eine komplette Blockade dieser essentiellen initialen Immunantwort kann zu einer akzelerierten Infektion führen und den Krankheitsverlauf ungünstig beeinflussen. Andererseits erscheint eine Blockade einzelner Mediatoren im Laufe eines septischen Krankheitsbildes aufgrund des stark redundanten Zytokin-Netzwerks mit unzähligen feedback- und kostimulatorischen Mechanismen ebenfalls nicht erfolgversprechend (56, 57).

Dass das Zytokinnetzwerk nicht nur ein Epiphänomen darstellt, zeigen Daten von Patienten mit genetisch determinierten Defekten der Immunantwort. Patienten mit genetisch prädisponierter überschiessender pro-inflammatorischer oder auch anti-inflammatorischer Immunantwort haben eine schlechte Prognose im Rahmen eines septischen Krankheitsbildes (64-69).

	Abbildung 1: Circulus vitiosus der septischen Mediatorkaskade.

Der Einsatz kontinuierlicher Nierenersatztherapieverfahren zur adjuvanten Therapie des septischen Multiorganversagens ist in den neunziger Jahren mit Entdeckung inflammatorischer Mediatoren aufgekommen. Grundlage bildet die Hypothese, dass durch die Reduktion von Spitzenpegeln pro- und anti-inflammatorischer Mediatoren im Blutplasma die Homöostase der Immunabwehr wiederhergestellt werden kann. Durch die Elimination septischer Mediatoren soll die Entzündungsreaktion gedämpft und der Circulus vitiosus der fatalen septischen Mediator- und Gerinnungskaskaden durchbrochen werden. Unterstützt wird diese Hypothese durch tierexperimentelle Daten, wonach durch Reinfusion septischen Ultrafiltrats in zuvor gesunde Tiere Symptome eines septischen Schocks induziert werden können (70).

Einer der Hauptkritikpunkte der kontinuierlichen Nierenersatztherapie als adjuvante Methode der Elimination septischer Mediatoren – nämlich ihr Mangel an Spezifität – könnte sich letztlich als ein entscheidender Vorteil gegenüber der Antikörper vermittelten „single-mediator“-Therapie herausstellen. Mit den kontinuierlichen Nierenersatztherapieverfahren könnten Spitzenpegel septischer Schübe abgeschwächt und persistierend hohe Plasmaspiegel reduziert werden. Die verhängnisvolle systemische, nicht aber die lokal notwendige Wirkung der Entzündungsmediatoren, könnte durch ihre Elimination aus dem Plasma günstig beeinflusst werden (71, 72). Um dieses Ziel zu erreichen, wurden in den letzten Jahren eine Vielzahl unterschiedlichster Strategien entwickelt, um die konvektiven, diffusiven und adsorptiven Eliminationseigenschaften konventioneller Hämofiltrationsmembranen zu optimieren (73-81). Auch alternative Verfahren, wie die Plasmapherese (76, 82, 83) wurden in unterschiedlichsten Variationen untersucht. Leider führte keine der aufgeführten Methoden bislang zu einem nachhaltigen Erfolg. Eine effiziente Elimination septischer Mediatoren ist mit den derzeit gängigen Verfahren nicht zu erzielen (42, 84-89). Belegbare positive Effekte der Hämofiltration bei septischen Patienten beschränken sich auf eine hämodynamische Stabilisierung und einen Anstieg des systemischen vaskulären Widerstandes (73, 90-93) [K 1]. Eine hämodynamische Stabilisierung unter Nierenersatztherapie ist jedoch nicht zwangsläufig auf die Elimination septischer Mediatoren zurückzuführen. So ist bekannt, dass alleine durch den Kühlungseffekt des extrakorporalen Kreislaufs ein günstiger hämodynamischer Effekt erzielt werden kann (94). Tabelle 1 zeigt eine exemplarische Auflistung einiger repräsentativer Studien zum Thema der Mediatorelimination mittels kontinuierlicher Nierenersatztherapie.

Eigene Arbeiten:

Artikel K 1: Heering P, Morgera S, Schmitz FJ, Schmitz G, Willers R, Schultheiss HP, Strauer BE, Grabensee B. Cytokine removal and cardiovascular hemodynamics in septic patients with continuous venovenous hemofiltration. Intensive Care Med. 1997, 23:288-96

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Tabelle 1: Exemplarische Darstellung ausgewählter Studien zur Mediatorelimination mit Hilfe kontinuierlicher Nierenersatztherapieverfahren.

* Hämofilter mit einem in-vitro cut-off von 30-40 kD
^# APACHE II Score
UF = Ultrafiltrat
k.A. = keine Angabe
CAVH = kont. arterio-venöse Hämofiltration
CVVH = kont. veno-venöse Hämofiltration
CVVHD = kont. veno-venöse Hämodialyse
CVVHDF= kont. veno-venöse Hämodiafiltration

Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wird eine neue Form der extrakorporalen Eliminationstherapie vorgestellt. Es handelt sich hierbei um die von uns als „großporige Hämofiltrationsbehandlung“ bezeichnete Nierenersatztherapie.

In dieser Arbeit werden der Entwicklungsprozess sowie erste klinische Daten zur großporigen Hämofiltration vorgestellt. Es werden die Vorteile, aber auch die Risiken der großporigen Hämofiltration evaluiert und kritisch diskutiert.

Die Arbeit ist in vier Teilaspekte gegliedert:

• Entwicklung großporiger Hämofilter
• Klinische Daten zur Sicherheit und klinischen Anwendbarkeit
• Einfluss der großporigen Hämofiltration auf immunkompetente Zellen
• Optimierung der großporigen Hämofiltration für den klinischen Einsatz

Jeder Teilabschnitt besteht aus einer Einleitung zur untersuchten Fragestellung, einer kurzen Darstellung der Methodik und den jeweils eigenen Untersuchungen. Am Schluss der Arbeit findet sich die zusammenfassende Diskussion aller Teilergebnisse im Gesamtzusammenhang und die daraus gezogenen Schlussfolgerungen.