Müller-Hilke, Brigitte: Die differentielle Expression von MHC II-Genen als Mechanismus bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen

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Kapitel 1. Fazit, Kontext und Visionen

Autoimmunerkrankungen sind durch eine fehlgesteuerte Immunantwort gegen Selbst charakterisiert und entstehen durch das Zusammenspiel multipler Umwelt- und genetischer Faktoren. Zu den genetischen Faktoren, die bei allen Autoimmun-erkrankungen eine Rolle zu spielen scheinen, gehört eine Assoziation mit Haupt-Histokompatibilitätsantigenen der Klasse I oder II (MHC I oder II). Interessanterweise gibt es aber nicht nur krankheitsassoziierte sondern auch protektive MHC Gene, deren Anwesenheit die Entstehung einer Erkrankung verhindert (Veröffentlichungen M1, M2). Ich möchte verstehen, mit welchen Mechanismen die MHC II Gene die Entstehung von Autoimmunerkrankungen begünstigen und/oder verhindern und bewege mich mit meiner Forschung im Grenzgebiet zwischen Immunologie und Genetik. Mein Ziel ist es, ein Verständnis der natürlichen Mechanismen der Protektion in der Zukunft gegen die Erkrankung einzusetzen.

Die MHC Gene besetzen eine zentrale Schaltstelle im Immunsystem, indem sie den Kontakt zwischen Antigen-präsentierenden Zellen und den regulatorischen Effektorzellen, den T-Helferzellen, vermitteln. Gleichzeitig sind sie die Gene mit dem höchsten bisher beschriebenen Polymorphismus. Man nimmt an, daß sich der hohe Polymorphismus bei den MHC Genen parallel zu der Vielfalt der Krankheitserreger entwickelt hat, um das Überleben der Art zu gewährleisten. Diese Betrachtungsweise wurde bisher auf den Polymorphismus der Proteinstruktur beschränkt. Ich trage diese Idee nun einen Schritt weiter, indem ich für Mensch und Maus zeige, dass der Polymorphismus in den Promotor-Regionen ebenfalls von entscheidender funktioneller Bedeutung ist und in einer unterschiedlichen Expression von protektiven und krankheitsassoziierten MHC II Genen in bestimmten Antigen-präsentierenden Zellen mündet (M3, M7). Über diese differentielle Expression können die krankheitsassoziierten Gene die T-Helferzellen funktionell in eine andere Richtung polarisieren als die protektiven und wir nehmen an, dass diese unterschiedlichen Polarisierungen wesentlich am Aufrechterhalten bzw. Aufheben der Toleranz beteiligt sind (M4, M5, M7).

Ich möchte die MHC II Allele, die im Menschen mit der Entstehung von Rheumatoider Arthritis (RA) assoziiert sind, auf der Transkriptions- und der Oberflächenexpressionsebene genau untersuchen und ihre jeweiligen Expressionsmuster mit denen von protektiven Allelen vergleichen (M6, M8). Mit einem detaillierten Verständnis darüber, wie die protektiven MHC II Gene in welchem Zelltyp exprimiert werden, könnte eine Therapie entwickelt werden, bei der die Expression der RA-assoziierten Gene gezielt verändert wird.

Auf der immunologischen Ebene habe ich den Einfluß der differentiellen Expression auf die Polarisierung der T-Helferzellen untersucht und für die Maus zeigen können, dass Antigen-präsentierende Zellen mit protektiven oder Arthritis-assoziierten MHC II Allelen in T-Zellen die Expression von funktionell antagonistischen Zytokinen induzieren (M4). Zytokine des Typs 1 (IL-2, IFNgamma) sind sowohl mit der Kollagen-induzierten Arthritis in der Maus als auch der Rheumatoiden Arthritis (RA) im Menschen assoziiert. Man nimmt an, dass sie zum Verlauf der Erkrankung maßgeblich beitragen. Eine mögliche Form der Therapie könnte die Immun-Deviation sein, bei der versucht wird, Polarisierungen der Zytokinexpression umzukehren. In Vorarbeiten haben wir ein in


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vitro System entwickelt, an dem wir die Interaktionen zwischen zwei T-Helferzellen untereinander und mit dendritischen Zellen als wichtigste Antigen-präsentierende Zelle analysiert haben. Wir konnten so eine detaillierte Abfolge und Kinetik der Zytokinexpression im Verlauf der Interaktion zwischen T-Helferzellen und dendritischen Zellen beschreiben (M10).

In der Zukunft möchte ich untersuchen, über welche Oberflächenmoleküle und/oder Zytokine dendritische Zellen polarisiert werden können, um ihrerseits Typ 1 oder Typ 2 Antworten der T-Helferzellen zu induzieren. Im Zentrum unseres Interesses stehen dabei die Signalketten, über die die für dendritische Zellen charakteristische IL-12 Produktion gesteuert wird. Mein therapeutisches Ziel ist eine Vakzinierung von RA-Patienten mit autologen dendritischen Zellen, die ex vivo darauf vorbereitet wurden, das entzündungsfördernde Typ 1 Zytokinmilieu im betroffenen Gelenk umzukehren und damit den Krankheitsprozess aufzuhalten.

Die folgenden Publikationen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Arbeit entstanden:

M1 Daser, A., Mitchison, H., Mitchison, N.A. and Müller, B. 1996. Non-classical-MHC genetics of immunological disease in man and mouse. The key role of pro-inflammatory cytokine genes. Cytokine 8:593-597

M2 Mitchison, N.A., Müller, B., Mitchison, H., Clarke, J. and Daser, A. 1997. Two sources of programmed flexibility in the immune system: variation in structural and regulatory gene segments. In Immunoregulation in Health and Disease, Academic Press.

M3 Müller, B. and Mitchison, N.A.. 1997. The importance of the back-signal from T cells into antigen-presenting cells in determining susceptibility to parasites. Phil. Trans. Roy. Soc. B. 352:1327-1330

M4 Baumgart M., Moos V., Schuhbauer D. and Müller, B. 1998. Differential expression of major histocompatibility complex class II genes on murine macrophages associated with T cell cytokine profile and protective/suppressive effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 95: 6936-6940.

M5 Müller, B., Gimsa, U., Mitchison, N.A., Radbruch, A., Sieper, J. and Yin, Z. 1998. Modulating the Th1/Th2 balance in inflammatory arthritis. Springer Sem. Immunopath. 20:181-196.

M6 Czerwony, G., Alten, R., Gromnica-Ihle, E., Hagemann, D., Reuter, U., Sörensen, H. and Müller, B. 1999. Differential surface expression of HLA-DRB1 and HLA-DRB4 among peripheral blood cells of DR4 positive individuals. Hum. Immunol. 60: 1-9

M7 Mitchison, N.A., Müller, B. and Segal, R.M. 2000. Natural variation in immune responsiveness, with special reference to immunodeficiency and promoter polymorphism in class II MHC genes. Hum. Immunol. 61:177-181

M8 Listing, J., Rau, R., Müller, B., Alten, R., Czerwony, G., Gromnica-Ihle, E., Hagemann, D. and Zink, A. 2000. HLA-DRB1 genes, rheumatoid factor and elevated CRP: nearly independent risk factors of radiographic progression in early RA. J. Rheumatol. 27:2100-2109

M9 Mitchison, N.A., Schuhbauer, D. and Müller, B. 2000. Natural and induced manipulation of the Th1/Th2 balance. Springer Sem. Immunopath, 21:199-210

M10 Schuhbauer, D.M.S., Mitchison, N.A. and Müller, B. 2000. Interaction within clusters of dendritic cells and helper T cells during initial Th1/Th2 commitment. Eur. J. Immunol. 30:1255-1262


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Wed Jan 31 11:54:30 2001