1  Einleitung

Eine der grundlegendsten Entdeckungen der modernen experimentellen Medizin gelang William Harvey, als er 1628 in Kapitel 14 seiner „Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus“ nicht nur das Herz als Pumpe beschrieb, welches Blut in alle Teile des Körpers befördert, sondern auch erkannte, daß das Blut wieder zurück zum Herzen fließt. Obwohl die Existenz kapillarer Austauschgefäße zu diesem Zeitpunkt noch unbekannt war (sie wurden erst 1661 durch Malpighi beschrieben), formulierte Harvey bereits die Hy­pothese, daß das Blut der nutritiven Versorgung der verschiedenen Gewebe des Organismus diene, eine Vorstellung, die bereits vor mehreren hundert Jahren das heutige Verständnis einer der Grundfunktionen des kardiovaskulären Systems vorwegnimmt. Harveys Ansatz, die Gesetze der Mechanik zur Beschreibung der Eigenschaften des Herz- Kreislaufsystems heranzuziehen (er ermittelte beispielsweise durch Stauung großer Venen das stündlich durch das Herz gepumpte Blutvolumen), stimulierte wesentlich die Ergänzung vorwiegend struk­turorientierter anatomischer Ergebnisse durch funktionsorientierte Systemeigenschaften. Dieser äußerst fruchtbare Ansatz, Grundstein für die Bildung der Physiologie als eigen­ständiges Fachgebiet, führte zu dem heute gültigen Verständnis des Kreislaufs als eines mehrfach rückgekoppelten und kontrollierten, lebenswichtigen, Versorgungs-, Verteilungs- und Entsorgungssystem. Obwohl mit der ersten direkten Bestimmung des Blutdrucks durch Hales [1] und der, auf Newtons theoretischen Ausarbeitungen basierenden, Schaffung der Grundlagen zur Beschreibung der Strömungsvorgänge in Röhrensystemen [2-4] schon früh die Basis zum Verständnis der Blutdruckregulation enstand, ist es bis heute nicht gelungen eine Theorie zu entwickeln, die eine generell anwendbare kausale Therapie pathologischer Veränderungen der Blutdruckregulation, wie der Hypertonie, ermöglicht. Die Dringlichkeit der Klärung dieser Frage und ihre zentrale Bedeutung für die praktische Medizin wird durch die Todesursachenstatistik der Industrienationen unterstrichen. So sind in Deutschland fast 50%, unter den Älteren (>65 Jahre) sogar über 90%, der Todesfälle allein auf Erkrankun­gen des kardiovaskulären Systems zurückzuführen [5]. Aufgrund der Altersstruktur der Be­völkerung ist abzusehen, daß in den Industrienationen in den kommenden Jahrzehnten eine weitere starke Bedeutungszunahme dieser Erkrankungen eintreten wird.

Heute werden Bilanzstörungen im Elektrolyt- und Wasserhaushalt als wesentliche Ursachen langfristig veränderter Blutdruckwerte angesehen [6,7]. Dabei wird der Niere als Regelele­ment der Elektrolyt- und Flüssigkeitsausscheidung eine zentrale Rolle zugeschrieben. Vor­wiegend methodische Limitierungen führten bei den Untersuchungen dazu, daß die Bedeu­tung kurzfristiger Änderungen der Blutdruckdynamik und des Gefäßsystems gegenüber Ver­änderungen des mittleren Blutdruckes als vernachlässigbar angesehen wurden. Da die Elastizität der Gefäßwände von der momentanen Gefäßweite beeinflußt wird, induziert eine Erhöhung des arteriellen Mitteldrucks Impedanzänderungen im Gefäßsystem. Hierdurch kommt es zu starken Veränderungen dynamischer Komponenten des Blutdrucks und damit auch der Durchblutung. Neuere epidemiologische Untersuchungen legen nahe, daß bei Hy­pertonikern bestimmte Änderungen der Blutdruckdynamik - auch unabhängig vom arteriel­len Mitteldruck - große Bedeutung für die Entstehung von Endorganschäden haben können [8,9]. Auch scheint der Schweregrad und die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz, die wesentlich vom Wasser- und Elektrolythaushalt mitbestimmt werden, mit Veränderun­gen der Blutdruckdynamik zu korrelieren [10]. Eines der zentralen Anliegen der Untersu­chungen zu dieser Habilitationsarbeit war es daher, Interaktionen zwischen Veränderungen der Blutdruck- und Durchblutungsdynamik und renalen Mechanismen der Volumen-, und Elektrolythomöostase als mögliche Ursachen der Hypertonieentstehung zu untersuchen.

1.1  Entstehung und Einteilung von Blutdruckschwankungen

Lange bevor die Verfahren der Spektrumanalyse zur Beschreibung dynamischer Eigen­schaften des kardiovaskulären Systems entwickelt waren, beschrieben bereits Mayer, Traube und Hering das Auftreten spontaner Blutdruckschwankungen, die deutlich langsa­mer als die Herzfrequenz sind [11-13]. Die Ergebnisse konnten, entsprechend den damals vorhandenen Möglichkeiten, nicht unter Ruhebedingungen erhoben werden (üblich war der Akutversuch, wobei Bewegungen des Tieres durch eine Muskelrelaxation und meist eine zusätzliche Fixierung verhindert wurden). Eine Messung am chronisch instrumentier­ten Tier war noch nicht möglich. Obwohl aus den Untersuchungen hervorging, daß die von Mayer gefundenen Blutdruckschwankungen deutlich größere Periodendauern aufwie­sen als diejenigen der anderen Untersucher, versuchte Mayer seine Beobachtungen zu­nächst in die bereits bekannten Phänomene einzuordnen. Erst einige Jahre später wurde darauf hingewiesen, daß eine eindeutige Unterscheidung der Mayer- Wellen von den durch Hering und Traube beschriebenen Blutdruckoszillationen möglich und sinnvoll ist [14]. Heute hat sich die Beschreibung der Blutdruckschwankungen entsprechend ihrer Frequenz durchgesetzt. Da inzwischen bekannt ist, daß die Nichtlinearitäten (beispielsweise des Barorezep[Seite 4↓] torenreflexes) zu einer Vielzahl von Oberschwingungen führen können, ist diese rein phänomenologische Einteilung vorsichtig zu interpretieren [15]. Dies muß insbesondere bei dem Versuch, einer bestimmten Komponente des Spek­trums ein Regelsystem als physiologisches Korrelat zuzuordnen, beachtet werden (siehe unten). Entsprechend der genannten Einteilung unterscheidet man heute im allgemeinen die langsameren Mayer- Wellen von den im Bereich der Atemfrequenz lokalisierten Hering- oder Traube- Wellen [16-22]. Daneben werden noch die sehr langsamen zirkadia­nen und ultradianen Rhythmen sowie deutlich schnellere Schwankungen, die beispiels­weise im Bereich der Herzfrequenz angesiedelt sind, unterschieden [23-26]. In den letzten Jahren waren insbesondere die Herkunft und die diagnostische Verwendbarkeit rhythmi­scher Schwankungen von Blutdruck und Herzfrequenz Ziel eingehender Untersuchungen [18,27-32]. Dennoch konnte eine zweifelsfreie Zuordnung der verschiedenen Oszillationen zu ihren Ursachen in vielen Fällen bisher nicht vorgenommen werden [33-35]. Eine nicht unwesentliche Rolle dürfte dabei spielen, daß die beobachtbaren Oszillationen immer eine Mischung der Aktionen und Interaktionen verschiedener Regelsysteme und äußerer Ein­flüsse, wie beispielsweise Aktivitätszustand und Nahrungsaufnahme, sind. Erschwerend kommt hinzu, daß durch das nichtlineare Verhalten der Einzelsysteme hervorgerufene höherfrequente Anteile im Spektrum sich mit den Grundfrequenzen anderer Systeme überlagern können. Im entstehenden Gesamtspektrum können diese Überlagerungen meist nicht mehr sicher von den Grundfrequenzen anderer Systeme unterschieden werden. Der Versuch der eindeutigen Zuordnung zu einer einzigen Ursache ist deshalb eher erfolgver­sprechend, wenn es sich um ein lokal agierendes System, wie beispielsweise kurzlebige vasoaktive Substanzen, handelt. Bei größeren Systemen, wie beispielsweise dem Barore­zeptorenreflex, führt eine Modulation der Aktivität jedoch meist zu Veränderungen mehre­rer Kenngrößen des kardiovaskulären Systems (mittlerer Blutdruck, Herzfrequenz), so daß eine isolierte Betrachtung und Zuordnung der Phänomene erschwert ist [36-42]. Zusätzli­che Unsicherheiten können dadurch entstehen, daß der Einfluß als weniger bedeutend ein­geschätzter Rezeptorareale [42-45], lokaler Systeme [46] oder die Wirkungen der einge­setzten Narkose auf die Reizantwort nicht eliminiert oder nicht sicher genug quantifiziert werden können [47,48].

Eine, im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Methode zur Umgehung der genannten Schwierigkeiten, besteht darin, daß selektiv bestimmte Blutdruckschwankungen experi­mentell induziert werden. Der Einfluß dieser Blutdruckschwankungen auf bekannte Me­chanismen der Blutdruckregulation (beispielsweise das renale Renin- Angiotensin- System) kann dann untersucht werden. Auch ist es möglich, durch Induktion plötzlicher Druck­sprünge Reiz- Antwortzeiten für einzelne Mechanismen, beispielsweise die Autore[Seite 5↓] gulation der renalen Durchblutung, zu ermitteln. Hieraus läßt sich ableiten in welchem Frequenz­bereich ein direkter Einfluß auf Blutdruckoszillationen relativ sicher ausgeschlossen werden kann.

1.2  Stickstoffmonoxid

Ein lokal agierendes System, von wesentlicher Bedeutung für die lokale Gefäßweite und damit auch für die Regulation der Durchblutung, scheint durch die Freisetzung von Stick­stoffmonoxid gebildet zu werden. Unter physiologischen Bedingungen kann NO in ver­schiedenen Formen auftreten. Die wichtigsten sind dabei das freie Radikal, das Nitroxylanion und das Nitrosiumion [49,50]. Insbesondere die Radikalform und das Nitroxylanion können mit Metallen unter Bildung von Metallo- nitrosyl- Komplexen in­teragieren. Das Vorkommen solcher Metalle in unterschiedlichen Oxidationsstufen, als funktionsbestimmende Komponente zahlreicher Enzyme, spielt eine wichtige Rolle bei der Erklärung des weiten Spektrums an Reaktionen, die unter einer veränderten Aktivität des NO- Systems beobachtet werden können [51-54]. Andererseits kann aus eben dieser Affinität zu Metallen eine Reduktion der lokalen NO- Wirkung am Gefäß resultieren. Dabei wird NO reversibel an das Hämoglobin von Erythrozyten gebunden und steht damit der lokalen Regulation zumindest vorübergehend nicht mehr zur Verfügung [55-57]. Eine akute Blockade des NO- Systems, wie sie beispielsweise durch die Applikation der L- Form von N^G - Monomethylarginin (L- NMMA), erreicht werden kann, induziert einen raschen Anstieg des mittleren Blutdruckes [58,59]. Dieser Effekt konnte auch unter einer Blockade des NO- Systems mit anderen Pharmaka und über längere Zeiträume an wachen Hunden und Ratten beobachtet werden [60-63]. In den Untersuchungen zu dieser Arbeit wurde an der wachen Ratte ebenfalls ein rascher Blutdruckanstieg, bei gleichzeitigem Ab­fall der Herzfrequenz nach intravenöser Blockade des NO- Systems mittels einer L- NAME Bolusgabe, beobachtet (Abschnitt 2 ). Diese Effekte können grundsätzlich auf die Modulation verschiedener Mechanismen zurückzuführen sein:

1. Eine Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes. Eine solche Erhöhung würde über den Anstieg des Blutdruckes zu einer barorezeptorvermittelten kompensatorischen Sen­kung der Herzfrequenz führen. Für diese Interpretation spricht die Beobachtung, daß die Infusion von L- NMMA in die A. brachialis, zu einer Halbierung der lokalen Durchblutung beim Menschen führt [64]. Diese Wirkung kann nicht durch Acetylcho­lin, wohl aber durch einen NO- Donor aufgehoben werden [64]. Ähnliche Ergebnisse sind aus Untersuchungen an Tieren und in vitro Präparaten bekannt. Dort führt die Gabe eines [Seite 6↓] NO- Donors zu einer deutlichen Dilatation, während umgekehrt die Bloc­kade des NO- Systems zu einer Vasokonstriktion führt [65-67].
2. Eine direkte modulierende Wirkung auf nervöse Strukturen der Blutdruck- und Herz­frequenzregulation. In zahlreichen Untersuchungen unterschiedlicher Arbeitsgruppen wurde beobachtet, daß es enge Interaktionen zwischen der lokalen NO- Freisetzung und der Aktivität neuronaler Strukturen gibt [68-72]. Aufgrund der, benachbart zu den Orten erhöhter NO- Aktivität liegenden, anatomischen Strukturen kann die vermehrte NO- Freisetzung auf eine Synthesetätigkeit verschiedener Zellen beruhen. Dazu gehö­ren beispielsweise Gliazellen, Teile des Bindegewebes oder die Neurone selbst. Erst im letzten Jahrzehnt konnten durch Lokalisation der mRNA der Stickstoffmonoxidsyntha­sen (NOS#) und die Proteinlokalisation der NOS- Isoformen, welche nach heutigem Wissensstand zentrales Enzym für die NO- Synthese sind, die Syntheseorte mit großer Sicherheit geklärt werden [70,73-77]. Demnach kommt die NOS nicht nur in Endothel­zellen, sondern auch beispielsweise in zytotoxischen Makrophagen sowie in den Ner­venfasern und den Somata des Plexus myentericus vor [68,70]. Im Gehirn konnte NOS- Protein, und damit die Fähigkeit zur NO- Synthese, an distinkten Neuronenpopulatio­nen nachgewiesen werden [78]. In der Medulla oblongata konnten im Vergleich zu an­deren Hirnarealen, eher wenige Gebiete detektiert werden, die durch ein ausgeprägtes lokales NOS- Vorkommen gekennzeichnet sind [78]. Gleichwohl führt eine verhältnis­mäßig selektive Hemmung der NO- Synthese im Bereich zwischen Rautengrubenmitte und Pyramidenkreuzung zu einem Anstieg der sympathischen Nierennervenaktivität und des Blutdruckes [79]. An dieser Stelle befindet sich der Nucleus tractus solitarii, die er­ste synaptische Schaltstelle der Afferenzen des Barorezeptorenreflexes. Möglicherweise kommt NO deshalb eine modulierende Rolle bei der Vermittlung des Reflexes zu. Allerdings wurde ein Einfluß der L- NMMA- Mikroinjektionen auf die Herzfrequenz nur beobachtet, wenn die Tiere vorher einer sinuaortalen Denervierung und einer Vago­tomie unterzogen wurden [79]. Dies spricht dafür, daß andere Mechanismen die Wir­kung der induzierten lokalen Hemmung des NO- Systems bezüglich der Herzfrequenz kompensieren können. Nichtsdestotrotz läßt sich aus diesen Befunden ableiten, daß eine Modulation der Aktivität des NO- Systems innerhalb des Zentralnervensystems über eine Aktivitätsänderung neuronaler Strukturen Einfluß auf den Blutdruck gewinnen kann. Welcher genaue Stellenwert der physiologischen Modulation der neuronalen NO- Synthese an der Ratte für die Regulation von Blutdruck und Herzfrequenz zukommt, konnte bis heute noch nicht abschließend geklärt werden.

1.3  Bedeutung der Niere für die Blutdruckregulation

Das heutige Verständnis der Langzeitblutdruckregulation basiert im wesentlichen auf zwei unterschiedlichen Vorstellungen, die von Guyton [6,80] und Blaustein [7,81] erstmals vollständig formuliert und in der Folgezeit vielfach verfeinert wurden. Guyton geht bei seinem Konzept des „renal body fluid pressure control system“ von der Beobachtung aus, daß eine Erhöhung des Gesamtkörperwasserbestandes (für die er eine gleichsinnige Erhö­hung der Natriumaufnahme annimmt) zu einer Erhöhung des arteriellen Blutdruckes führt [82-84]. Da eine Erhöhung des Wasserbestandes zu einem Anstieg des venösen Rückstro­mes führen kann, könnte der Frank - Starling- Mechanismus die Verschiebung des Volu­mens aus dem Niederdruck- in den Hochdruckschenkel des kardiovaskulären Systems und damit den Einfluß des Wasserbestandes auf den arteriellen Druck wesentlich unterstützen [85,86]. Guyton nimmt weiter an, daß der von ihm postulierte „renal fluid volume me­chanism for pressure control“ eine nahezu unendliche Verstärkung aufweist. Daß also eine initiale Veränderung des Gesamtkörperwasserbestandes über die Nieren so vollständig ausgeglichen wird, daß der mittlere arterielle Blutdruck wieder seine ursprünglichen Werte annimmt [87]. Dies gilt allerdings nur unter der Annahme, daß der pressorische Effekt aller kompensatorisch aktivierten Mechanismen des kardiovaskulären Systems im Beobach­tungszeitraum vollständig reversibel ist. Zahlreiche Folgeuntersuchungen bestätig­ten grundsätzlich die Existenz und die zentrale Bedeutung der druckabhängigen renalen Ausscheidung von Natrium und Wasser im Rahmen des von Guyton vorgeschlagenen Konzeptes der Blutdruckregulation [88-92]. Entscheidend für die Prüfung des Konzeptes ist die, unglücklicherweise auch in den Arbeiten von Guyton, nicht immer vollständig vollzogene klare Trennung zwischen Veränderungen des Wasser- bzw. Natriumbestandes, als Funktion einerseits der Zufuhr und andererseits der Ausscheidung und dem reinen Durchsatz. So führt beispielsweise die Zufuhr einer osmotisch wirksamen Flüssigkeit wie Mannitol nicht zu einer Erhöhung des Flüssigkeitsbestandes, sondern ist im Gegenteil mit einer Abnahme des Flüssigkeitsbestandes verbunden. Ebenso kann aus der Ausscheidung erhöhter Natriummengen nur dann auf eine Erniedrigung des Natriumbestandes geschlos­sen werden, wenn die Natriumzufuhr im Untersuchungszeitraum nicht in gleicher Weise zugenommen hat. Neuere Untersuchungen, auf der Grundlage einer sorgfältigen Bilanzie­rung, stellen Teile des Konzeptes, insbesondere die angenommene starke Dominanz des renalen Perfusionsdruckes (RPP) für die Regulation der Natrium- und Wasserausscheidung in Frage [93-95]. Auch die Art der Zufuhr von Flüssigkeiten und Elektrolyten (mit/ohne Umgehung des Magen - Darm - Traktes) scheint auf das komplexe Zusammenspiel der Regelmechanismen der Volumen- und Elektrolythomöostase mindestens modulierenden Einfluß zu nehmen [96-98].

Im Gegensatz zu Guyton, der seine Hypothese wesentlich auf C.F.W. Ludwigs und F. Golls Beobachtungen gründet, daß eine Reduzierung des RPP zu einer verminderten Aus­scheidung von Flüssigkeit durch die Nieren führt [99,100], stellt Blaustein die Natrium­homöostase in den Mittelpunkt seiner Überlegungen [7,101,102]. Er geht dabei davon aus, daß eine Erhöhung des Natriumbestandes durch eine Hemmung der renal tubulären Natrium- Kalium- ATPase, und der damit verbundenen verminderten Transportleistung der dort lokalisierten Carrier, zu einer kompensatorischen Mehrausscheidung von Natrium und Wasser führt. Das Signal für diese Hemmung wird in einem natriuretischen Hormon gesehen, welches aufgrund seiner fehlenden Spezifität nicht nur die renale Natrium- Kalium- ATPase, sondern auch die Natrium- Kalium- ATPase anderer Zellen, wie bei­spielsweise die der glatten Gefäßmuskelzellen an den Widerstandsgefäßen hemmen soll [103,104]. Dies würde zu einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes führen der seinerseits, auch bei fehlender Zunahme oder sogar einer Abnahme des Wasserbestandes (genaugenommen des Extrazellulärvolumens), einen Anstieg des arteriellen Blutdruckes induzieren würde [105-107]. Die Entstehung der essentiellen Hypertonie, und die in den Industrienationen beobachtete Korrelation zwischen der mittleren täglichen Natriumauf­nahme und dem Anteil an Hypertonikern erklärt Blaustein durch die Annahme einer, möglicherweise angeborenen, verminderten regulatorischen Reserve der renalen Natriumausscheidung. Grundsätzlich scheinen epidemiologische Daten diese Interpretation zu stützen [108]. In welchem Umfang genetische Faktoren beispielsweise im Sinne einer verminderten Fähigkeit zur Natriumausscheidung oder einer erhöhten Natriumaufnahme für diesen Zusammenhang verantwortlich gemacht werden können, ist jedoch noch nicht zweifelsfrei geklärt [109,110].

Damit stellen Blaustein, wie auch Guyton, die Niere als Kontrollelement des Natrium- und Wasserhaushaltes in das Zentrum der Blutdruckregulation. Beiden Vorstellungen gemein­sam ist auch die Annahme, daß das Fehlen eines schlüssigen Nachweises der postulierten Veränderung der Elektrolyt- bzw. Volumenhomöostase als Ursache der Hypertonieent­wicklung darauf beruht, daß die Änderungen jeweils so minimal sind, daß eine meßtech­nische Erfassung derzeit nur durch Betrachtung langfristig kumulierter Werte möglich ist. Erst die Summe des Einzeleffektes über Jahrzehnte und/oder die entsprechende Adaptation kompensierender Mechanismen, soll die endgültige Veränderung und Fixierung des Blut­druckmittelwertes bewirken.

1.4  Autoregulation der renalen Durchblutung

Die Konzentrierung des Primärharns entlang des Nephrons und der sich anschließenden Sammelrohre ist an die Existenz eines, von der Nierenrinde zur Papille des Nierenmarks hin ansteigenden, osmotischen Gradienten gebunden. Voraussetzung für die Aufrechterhal­tung dieses Gradienten ist einerseits die Regulation des glomerulären Filtrationsdruckes und andererseits die Kontrolle der lokalen Transportvorgänge an Tubuluszellen, Henle­scher Schleife und den Sammelrohren. Nach heutiger Ansicht sind die Vorgänge, die zur Entstehung des Glomerulumfiltrates führen, denen an Kapillaren anderer Abschnitte des kardiovaskulären Systems vergleichbar. Dieser Vorgang wurde in seinen Grundzügen erstmals von Starling beschrieben [111]. Demnach handelt es sich bei der Generierung des Ultrafiltrates um einen im wesentlichen passiven Vorgang, dessen wichtigste Komponen­ten, neben der Diffusion, der hydrostatische Druck über der Kapillarwand und die lumi­nal- extraluminale kolloidosmotische Druckdifferenz sind [111]. Es ist deshalb offensicht­lich, daß ein unkontrollierter Anstieg des glomerulären Filtrationsdruckes einen ähnlichen Anstieg der Menge des Glomerulumfiltrates induziert, wodurch es zur Überlastung der weiter distal lokalisierten Transportsysteme des Tubulus kommen kann. Der dadurch bedingte Einstrom gering konzentrierter Flüssigkeit in den Bereich der Medulla würde zu einem Absinken des osmotischen Gradienten, und damit zu einer Einschränkung des rena­len Konzentrierungsvermögens führen. Einen vergleichbaren Effekt würde ein Anstieg der Durchblutung in den Vasa recta induzieren [112]. Erst eine exakte Regelung des glomeru­lären Filtrationsdruckes und der lokalen Durchblutung ermöglicht also die Herstellung ei­nes Harns, dessen Zusammensetzung unabhängig vom momentanen systemischen Blut­druck bestimmt werden kann. In Abhängigkeit von der betrachteten Zielgröße (glomeruläre Filtrationsrate, Durchblutung, renovaskuläre Impedanz) wird diese Fähigkeit der Nieren zur „Autoregulation“ unterschiedlich definiert [113-115]. Gemeinsame Basis der Definitionen ist jedoch meist die organspezifische Eigenschaft der Nieren Änderungen des RPP so durch intrarenale Änderungen des Gefäßwiderstandes zu kompensieren, daß Nierendurchblutung und/oder glomeruläre Filtrationsrate weitgehend konstant gehalten werden [116]. Diese Definition berücksichtigt nicht das dynamische Verhalten der genann­ten Größen. So ist beispielsweise bekannt, daß sowohl die Durchblutung des Einzelne­phrons als auch die GFR ausgeprägten physiologischen Schwankungen unterliegen [117-120]. Unter einer „Autoregulation“ dieser Größen wird daher im allgemeinen die weitge­hende Unabhängigkeit ihrer Mittelwerte von den Mittelwerten des renalen Perfusiondruc­kes verstanden. Obwohl nach dieser Definition zweifellos eine Autoregulation der Ge­[Seite 10↓] samtdurchblutung der Nieren existiert, konnte bisher nicht geklärt werden, auf welchen Mechanismen diese renale Durchblutungsautoregulation basiert. Aufgrund des schwierigen methodischen Zugangs ist sogar unklar, ob und ggf. in welchem Umfang die verschiede­nen Anteile des renalen Gefäßbaumes am Zustandekommen der Autoregulation beteiligt sind [121-123]. Bereits früh wurde vorgeschlagen, daß die Eigenschaften des Blutes in Zu­sammenhang mit dem besonderen Aufbau des vaskulären Gefäßnetzes (speziell der Aa. in­terlobares) wesentlichen Anteil an der intrarenalen Regulation der Durchblutung gewinnen könnten [124]. Tatsächlich konnte nachgewiesen werden, daß es im Bereich des renalen Cortex zum „Plasma skimming“, also zu unterschiedlichen lokalen Verteilungen zwischen zellulären und nicht zellulären Bestandteilen des Blutes kommt [125]. Die Bedeutung die­ser ungleichmäßigen Verteilung für die renale Autoregulation ist im Vergleich zu anderen Mechanismen, die eine Veränderung der Gefäßweite bewirken nicht zweifelsfrei geklärt. Im Hinblick auf den Stellenwert eines solchen durchblutungsabhängigen Mechanismus ist zu berücksichtigen, daß die spezifische Durchblutung, insbesondere der Nierenrinde, mit ca. 5ml/min/g sehr hoch ist [126]. Entsprechend findet sich nur eine sehr geringe Sauer­stoffausschöpfung, obwohl die meisten Transportvorgänge an den renalen Tubuluszellen (z.B. die Natriumrückresorption) direkt oder indirekt an energieverbrauchende Prozesse gekoppelt sind [127]. In den meisten anderen Gefäßgebieten führt die lokale Stoffwechsel­aktivität über vasoaktive Metaboliten zu einer Anpassung der Gefäßweite und damit zu einer Anpassung der Durchblutung an den lokalen Bedarf. Die hohe spezifische Durchblu­tung der Niere macht eine solche Regulation aber eher unwahrscheinlich. Tatsächlich be­stimmt umgekehrt die renale Durchblutung über den an sie gekoppelten Anstrom, beispielsweise von Natrium, die Aktivität intrarenaler Transportvorgänge und damit den renalen Sauerstoffverbrauch [127,128].

In den vergangenen Jahrzehnten wurden zahlreiche Theorien zur Funktion der renalen Durchblutungsautoregulation vorgestellt. Von diesen konnten sich bis heute im wesentli­chen nur zwei behaupten. Beide basieren auf der Annahme, daß die renalen Widerstands­gefäße unter Ruhebedingungen einen Tonus im mittleren Teil ihres Arbeitsbereiches auf­weisen. Von diesem Punkt aus ist über weite Bereiche des RPP hinweg sowohl eine Re­duktion des Gefäßwiderstandes als auch ein Anstieg desselben möglich. Der Unterschied beider Theorien besteht jedoch in den angenommen Wegen (auslösende Stimuli, Sensoren und nachfolgende Mechanismen), über die eine solche Anpassung der Gefäßwiderstände an wechselnde Perfusiondrücke erreicht werden soll.

1.4.1  Tubuloglomeruläre Rückkopplung und lokale Faktoren

Das anatomische Substrat des als „tubuloglomerulärer Rückkopplungsmechanismus“ bezeichneten Phänomens besteht aus mehreren, eng benachbart lokalisierten, aber strukturell unterschiedlichen Anteilen des renalen Cortex. Unter funktionellen Ge­sichtspunkten werden diese Bestandteile unter dem Begriff juxtaglomerulärer Appa­rat zusammengefaßt [129-131]. Dieser setzt sich zusammen aus:

• Dem Polkissen. Das sind glomerulumnahe Anteile der afferenten Arteriole, wel­che anstelle von glatten Muskelzellen durch epitheloid verdickte Zellen dominiert sind [132,133]. Diese stark modifizierten Myoepithelzellen sind durch einen aus­geprägt entwickelten Golgi- Apparat, ein ausgedehntes rauhes endoplasmatisches Retikulum und durch den immunhistochemisch nachgewiesenen Reningehalt ihrer Granula gekennzeichnet.
• Der Macula densa. Darunter wird derjenige Abschnitt des dicken aufsteigenden Schenkels der Henleschen Schleife (Pars recta des Mittelstückes) zusammenge­faßt, der in unmittelbarer Nähe seines Glomerulus in Kontakt mit dem Vas affe­rens tritt [134].
• Dem von Goormaghtigh, aufgrund der morphologischen Ähnlichkeit zu den Meißnerschen Tastkörperchen der Haut, als „corpuscule nerveux sensitiv“ be­zeichneten glomerulumnahen Zellkonglomerat. Dabei handelt es sich um diejeni­gen extraglomerulär gelegenen Mesangiumzellen, welche den prismenförmigen Bereich zwischen Vas afferens, Vas efferens und Macula densa ausfüllen. Diese Mesangiumzellen stehen durch Fortsätze ihrer Somata mit den Endothelzellen des Vas afferens in Verbindung [135].

Die heute gültigen Vorstellungen zur Funktion dieses Apparates beruhen zum über­wiegenden Teil auf Ergebnissen aus in vivo Mikropunktionsversuchen und Mikroperfusionsstudien. In welchem Umfang die hieraus gewonnenen Erkenntnisse auf den intakten Organismus übertragen werden können, ist aufgrund der einge­schränkten Anwendbarkeit der Methoden unter physiologischen Bedingungen unklar. Unter dieser Einschränkung stellen die funktionelle Basis für den tubuloglomerulären Rückkopplungsmechanismus im wesentlichen folgende Beobachtungen dar:

• Ein Anstieg der Menge des Glomerulumfiltrates und damit der Strömungsge­schwindigkeit in der Henleschen Schleife, unter Einschluß der Macula densa, kann am Einzelnephron zu einer Vasokonstriktion des Vas afferens führen. Wird distal der Macula densa mittels Mikropunktion ein „Öl-“ oder „Wachsblock“ in den Tubulus plaziert, dann bleibt dieser Effekt unverändert erhalten. Wird dage­gen die Macula densa durch Anlage des „Blockes“ weiter stromaufwärts aus dem [Seite 12↓] durchströmten Tubulussegment herausgenommen, dann ist die beschriebene Vasokonstriktion nicht mehr nachweisbar [136,137]. Eine Erhöhung des Strö­mungswiderstandes in der zuführenden Arteriole induziert (unter der Annahme, daß der mittlere Blutdruck am Beginn des Vas afferens konstant bleibt) einen Ab­fall des Filtrationsdruckes auf Höhe des glomerulären Filters. Da durch die Kon­striktion des Vas afferens auch der Gesamtwiderstand des am Vas afferens begin­nenden und an der Vena renalis endenden Stromgebietes ansteigt, nimmt nach dem Strömungsgesetz die Durchblutung ab. Verminderte Durchblutung und ge­sunkener Filtrationsdruck bewirken einen Abfall der glomerulären Filtrationsrate am Glomerulus und damit einen Abfall der Strömungsgeschwindigkeit an der Macula densa [138-140].
  Aus mathematisch quantitativen Analysen der von verschiedenen Arbeitsgruppen beschriebenen Zusammenhänge zwischen Gefäßweite des Vas afferens und glo­merulären Filtrationsrate des Einzelnephrons ist bekannt, daß in den meisten, al­lerdings nicht in allen Fällen, die Vasokonstriktion des Vas afferens auszureichen scheint, um über physikalische Faktoren (Druck-, Durchblutungsabfall) die Sen­kung der Filtratmenge zu erklären [141-143].
• Neben der Erhöhung des Widerstandes in anderen zuführenden Gefäßabschnitten als dem Vas afferens, gibt es noch weitere Wege, über die ein Abfall der glome­rulären Filtrationsrate zustande kommen kann. Unmittelbar einsichtig ist bei­spielsweise, daß eine Modulation des Filtrationskoeffizenten am glomerulären Fil­ter oder eine Veränderung der Gefäßweite und damit des Widerstandes am Vas efferens großen Einfluß auf die Regelung der Filtratmenge am Einzelnephron gewinnen kann [144]. Tatsächlich zeigen Untersuchungen, daß es unter verschie­denen Bedingungen, wie beispielsweise während einer Hemmung des Angioten­sin- Konvertierungs- Enzyms zu keiner Verminderung des glomerulären Druckes kommt. Gleichwohl wurde unter diesen Bedingungen ein Abfall der glomerulären Filtrationsrate am Einzelnephron beobachtet [137,145-147]. In welchem Umfang an dieser Regelung der Filtratmenge nur das Vas efferens oder auch eine Ände­rung der „Durchlässigkeit“ des glomerulären Filters beteiligt ist, konnte noch nicht endgültig geklärt werden. Auch eine Kombination aus dem weiter oben be­schriebenen Effekt auf das Vas afferens und den hier genannten Mechanismen, die sich zu einem Gesamteffekt auf die glomeruläre Filtrationsrate des einzelnen Nephrons aufaddieren, ist möglich.

Unabhängig davon, an welchen Stellen innerhalb des renalen Gefäßbaumes genau die Einstellung des glomerulären Druckes und der Einzelnephrondurchblutung statt­finden, wird heute weitgehend davon ausgegangen, daß Modulationen der Durchläs­sigkeit des glomerulären Filters unter nicht pathophysiologischen Bedingungen nur wenig zur Regulation der Filtrationsrate beitragen. Im Gegensatz dazu kann der Mo­dulation der Filtereigenschaften, und der damit verbundenen Durchlässigkeit für Substanzen, die sonst nicht filtriert werden können (wie beispielsweise Albumin), eine zentrale Bedeutung im Rahmen von pathophysiologischen Vorgängen zukom­men [139].

Welches adäquate Stimuli zur Aktivierung des tubuloglomerulären Rückkopplungs­mechanismus sind, blieb lange Zeit umstritten und ist, insbesondere auch im Hin­blick darauf, daß neben langsamen „quasistatischen“ Einflüssen auch eine Kontrolle des Gefäßwiderstandes durch schnelle, kurzzeitige Änderungen erfolgen könnte, bis heute nicht völlig geklärt [148-151]. Die Interpretation der Untersuchungsergebnisse wird dabei durch den Umstand erheblich erschwert, daß sich die Nephrone offenbar gegenseitig beeinflussen können [120,152,153] und der Zusammenhang zwischen glomerulärem Druck und Strömungsgeschwindigkeit im Tubulus keiner linearen Beziehung folgt [154]. Das dynamische Verhalten eines Einzelnephrons oder isolier­ter Teile daraus gibt deshalb nur sehr eingeschränkt Auskunft darüber, welche funk­tionellen Zusammenhänge sich einstellen, wenn das Nephron in situ, und damit als Teil eines Nephronenverbandes, innerhalb der Nierenrinde lokalisiert ist.

Die isolierte Perfusion des Macula densa tragenden Tubulusabschnittes eines Nephrons mit isotoner, hypotoner bzw. hypertoner Kochsalzlösung oder Vollelektro­lytlösung führt zu einer konzentrationsabhängigen Vasokonstriktion, zumindest der glomerulumnahen Anteile des zugehörigen Vas afferens [155,156]. Die vaskuläre Antwort kann dabei durch die Zugabe von Furosemid zur Perfusionslösung unter­drückt werden [157]. Die naheliegende Vermutung, es gäbe auf der luminalen Seite des Polkissens Rezeptormechanismen, welche auf die Osmolalität, die Strömungsge­schwindigkeit oder den Druck innerhalb des Tubulus derart reagieren, daß es zu ei­ner Änderung der glomerulären Filtration kommt, konnte jedoch nicht bestätigt wer­den [158,159]. Durch orthograde und retrograde Perfusion des Tubulus mit Elektro­lytlösungen, die sich bei gleicher Gesamtosmolalität in der ionalen Zusammenset­zung unterscheiden, konnten Schnermann und seine Mitarbeiter zeigen, daß der Anteil der Chloridionen wesentlicher Stimulus für die Aktivierung des tubuloglome­rulären Rückkopplungsmechanismus sein kann [160]. In den gleichen Versuchen [Seite 14↓] wurde durch Austausch des Alkalianteils der Lösungen nachgewiesen, daß Natrium keine permissive Rolle für die Aktivierung spielt. Dieser Erklärungsansatz wurde durch Hinzunahme des Na⁺ - 2Cl^- - K⁺ - Kotransporters, als zelluläres Korrelat zu den gemessenen Abhängigkeiten weiter ausgebaut [138,161,162]. Demnach wäre neben den aktuellen Ionenkonzentrationen in der Tubulusflüssigkeit auch der Nettotransport von Natriumchlorid in die Zellen der Macula densa entscheidend [138,163]. Den­noch ist es bis heute nicht möglich, eine eindeutige Zuordnung des adäquaten Stimu­lus vorzunehmen. So wurden in anderen Untersuchungen nur sehr geringe Einflüsse der tubulären Chlorid- bzw. Natriumkonzentration auf die Aktivität des tubuloglo­merulären Rückkopplungsmechanismus beobachtet [164-166]. Es ist deshalb wahr­scheinlich, daß es nicht einen bestimmten, sondern mehrere verschiedene Stimuli gibt, die gemeinsam erst den Umfang der Modulation der arteriellen Gefäßweite festlegen. Dabei ist zu bedenken, daß die Macula densa in einem Abschnitt des Tu­bulus lokalisiert ist, an dem es, entsprechend dem luminal- basalen osmotischen Gradienten, zu einem transzellulären und wahrscheinlich auch parazellulären Flüs­sigkeitstransport kommen kann [143,167,168]. Neben einem direkten Effekt der Tu­bulusflüssigkeit auf die Zellen der Macula densa sind also auch indirekte Effekte durch eine Veränderung der Zusammensetzung und der Strömungsgeschwindigkeit (Transport von Ionen und parakrin wirksamen Substanzen wie beispielsweise Ara­chidonsäurederivate) der interstitiellen Flüssigkeit wahrscheinlich [169].

Vor diesem Hintergrund ist es nicht erstaunlich, daß trotz intensiver Untersuchung der zellulären Transduktionsprozesse bis heute kein einheitliches Bild darüber exi­stiert, welche Rolle die zahlreichen lokalen und systemischen Faktoren für eine Mo­dulation und die Übertragung des Sensorsignales haben [139,170]. Insbesondere zeigte sich mehrfach, daß pharmakologische Beeinflussung einzelner Schaltstellen der intrazellulären Informationsübertragung, wie beispielsweise der zytosolischen Calciumkonzentration oder dem Spiegel zyklischen Adenosinmonophophats, deutli­che Wirkungen auf die Aktivität des tubuloglomerulären Rückkopplungsmechanis­mus (TGF) induzieren können. Wurde jedoch durch Veränderungen der Zusammen­setzung der Tubulusflüssigkeit untersucht, in welchem Umfang solche Prozesse an der resultierenden TGF- Antwort beteiligt sein könnten, ergaben sich teilweise die erwarteten, gar keine oder sogar tendenziell entgegengesetzte Effekte [171,172]. Auch eine Weiterleitung des tubulären Stimulus auf rein elektrischem Wege ist of­fensichtlich möglich, da das basolaterale Membranpotential der Zellen der Macula densa vom NaCl- Gehalt der Tubulusflüssigkeit beeinflußt werden kann [162,173]. [Seite 15↓] Während dieser Ansatz eher wenig untersucht wurde, bildeten sich besonders um die folgenden Substanzklassen Forschungsschwerpunkte [170]:

• Produkte des Purinstoffwechsels: Die Untersuchung des Purinstoffwechsels geht von der Beobachtung aus, daß die Aktivität der tubulären Transportvorgänge ein Maß für die zu erbringende Resorptionsleistung und hier insbesondere auch für den Transport von Natrium und Chlorid sind. Somit ergibt sich ein direkter Zu­sammenhang zwischen der Zusammensetzung des Glomerulumfiltrates und den lokalen Konzentrationen, beispielsweise von Adenosintriphosphat (ATP#) oder Adenosin [174,175]. Als weitere Quelle von ATP kommen die Synapsen sympa­thischer Nierennerven in Frage [176,177]. In der Niere konnten an zahlreichen Stellen Rezeptoren für Derivate des Purinstoffwechsels nachgewiesen werden [178-184]. Die aktiv freigesetzen Purine könnten aus dem Tubulusepithel in das umgebende Gewebe und damit auch an die glatten Muskelzellen des Vas afferens diffundieren, wo sie eine Vasokonstriktion über die dort lokalisierten A₁ - Rezep­toren auslösen würden. Durch die zentrale Bedeutung des Purinstoffwechsels für zelluläre Vorgänge könnte die Beeinflußbarkeit der Aktivität des TGF durch un­terschiedliche Stimuli gut erklärt werden. Andererseits würde dies eine sehr un­spezifische Reaktion der Macula densa implizieren. Auch sind die erhobenen Be­funde zum Einfluß des Purinsystems auf den TGF oder die Regulation der renalen Durchblutung widersprüchlich [185,186]. So konnte durch Applikation von Ade­nosinrezeptorblockern oder Adenosinagonisten nur in manchen Experimenten eine Veränderung der TGF- Aktivität oder der Durchblutung gefunden werden [187-192]. Auch der Weg, auf dem die Substanzen verabreicht wurden [193-195], die lokal erreichten Spiegel [187] und Interaktionen mit anderen Regelsystemen, [196-198] können offensichtlich eine entscheidende Rolle spielen.
• Arachidonsäurederivate: In den Zellen der Macula densa wurden entsprechende Enzyme für den Arachidonsäurestoffwechsel, wie beispielsweise Cyclooxygena­sen (COX), Lipoxygenase und Zytochrom- P450- monooxygenase nachgewiesen (weiterführende Literatur bei [170,199]). Arachidonsäurederivate können starke, teils antagonistische Wirkungen auf die Gefäßweite von Widerstandsgefäßen und insbesondere auch auf das Vas afferens ausüben [170,200]. Obwohl damit grund­sätzlich die Voraussetzung für eine Vermittlung des Macula densa Signals gege­ben ist, ist derzeit noch unklar, in welchem Umfang und in welchem Mischungs­verhältnis Macula densa Zellen Arachidonsäurederivate in die interstitielle Flüs­sigkeit abgeben [170]. Die erhobenen Befunde sind sehr stark vom verwendeten [Seite 16↓] Modell und damit wahrscheinlich von der präparationsbedingten basalen Aktivität des Arachidonsäurestoffwechsels und anderer interagierender Systeme abhängig. So wurde am perfundierten juxtamedullären Nephron in vitro eine konzentrations­abhängige Konstriktion des Vas afferens durch die lokale Applikation von Prostaglandin E₂ (PGE₂ ) beobachtet [201]. Entsprechend führte eine Hemmung der COX- Isoformen, beispielsweise mittels Indomethacin, zur Aufhebung der TGF- Antwort [202,203]. Dieser Effekt war durch Gabe von PGE₂ und PGI₂ , in Konzentrationen, die keine Änderung des arteriellen Blutdruckes induzierten, auf­hebbar [202]. Während die Änderungen der PGE₂ - Ausscheidung, als Maß für die Hemmung der COX, über mehrere Minuten erhalten blieben, war die TGF- Antwort bereits nach 15- 90s wieder nachweisbar [202,204]. Am wachen Hund schließlich konnte eine signifikante Änderung der arteriovenösen Konzentrations­differenz von PGE₂ erst beobachtet werden, wenn der RPP auf Werte in der Nähe der unteren Autoregulationsgrenze der Nierendurchblutung gesenkt wurde [205].
• Endothel- oder epithelabhängige vasoaktive Substanzen wie Stickstoffmonoxid, Endothelin und Derivate des Kallikrein- Kinin- systems: Für all diese Substanzen konnte nachgewiesen werden, daß sie grundsätzlich einen starken Einfluß auf die Aktivität des TGF ausüben können [170]. Sowohl die bisher nur lückenhaften Kenntnisse über die zahlreichen Interaktionen auf lokaler Ebene, als auch der mo­dulierende Einfluß global agierender Systeme (Renin- Angiotensin- System, Ein­flüsse der Nierennerven) sind wesentlich dafür verantwortlich, daß bisher kein Konsens über die Bedeutung der einzelnen Mechanismen erzielt werden konnte (zur Übersicht sei auf [170,206] und [207] verwiesen).

Unabhängig von der teils widersprüchlichen Befundlage, die bezüglich der Mecha­nismen im Einzelnen bestehen, wurde der grundsätzliche Zusammenhang zwischen Änderungen des Glomerulumfiltrates und der Gefäßweite des Vas afferens und damit die mögliche Beteiligung des TGF an der Durchblutungsautoregulation der Niere in allen oben genannten Mikropunktionsstudien bestätigt.

1.4.2  Myogene Regulation

Die Hypothese der myogenen Regulation der Nierendurchblutung basiert auf der Be­obachtung, daß eine Dehnung arterieller Widerstandsgefäße, beispielsweise durch Erhöhung des intraluminalen Perfusionsdruckes, zu einer kompensatorischen Vaso­konstriktion führt [208]. Durch diesen Vorgang wird die initiale Dehnung und damit auch die Erhöhung der durchströmbaren Querschnittsfläche zumindest teilweise wie­[Seite 17↓] der aufgehoben. Die Durchblutung in den nachfolgenden Gefäßabschnitten ist des­halb deutlich geringeren Schwankungen unterworfen, als dies aufgrund der Druckänderung zu erwarten wäre. Dieser durchblutungsstabilisierende Effekt ist al­lerdings nicht in allen Widerstandgefäßen gleichermaßen ausgeprägt. So zeigen ins­besondere die arteriellen Widerstandsgefäße des Gehirns, des Mesenterialgebietes und der Nieren diese Form der myogenen Autoregulation der Durchblutung.

Nach heutigem Verständnis ist die Autoregulation teilweise darauf zurückzuführen, daß eine Erhöhung der Wandspannung an der Membran der glatten Muskelzelle eine Aktivierung mechanosensitiver Kanäle induziert [209-211]. Die dadurch hervorgeru­fenen Potentialänderungen führen zur Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle, wodurch sich der Einstrom von Calcium verstärkt. Durch Gabe von Ca2+- Ka­nalblockern konnte an der hydronephrotischen Niere sowie in Präparationen juxta­medullärer Nephrone nachgewiesen werden, daß dieser Effekt in den Vasa afferentia deutlich stärker ausgeprägt ist als an der efferenten Arteriole [212-215]. Diese unter­schiedliche Reaktion der prä- und postglomerulären Widerstandsgefäße unterstützt am isolierten Präparat die Aufrechterhaltung des glomerulären Druckes und damit die Aufrechterhaltung des Glomerulumfiltrates, wie unter 1.4.1 beschrieben [216]. Im Gegensatz zu den venösen Kapazitätsgefäßen, deren glatte Gefäßmuskelzellen in der Regel ausgedehnte funktionelle Einheiten bilden, überwiegen in den autoregulie­renden Anteilen des arteriellen Gefäßbaumes und im Bereich der Pfortader „single Unit“, also eher getrennt agierende Einheiten. Auf dieser Grundlage basiert die von Johnson eingeführte Theorie der „deszendierenden myogenen Autoregulation“ [116,217]. Er geht dabei davon aus, daß eine Erhöhung des Blutdruckes in der A. renalis zunächst zu einer Kontraktion der glomerulumfernen glatten Gefäßmuskelzel­len, also derjenigen Zellen, die dem Druck direkt ausgesetzt sind, führt. Durch die fehlende oder zumindest sehr gering ausgeprägte Kopplung der Zellen kommt es nicht automatisch zu einer Konstriktion weiter distal gelegener Anteile der arteriellen Widerstandsgefäße, da diese über den an der A. renalis herrschenden Druck zu­nächst keine Informationen erhalten. Erst eine weitere Erhöhung des Perfusions­druckes würde, nach maximaler Konstriktion der stromauf liegenden Gefäßab­schnitte, auch in den bisher unbeteiligten Gefäßabschnitten zu einer erhöhten Wandspannung führen und sie durch Auslösung einer Konstriktion in die Aufrecht­erhaltung der Durchblutung einbeziehen. Die einzelnen Segmente der intrarenalen Widerstandsgefäße bilden nach diesem Modell Reihenteilwiderstände, die erst durch ihre gegenseitige Unabhängigkeit in der Lage sind, eine Anpassung des Gesamtwi­derstandes des rena[Seite 18↓] len Gefäßbaumes und damit auch des intrarenalen Druckabfalles an größere Änderungen des Blutdruckes in der A. renalis vorzunehmen. Welche An­teile des renalen Gefäßbaumes an einer solchen Regulation teilhaben, ist nicht zwei­felsfrei geklärt. Aufgrund des durch die Nierenkapsel wesentlich stabilisierten, ho­hen interstitiellen intrarenalen Druckes wäre aber eine Beteiligung der an das tubu­läre Kapillarnetz anschließenden Gefäßabschnitte wenig effektiv [218,219], so daß sich die Untersuchungen schwerpunktmäßig auf den arteriellen Druck des Ge­fäßbaumes und auf das Vas efferens beziehen. Derzeitig besteht über den Anteil der einzelnen Gefäßabschnitte an der Gesamtregulation unter physiologischen Bedingun­gen noch keine Einigkeit. Einige frühe Versuchsergebnisse legen eine Beteiligung bereits der Aa. interlobares an der Regulation der Durchblutung nahe [220]. Andere Untersuchungen dagegen gehen davon aus, daß eine solche Beteiligung nicht vor­handen oder zumindest nicht wesentlich ist [170,221,222]. Auch werden lokale Un­terschiede zwischen Nierenrinde und Nierenmark diskutiert [122]. Andererseits sind bei der Untersuchung dynamischer Eigenschaften der renalen Druchblutungsautore­gulation deutlich mindestens zwei Mechanismen unterscheidbar [152,223-225]. Da­bei wird in dem langsameren, der durch eine Resonanzfrequenz von ca. 35mHz cha­rakterisiert ist, der TGF gesehen, während die schnellere Komponente auf myogene Mechanismen der Autoregulation zurückgeführt wird [120,226,227]. Da nach heuti­gem Wissensstand eine enge Interaktion zwischen den Endothelzellen und den glat­ten Muskelzellen in den Widerstandsgefäßen besteht, ist es nicht unwahrscheinlich, daß Art und Umfang des präparativen Eingriffes erheblichen Einfluß auf die gefun­denen Ergebnisse gewinnen können [209,228]. Dies gilt insbesondere auch für sehr potente lokale Regelsysteme, wie die Freisetzung von Stickstoffmonoxid oder von Prostaglandinen, die bereits durch Änderungen der Schubspannung, wie sie durch eine Modulation dynamischer Anteile des Blutdrucksignals entstehen können, einen starken Einfluß auf die Gefäßweite ausüben [229-233].

1.4.3  Bedeutung der lokalen Impedanz für Durchblutungsdynamik und Schubspannung

Wie in 1.4.1 und 1.4.2 angedeutet, können Änderungen dynamischer Eigenschaften des kardiovaskulären Systems von wesentlicher Bedeutung für die Regulation lokal intrarenaler Vorgänge sein. Soll der Einfluß solcher dynamischer Komponenten des Blutdruckes oder der Durchblutung auf Mechanismen der Blutdruckregulation einge­hender untersucht werden, dann ist eine genaue Analyse der lokalen Eigenschaften [Seite 19↓] des Gefäßsystems, der Strömungsgeschwindigkeit und des Druckgradienten unerläß­lich. Treibende Kraft für die Aufrechterhaltung der Durchblutung im kardiovaskulä­ren System ist der lokale Druckgradient, der im wesentlichen aus der Pumpleistung des Herzens, den statischen und dynamischen Eigenschaften der Gefäße und der Im­pedanz des nachgeschalteten Gefäßbettes resultiert. Veränderungen des lokalen Druckgradienten können weitgehend unabhängig von Änderungen des mittleren Blutdruckes zentraler Anteile des Gefäßsystems stattfinden. So findet man in der Ar­teria femoralis unter Ruhebedingungen, das heißt bei hoher Impedanz des nachge­schalteten Gefäßbettes, einen vorübergehend negativen Druckgradienten [234]. Er entsteht dadurch, daß unter diesen Bedingungen, nahe benachbarte lokale Druckgra­dienten einen steilen Anstieg und Abfall bei gleichzeitig kurzer Dauer der positiven Hauptkomponente des Druckpulses aufweisen. Der Abfall des proximal gelegenen Druckgradienten beginnt also früher als der des distalen Druckgradienten, so daß die vektorielle Addition einen vorübergehend negativen Gesamtgradienten ergibt. Dieser negative Gesamtgradient hat eine Umkehr der Flußrichtung zur Folge, weshalb das Blut zeitweise nach zentral, anstatt nach peripher fließt. Wird (beispielsweise durch Vasodilatation) die Impedanz des nachgeschalteten Gefäßbettes gesenkt, dann sinkt auch die Amplitude der Pulswelle entlang der Arteria femoralis stärker ab. Folglich führt die vektorielle Addition zunächst zu einer betragsmäßigen Abnahme des loka­len negativen Druckgradienten, um schließlich (bei positivem Gradienten) wieder anzusteigen. Da die Strömungsgeschwindigkeit eine Folge des lokalen Druckgradien­ten ist, vermindert sie sich ebenfalls, um beim Nulldurchgang zu einer Umkehr der Durchblutungsrichtung zu führen. Gefäßabschnitte, die wie der intra­renale Gefäßbaum, eine vom mittleren Perfusionsdruck weitgehend unabhängige Konstanz der mittleren Durchblutung gewährleisten, zeigen eine ausgeprägte Fähig­keit, ihre Impedanz, und damit auch die dynamischen Eigenschaften zu verändern. Da die Strömungsgeschwindigkeit einen wesentlichen Faktor für die Höhe der loka­len Schubspannung am Endothel darstellt, können hier Impedanzänderungen in nachgeschalteten Gefäßabschnitten zu einer erheblichen Veränderung der lokalen Schubspannung führen [233]. Kommt es beispielsweise zu einem Abfall des renalen Perfusiondruckes, so führt dies zunächst nicht zu einer Verminderung der renalen Durchblutung (vergl. Abschnitt 1.4 ). Nach dem Gesetz von Ohm, welches in modi­fizierter Form auch für komplexe Widerstände (also solche, die neben dem Realteil durch einen Imaginärteil gekennzeichnet sind) gültig ist, kann diese Konstanthaltung der Durchblutung nur durch eine Abnahme der Impedanz erreicht werden. Beruht diese Impe[Seite 20↓] danzveränderung, entsprechend der Theorie der deszendierenden myoge­nen Autoregulation oder des TGF, ganz überwiegend auf einer Dilatation präglome­rulärer Gefäßabschnitte, dann verschiebt sich der Anteil der lokalen Impedanz an der Gesamtimpedanz zu Gunsten postglomerulärer Gefäßabschnitte. Diese relative Zu­nahme der Impedanz nachgeschalteter Gefäßabschnitte bewirkt, wie oben ausgeführt, eine starke Änderung des lokalen Strompulses und damit eine erhebliche Verände­rung der lokalen Schubspannung, ohne daß es dabei zu einer Änderung der mittleren Durchblutung kommt.

1.5  Renales Reninsystem

Mit der Entdeckung des Polkissens und dem Nachweis, daß Änderungen des RPP die Reninfreisetzung aus den Zellen des juxtaglomerulären Apparates stimulieren, begann eine (bis dato noch nicht abgeschlossene) kontroverse Diskussion um die funktionelle Bedeu­tung dieses Mechanismus und seinen Einfluß auf die Blutdruckregulation [129,136,138,163]. Im Mittelpunkt steht dabei die Beobachtung, daß in Mikropunktions­studien eine Erhöhung des Natriumgehaltes an der Macula densa zu einer lokalen Renin­freisetzung aus den Granula führt [158,235]. Eine solche Erhöhung des Natriumgehaltes kann offensichtlich durch einen Anstieg des RPP, und dem damit möglicherweise verbun­denen Anstieg des tubulären Natriumload, nicht aber durch einen Abfall des Perfusions­druckes ausgelöst werden. Im Gegensatz dazu steht die gut dokumentierte Beobachtung, daß eine Senkung des Druckes, beispielsweise im Rahmen einer Nierenarterienstenose, zu einer starken Stimulierung des Reninsystems führt [236-238]. Welche Funktionen dem juxtaglomerulären Apparat im Rahmen der Blutdruckregulation zukommen, und welche Signaltransduktionsmechanismen dabei involviert sind, konnte bis heute nicht zweifelsfrei geklärt werden [138,170,239-241]. Deutlich besser sind dagegen die Gesamteffekte einer Veränderung des renalen Perfusiondruckes auf das Reninsystem bekannt. So führt eine stufenweise Senkung des Druckes am wachen, ruhenden Hund zunächst zu keiner nen­nenswerten Steigerung der basalen Plasma- Renin- Aktivität (PRA) [242,243]. Fällt der Druck jedoch unter einen bestimmten Grenzwert, der bei Foxhounds ca. 95mmHg beträgt, dann kommt es zu einem starken, nahezu linearen Anstieg der Reninfreisetzung [242-244]. In neuerer Zeit wurden an freilaufenden Beagle- Hunden in Details abweichende Verläufe der druckabhängigen Reninfreisetzung beschrieben [245]. Die grundsätzliche Existenz ei­nes Druckbereiches mit nahezu konstanter, aber meßbarer Freisetzung („Plateau“) und ei­nes Druckbereiches mit starker druckabhängiger Reninfreisetzung wurden jedoch bestätigt. Aus diesen beiden Größen ermittelten Ehmke und Mitarbeiter einen „Schwellendruck“, [Seite 21↓] den sie, zusammen mit der Geradenfunktion der druckabhängigen Reninfreisetzung, zum Ruheblutdruck jedes einzelnen Tieres in Bezug setzten [246]. Dabei zeigte sich, daß indi­vidueller Ruheblutdruck und die korrespondierenden Reninfreisetzungskurven in direktem Zusammenhang zueinander stehen. Da der „Schwellendruck“ bei ca. 95mmHg gefunden wurde, führt ein Absinken des Blutdruckes zu einem Anstieg der Reninfreisetzung, was dem initialen Blutdruckabfall entgegenwirken würde. Folgerichtig vermuteten die Autoren aus diesem Zusammenhang, daß das renale Reninsystem ein wichtiger Mechanismus für die mittelfristige Blutdruckregulation sein müßte [246]. Bei der Interpretation dieser Er­gebnisse ist zu beachten, daß alle genannten Versuche die Reninfreisetzung unter stationä­ren oder zumindest quasi- stationären Bedingungen beschreiben. So wurde der Blutdruck nicht kontinuierlich verändert, sondern auf jeder Druckstufe über mehrere Minuten kon­stant gehalten, um Umverteilungs- und Abbauphänomenen zu begegnen [242-244]. Die genannten Untersuchungen lassen deshalb keine Aussage darüber zu, inwiefern sich ein­zelne kurzzeitige oder sich rhythmisch wiederholende Absenkungen des Druckes unter den Schwellenwert der Reninfreisetzung, wie sie beispielsweise durch die diastolischen Mi­nima des renalen Perfusiondruckes gegeben sind, auf die Aktivität des Reninsystems aus­wirken. Da Reninabbau und Synthese bzw. Freisetzung aus den Granula auf unterschiedli­chen Mechanismen basieren, muß davon ausgegangen werden, daß das Reninsystem bei bestimmten Anregungsfrequenzen eine erhebliche Hysterese zeigt. Es bleibt deshalb zu klären, in welchem Umfang der in diesen Experimenten beschriebene Verlauf in der phy­siologischen Situation, eines fluktuierenden und damit inkonstanten Blutdruckes, Gültig­keit besitzt und welche Bedeutung dabei der Anregungsfrequenz zukommt.