7  Zusammenfassung und Ausblick

Die dargestellten Untersuchungen wurden mit den Zielen durchgeführt, (1) die Ent­stehung kurzfristiger Blutdruckschwankungen und deren Bedeutung besonders im Hinblick auf das NO- System und (2) deren Bedeuntung für renale Mechanismen der Blutdruckregulation, zu ermitteln.

Aus früheren Untersuchungen geht hervor, daß am Endothel eine schubspannungs­abhängige Freisetzung von NO erfolgen kann. NO ist gleichzeitig als potenter, schnell und kurzfristig wirksamer Vasodilatator bekannt (zur Übersicht sei auf die Abschnitte 1.2 und 2 verwiesen). Es wurde deshalb vermutet, daß endothelabhängig freigesetztes NO in vivo einen lokalen Regelkreis zur Minderung oder gar Unter­drückung kurzfristiger Blutdruckschwankungen im Kreislauf bilden kann: Ein An­stieg des lokalen Blutdruckes führt zur einer Erhöhung der lokalen Durchblutung, solange der Gefäßwiderstand des zugehörigen Gefäßgebietes unverändert bleibt. Die dadurch induzierte Schubspannungserhöhung am Endothel müßte, so die Arbeitshy­pothese, über einen Anstieg der NO- Freisetzung eine mindestens lokale Vasodilata­tion zur Folge haben. Die hierdurch erzielte Verminderung des Gefäßwiderstandes würde dann ihrerseits dem initialen Anstieg des lokalen Blutdruckes entgegenwirken. Die grundsätzliche Schwierigkeit bei der Prüfung dieser Hypothese bestand darin, daß eine Blockade des NO- Systems bekanntermaßen zu einem Anstieg des systemi­schen Blutdruckes führt. Die damit untrennbar verbundenen Änderungen beispiels­weise der Gefäßimpedanz oder im Barorezeptorenreflex hatten, wie in Abschnitt 1 beschrieben, schon bei früheren Untersuchungen eine zweifelsfreie Interpretation der Messergebnisse von entsprechenden Spektrumanalysen nahezu unmöglich gemacht.

Eine Lösung dieses Problems ergab sich durch folgenden Ansatz: Wenn, der Ar­beitshypothese entsprechend, NO kurzfristige Blutdruckschwankungen beeinflussen soll, dann impliziert dies, daß die Gefäßweite und damit die Freisetzung von NO, ständigen Änderungen im Rhythmus der Blutdruckschwankungen unterworfen sein muß. Für die Beantwortung der Fragestellung ist es aber ausreichend lediglich diese postulierten kurzfristigen Schwankungen in der Aktivität des NO- Systems zu unter­drücken. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die NOS zunächst pharmakologisch blockiert. Anschließend wurde über die Infusion eines NO- Donors der Blutdruck soweit gesenkt (und die Herzfrequenz angehoben), daß sich die basalen Werte dieser beiden Größen nahezu wieder einstellten. Dadurch konnten Interferenzen mit ande­[Seite 36↓] ren pressorisch wirkenden Regelsystemen minimiert und gleichzeitig weitgehend konstante NO- Spiegel im Blut erreicht werden. Während der Registrierung mit ei­ner Dauer von ca. 30min wurde trotzdem eine deutliche (und für die Dauer der Un­tersuchung weitgehehnd konstante) Zunahme der Blutdruckvariabilität beobachtet. Diese Zunahme war fast vollständig auf Blutdruckschwankungen im Frequenzbe­reich von 0,2Hz bis 0,6Hz zurückzuführen. Aufgrund von Literaturbefunden wurden Unterschiede im Aktivitätszustand des NO- Systems zwischen männlichen und weib­lichen Tieren vermutet. Diese Hypothese konnte insofern bestätigt werden, als weibliche Kontrolltiere in der Spektrumanalyse des Blutdruckes, deutlich geringere Leistungen im Frequenzbereich von 1Hz bis 15Hz aufwiesen als die männlichen Tiere der Vergleichsgruppe. Diese Unterschiede wurden unter der oben beschriebe­nen pharmakologischen „Fixierung“ des NO- Systems nicht mehr beobachtet. Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu berücksichtigen, daß die endotheliale NOS in ihrer Aktivität von zahlreichen Einflußfaktoren moduliert werden kann [261] und daß die benutzte pharmakologische Intervention nicht selektiv für die endotheliale NOS ist.

Die Bearbeitung der weiteren oben genannten Ziele setzt voraus, daß einzelne Blut­druckoszillation mit spezifischer Frequenz und Amplitude möglichst selektiv indu­ziert werden, damit ihre Bedeutung für renale Mechanismen der Blutdruckregulation erfaßt werden kann. Zu diesem Zweck wurde das in Abschnitt 3 beschriebene Sy­stem entwickelt und in allen folgenden Untersuchungen zur Kontrolle des lokalen Blutdruckes und zur Induktion spezifischer Blutdruckschwankungen eingesetzt. Das System beeinflußt den Blutdruck durch eine schnelle, reversible Querschnittsände­rung der A. renalis bzw. derjenigen Arterie deren abhängiges Gefäßgebiet untersucht werden soll. Am wachen chronisch instrumentierten Tier konnte damit der RPP mit großer Genauigkeit (ca. ±1 mmHg) auf vorgegebene Mittelwerte fixiert und einer externen Modulation unterworfen werden. Selbst eine reversible beidseitige Einen­gung der Arteria carotis communis, die einen schnellen Anstieg des systemischen Blutdruckes auf etwa 200mmHg und nachfolgend einen raschen Abfall auf Normal­werte induzierte, führte in unseren Untersuchungen zu keinen meßbaren Verände­rungen des geregelten RPP (Abschnitt 3 ).

Mit diesem neuen methodischen Ansatz konnte erstmals die renale Autoregulation der Durchblutung als ein in vivo stark frequenzabhängiger Prozeß erkannt werden. Die untersuchten „höherfrequenten“ Blutdruckoszillationen können dabei nur sehr eingeschränkt in ihrer Amplitude gemindert werden. Bei niedrigeren Frequenzen [Seite 37↓] zeigte die Autoregulation von Durchblutung und Harnzeitvolumen typische Kennzei­chen zeitlich verzögert reagierender, zusammengesetzter Regelsysteme, wie bei­spielsweise Phasenverschiebung und Resonanz (siehe Abschnitte 4 und 5 ).

Diese Erkenntnisse wurden zur Untersuchung der Bedeutung der Nierendurchblutung für das Renin- Angiotensin- System sowie der Bedeutung von Blutdruck- und Durchblutungsschwankungen für das Harnzeitvolumen genutzt: Die renale Autoregu­lation der Durchblutung beruht - wie ausgeführt - auf zeitabhängigen Prozessen. Ein Blutdruckabfall führt deshalb erst verzögert zu einer kompensatorischen Vasodilata­tion. Blutdruckoszillationen mit passend gewählten Frequenzen können folglich Teile dieses Regelsystems zu Eigenschwingungen anregen. Blutdruckabfälle werden dann nicht mehr „autoreguliert“, also nicht mehr von gleichbleibenden (oder leicht abfal­lenden) Durchblutungswerten begleitet, sondern führen zu einem Anstieg der Durchblutung. Vice versa wird unter diesen Bedingungen ein (vorübergehender) Blutdruckanstieg zeitlich mit einem Durchblutungsabfall zusammenfallen.

Die Arbeiten zum Renin- Angiotensin- System machen deutlich, daß am wachen Foxhound eine stufenweise Senkung des RPP auf ca. 70mmHg, innerhalb von Se­kunden zu einer gleichsinnigen, transienten Verminderung der renalen Durchblutung führt. Im Gegensatz dazu steigt die PRA erst mit einer zeitlichen Verzögerung von etwa 50sec deutlich an und bleibt auch nach Normalisierung der Durchblutungswerte erhöht. Die induzierten Blutdruckoszillationen erzeugen die bereits oben beschrie­bene Phasenverschiebung zwischen Blutdruck und Durchblutung von näherungsweise 180°. Anstiege der renalvenösen PRA fallen dabei sehr eng mit sinkenden Blutdrüc­ken zusammen, auch wenn es dabei zu einem gleichzeitigen Anstieg der Nieren­durchblutung kommt. Die renalvenöse PRA ist, im untersuchten Zeitbereich und bei der gewählten Frequenz, beim wachen Foxhound also ganz wesentlich durch den RPP bestimmt. Einen direkten Einfluß der Nierendurchblutung auf das renale Renin- Angiotensin- System machen die Ergebnisse dagegen unwahrscheinlich, schließen ihn jedoch für andere Frequenzbereiche nicht aus.

Die Bedeutung von Blutdruck- und Durchblutungsschwankungen für das Harnzeitvolumen wurde zunächst über eine Zeit von vier Stunden am wachen, ruhenden Fox­hound untersucht. Durch die besondere Art der Harnsammlung (Ureterkatheter, Tropfenzähler, Unterdruckkammer) konnte dabei eine bis dahin nicht erreichte sehr hohe zeitliche Auflösung erzielt werden. Dabei zeigte sich, daß eine plötzliche Sen­[Seite 38↓] kung des RPP auf 80mmHg, innerhalb von nur 10sec zu einem Abfall des Urinvo­lumens führt. Während der vierstündigen Ruhemessungen schwankten Blutdruck, Nierendurchblutung und Harnzeitvolumen spontan um etwa 20% (Blutdruck etwa 10%). Die Korrelationsanalyse der zugehörigen einminütigen Mittelwerte zeigte, daß hohe Harnzeitvolumina mit hohen Durchblutungswerten koinzidieren. Ein systemati­scher Zusammenhang zu spontanen Blutdruckschwankungen existiert unter diesen Bedingungen nicht. Wird der RPP dagegen gesenkt und, wie oben beschrieben, eine Phasenverschiebung zwischen Blutdruck und Durchblutung induziert, dann fallen niedrige Druckwerte regelmäßig mit niedrigen Urinvolumina zusammen. Hohe Durchblutungswerte treten dagegen nicht in zeitlichem Zusammenhang zu hohen Urinvolumina auf. Möglicherweise sind durchblutungsabhängige Einflüsse auf das Harnzeitvolumen, bei den niedrigen zur Phasenverschiebung nötigen Frequenzen, nicht mehr oder nur sehr schwach aktiv, so wie dies beispielsweise durch die vorge­nannten Untersuchungen für das NO- System angenommen werden kann. Eine an­dere mögliche Erklärung besteht darin, daß unter Ruhebedingungen Durchblutung und Harnzeitvolumen dominant und gleichsinnig von einer dritten Größe (beispielsweise dem sympathischen Nervensystem) beeinflußt werden. Während die­ser „externe“ Einfluß den Blutdruck (beispielsweise durch Interaktion mit anderen pressorisch relevanten Systemen) nur in einem deutlich geringerem Maße verändert. Wichtig bei der Interpretation dieser Ergebnisse ist auch, daß es sich insbesondere bei den untersuchten spontanen Schwankungen um kurzfristige Ereignisse handelt. Der mangelnde Einfluß des Blutdruckes auf das Urinvoluminen unter diesen Bedin­gungen, läßt daher keine Aussagen über die längerfristige und langfristige Bedeutung von spontanen Durchblutungsschwankungen für die renale Elimination von Flüssig­keit zu.

Schwankungen im systemischen Blutdruck und damit auch im RPP, führen (entsprechend den oben genannten Untersuchungsergebnissen) immer dann zu intra­renalen Schwankungen der Durchblutung, wenn sie schnell genug sind um von der renalen Durchblutungsautoregulation nicht oder nur teilweise unterdrückt werden zu können (vergleiche Abschnitte 4 und 5 ). Dies gilt besonders auch für diejenigen An­teile physiologischer Blutdruckschwankungen mit einer Frequenz um etwa 0,1Hz. Aufgrund der vorgenannten Untersuchungsergebnisse zur Rolle des Stickstoffmonoxidsystems für die Entstehung kurzfristiger Blutdruckschwankungen ist es nahelie­gend anzunehmen, daß die schubspannungsabhängige endotheliale Stickstoffmon­oxidfreisetzung durch solche Blutdruckschwankungen in erheblichem Maße modu­[Seite 39↓] liert werden kann [233]. Dies würde aber nach heutigem Kenntnisstand sehr wahr­scheinlich zu einer Änderung der medullären Durchblutung und der renalen Elektro­lyt- und Wasserausscheidung führen [262,263]. Tatsächlich zeigen die im Abschnitt Blutdruckvariabilität und renovaskuläre Hypertension vorgestellten Untersuchungs­ergebnisse, daß 0,1Hz Blutdruckoszillationen beim wachen Hund zu einer starken Erhöhung der 24- Stunden Nitratausscheidung im Urin führen. Allerdings handelt es sich dabei nur um einen vorübergehenden Effekt der innerhalb der ersten acht Stun­den deutlich und im weiteren Verlauf der Untersuchung und insbesondere auch im letzten Drittel der 24 Stunden so nicht mehr nachweisbar ist.

Auch das Renin- Angiotensin- System wird in diesen Versuchen, direkt oder indi­rekt, durch die induzierten Blutdruckoszillationen beeinflußt. Im Vergleich zu einer Senkung des RPP ohne überlagerte Blutdruckoszillationen wurde die PRA deutlich vermindert gefunden. Dieses Ergebnis erscheint auf den ersten Blick erstaunlich: Aus Versuchen an freilaufenden Hunden ist bekannt, daß unterhalb eines Blutdruc­kes von etwa 95mmHg eine zunehmende Steilheit des Graphen der druckabhängigen PRA zu erwarten ist [245]. Die induzierten Blutdruckoszillationen von 85±10mmHg müßten daher eher zu einem höheren mittleren PRA als zu seiner Senkung führen. Diese stark verinfachende Betrachtung berücksichtigt aber nicht, daß die beschriebe­nen Zusammenhänge in völlig anderen Zeitbereichen gewonnen wurden. Beispiels­weise wurde in den zitierten Experimenten der Blutdruck auf jeder Druckstufe über längere Zeit konstant gehalten, um den Einfluß initialer Umverteilungs- und Ab­bauphänomene möglichst gering zu halten. Dabei werden Blutdruckoszillationen mit Frequenzen um etwa 0,1Hz fast vollständig unterdrückt. Die genannten Untersu­chungen lassen deshalb keine Aussage darüber zu, inwiefern sich rhythmisch wie­derholende Absenkungen und Anhebungen des Druckes auf die Aktivität des Renin­systems auswirken. Weiterhin muß bei einem Erklärungsversuch berücksichtigt wer­den, daß die vaskulären und tubulären Effekte des Renin- Angiotensin- Systems Re­sultierende sind, die einerseits durch die Mechanismen der Reninsynthese, Speiche­rung und Freisetzung und andererseits durch die Bildung von Angiotensin und die entsprechenden Folgeprodukte bedingt sind. Diese Prozesse laufen in unterschiedli­chen Kompartimenten und mit sehr unterschiedlichen Geschwindigkeiten ab. Eine dynamische Stimulation deren Intensität bei gleicher Dauer ständig wechselt, führt dazu, daß die Zeitgänge aufbauender und abbauender Mechanismen einen sehr star­ken Einfluß auf die PRA gewinnen können. In welchem Umfang solche Hystereseef­[Seite 40↓] fekte die beobachtete Absenkung der PRA durch die induzierten Blutdruckoszillatio­nen erklären kann, muß derzeit noch offen bleiben.

Die verminderte PRA wurde in den Experimenten von einem deutlichen Abfall des 24- Stunden Mittelwertes des systemischen Blutdruckes begleitet. Im gleichen Zeit­raum zeigte sich ein Anstieg der renalen Flüssigkeitsausscheidung sowie eine Zu­nahme der 24- Stunden Natrium- und Kaliumausscheidung. Grundsätzlich sind für das Renin- Angiotensin- System mehrere Angriffspunkte bekannt über welche diese Veränderungen im Blutdruck und in der renalen 24- Stunden Bilanz erklärt werden könnten. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang, daß es zu keinen wesentli­chen Unterschieden in der mittleren Herzfrequenz zwischen Kontrollversuchen und solchen mit einem auf einen Mittelwert von 85mmHg reduzierten RPP (ohne oder auch mit Überlagerung der 0,1Hz Blutdruckoszillationen) kam. Die blutdrucksen­kende Wirkung der 0,1Hz Blutdruckoszillationen kann deshalb sehr wahrscheinlich nicht (oder nur zu einem geringen Teil) auf verminderte vasokonstriktorische Ef­fekte, durch abgesunkene Angiotensin II- Spiegel, erklärt werden. Demgegenüber sind die geringeren Blutdruckmittelwerte vorzugsweise als Folge der Veränderungen der renalen Elektrolyt- und Volumenhomöostase zu interpretieren.

Bei keiner der durchgeführten genauen Untersuchungen zum zeitlichen Verlauf des Blutdruckes, der quantifizierten Elektrolyte und der Flüssigkeitsausscheidung konnte eine gute Korrelation zwischen den genannten Meßwerten gefunden werden. Wei­terhin korrelierten sie nur schlecht mit dem Verlauf der PRA oder den Werten der renalen Nitratelimination. Offenbar sind in die beobachteten Effekte der induzierten Blutdruckoszillationen weitere Mechanismen involviert, deren Stellenwert aus den bisherig vorliegenden Untersuchungsergebnissen noch nicht zweifelsfrei beurteilt werden kann. Diese Annahme wir durch die Tatsache gestützt, daß für die Freiset­zung zahlreicher potenter vasoaktiver Substanzen eine starke Frequenzabhängigkeit, auch in dem hier untersuchten Frequenzbereich angenommen werden kann [229,231,264].

Nichtsdestotrotz zeigen die vorgestellten Untersuchungsergebnisse, daß die (dem RPP aufgeprägten) 0,1Hz- Blutdruckoszillationen, in der Phase eines akut induzier­ten renovaskulären Hypertonus, eine ganz wesentliche Rolle sowohl für den Blut­druckanstieg als auch für die renale Regulation der Volumen- und Elektrolytba­lance haben können.

In diesem Zusammenhang ist es interessant, daß Änderungen der Blutdruckdynamik bei zahlreichen Formen der Hypertonie beschrieben worden sind [9,248,265-270]. Außerdem wurden im Zusammenhang mit Erkrankungen, deren Prognose eng an die Aktivität renaler Mechanismen, wie beispielsweise die Aktivität des Renin- Angio­tensin- Systems, gekoppelt sind, charakteristische Veränderungen der Blutdruckva­riabilität beobachtet [8,271-273]. Bemerkenswerterweise machen auch Untersuchun­gen an herzinsuffizienten Patienten eine regulative Rolle von Blutdruckschwankun­gen wahrscheinlich [10]. So wurde eine deutliche Abnahme von 0,1Hz Oszillationen der sympathischen Nervenaktivität am Muskel und des RR- Intervalls bei Herzinsuf­fizienzpatienten beobachtet. Unter der Annahme, daß diese Änderungen zu entspre­chenden Änderungen der Blutdruckdynamik führen, könnte das Fehlen der 0,1Hz Oszillationen eine Retention von Flüssigkeiten und Elektrolyten und eine erhöhte Aktivität des Renin- Angiotensin- Systems begünstigen.

Die Erkenntnis, daß die renalen Mechanismen der Autoregulation nur sehr langsame Blutdruckschwankungen mit Periodendauern über ca. 30 Minuten erfolgreich unter­drücken können und die Beobachtung, daß nicht vollständig unterdrückte Blutdruck­schwankungen synchrone Änderungen des Harnzeitvolumen und der Aktivität des Renin- Angiotensin- Systems induzieren, läßt vermuten, daß die allermeisten kurz­fristigen Blutdruckschwankungen intrarenale Mechanismen der Blutdruckregulation nahezu ungedämpft erreichen (und möglicherweise auch modulieren) können. Die eindrucksvolle Rolle, welche Blutdruckoszillationen mit ausgesuchter Frequenz - nämlich der, welche durch ein intaktes NO- System bevorzugt unterdrückt wird - für die Blutdruck- und Volumenregulation in den vorgestellten Untersuchungen spielen, unterstreicht die Bedeutung und die mögliche Tragweite dieses universalen Ansatzes. In zukünftigen Untersuchungen wird besonders zu klären sein:

• Welche Mechanismen und Signalkaskaden, insbesondere auch auf zellulärer und subzellulärer Ebene, für die Wirkungen bestimmter Blutdruckschwankungen auf die Blutdruckregulation verantwortlich sind.
• In welchem Umfang die beobachteten Einflüsse der Blutdruckdynamik eine Er­weiterung und nötigenfalls auch Revision der bisherigen Vorstellungen zur lang­fristigen Blutdruckregulation notwendig machen.
• Ob und inwiefern den, im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen des kardiovaskulären Systems beschriebenen, Änderungen der Blutdruckvariabilität, eine pathophysiologische Bedeutung für den Krankheitsprozeß und eventuell auch für die Prognose zugeschrieben werden kann.