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4  Diskussion

4.1 Epidemiologische Studien

International sind mehrere Kohortenstudien –darunter auch die deutsche MAS-Studie- durchgeführt worden, um frühkindliche Risikofaktoren für allergische Erkrankungen zu identifizieren [2,3,4,5,6,7]. Trotz des erheblichen zeitlichen und finanziellen Aufwands haben sich diese Kohortenstudien im Vergleich zu Querschnittsuntersuchungen bewährt. Insbesondere kann die Bedeutung von Expositionsfaktoren (wie z.B. Hausstaubmilbenallergen, Tabakrauch) hinsichtlich Beginn, Dauer und Quantität nur in longitudinalen, prospektiven Studien abgeschätzt werden (s.a.[33]).

So konnten in den letzten 10 Jahren neue Erkenntisse über den natürlichen Krankheitsverlauf sowie Risikofaktoren für allergische Erkrankungen gewonnen werden. Analysen der MAS-Kohorte zeigten unter anderem, daß eine frühe Sensibilisierung gegen Hühnerei (insbesondere in Kombination mit einer positiven atopischen Familienanamnese) ein sehr spezifischer Prädiktor für spätere Sensibilisierung gegen inhalative Allergene darstellt [37]. Diese Untersuchungen wurden in anderen Kohorten bestätigt [34] und ermöglichen es, Risikokinder für sekundär präventive Maßnahmen bzw. Interventionsstudien auszuwählen. Weiterführende Analysen in der MAS-Kohorte konnten ein frühkindliches Sensibilisierungsmuster definieren, welches dem allergischem Asthma bronchiale vorausgeht [38]. Diese und andere Beobachtungen in der MAS-Kohorte bilden die Grundlage im klinischen Alltag für Aufklärungsgespräche mit Eltern hinsichtlich des Atopie- und Asthma-Risikos ihres Kindes. Die Analyse von Impfungen und allergischen Erkrankungen in der MAS-Kohorte [39] ist in der Pädiatrie von ausserordentlicher Relevanz, da die These, daß Impfungen zu einem erhöhtem Atopie-Risiko beitragen [40] widerlegt werden konnte.

Ein weiterer wichtiger Aspekt der Geburtskohorten ist, dass klinische Parameter, die bei erwachsenen allergischen/asthmatischen Patienten bekannt sind hinsichtlich des Beginns und des zeitlichen Verlaufs überprüft werden können. So ist vielfach beschrieben, dass eine ARK auch bei Nicht- Asthmatikern im Erwachsenenalter mit einer BHR einhergeht [9], ob dies jedoch bereits bei Erkrankungsbeginn (ARK) der Fall ist, kann in Erwachsenenkollektiven nicht geprüft werden. In der MAS-Kohorte konnten [Seite 21↓]wir dagegen deutlich zeigen, dass nicht-asthmatische Kinder mit ARK im Alter von 7 Jahren keine höhere bronchiale Reagibilität als nicht-atopische Kinder hatten [41]. Das bedeutet, daß eine BHR nicht zeitgleich mit ersten Symptomen einer ARK („united airways“) einhergeht, sondern vermutlich erst nach mehreren Episoden einer allergischen ntzündung der oberen Atemwege manifest wird. Dies legt den frühzeitigen Einsatz präventiver Maßnahmen bei Kindern mit ARK nahe, um einem „Etagenwechsel“ vorzubeugen.

4.2 Genetische Studien

Allergische Erkrankungen sind multifaktoriell bedingt. Neben Umwelteinflüssen spielen genetische Faktoren bei der Krankheitsentstehung eine maßgebliche Rolle. Die Identifizierung von Genen, welche die Suszeptibilität für Asthma, ARK oder atopischer Dermatitis erhöhen hat sich jedoch als äußerst komplex herausgestellt (s.a. [19]).

Auch wenn die genetischen Analysen in der Geburtskohorte MAS nur einen kleinen Baustein in der Allergiegenetik darstellen, zeichnen sie sich durch folgende Besonderheiten aus:

  1. Die Phänotypen (z.B. hohes Gesamt-IgE) wurden sehr strikt definiert. Mehrere Untersuchungszeitpunkte wurden berücksichtigt, so daß eine falsch positive Klassifizierung unwahrscheinlich war. Hierdurch konnten wir z.b. trotz relativ niedriger Fallzahl hochsignifikante Ergebnisse in TDT-Analysen auf Chromosom 12q aufzeigen [36].
  2. Die sorgfältige longitudinale Charakterisierung aller Kinder ermöglicht die Auswahl einer validen Kontrollgruppe für verschiedene Atopie-assoziierte Merkmale.
  3. Durch die Genotypisierung von MAS-Kindern als auch der Eltern können sowohl Fall-Kontroll- als auch TDT-Analysen durchgeführt werden. Signifikante Ergebnisse in einer Fall-Kontrollstudie können so durch TDT-[Seite 22↓]Analysen validiert werden. Dies wurde bei Markeranalysen auf Chromosom 5q und 13q hinsichtlich atopischer Dermatitis erfolgreich demonstriert [42].
  4. Weiterhin konnten Assoziationen von genetischen Varianten (z.b. IL13) mit Gesamt-IgE Werten longitudinal mehrfach (an sechs Zeitpunkten) überprüft werden: So hatten Kinder mit einem IL13 110Gln/Gln und/oder IL13-1055TT Genotyp zu jedem Untersuchungszeitpunkt signifikant höhere Gesamt IgE Werte als Kinder mit einem oder zwei Wildtyp-Allelen ([43], s. Abb 1 in beigefügter Publikation). Eine Korrelation mit Gesamt-IgE Werten für diese IL13-Varianten wurde auch von Graves et al. in drei unabhängigen kaukasischen Populationen beschrieben [23], so daß hier -eine Rarität in der Atopie-Genetik- ohne Zweifel ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Phänotyp und Genotyp besteht.
  5. Positive Ergebnisse konnten meist in mindestens einer weiteren Studienpopulation bestätigt werden. Insbesondere bei signifikanten Ergebnissen mit kleinen Fallzahlen halten wir die Überprüfung der Resultate in einer zweiten Population für unabdingbar. So konnten wir eine Assoziation von CC16 Genotypen mit dem Ausmaß der BHR bei asthmatischen Kindern der MAS Kohorte in einer unabhängig rekrutierten Asthma-Population aus Freiburg bestätigen [44]. Auch in zukünftigen Studien werden sowohl negative als auch positive Daten zu allen Untersuchungszeitpunkten bzw. in mindestens einer unabhängigen Studienpopulation überprüft. Nationale und internationale Kooperation werden hierfür in Anspruch genommen.

Auch wenn unsere Untersuchungen dazu beigetragen haben, valide Loci bzw. Kandidatengenvarianten zu identifizieren, konnten positive Ergebnisse der meisten [Seite 23↓]anderen publizierten Kopplungs- und Assoziationsstudien nicht -zumindest nicht für die gleichen Phänotypen- bestätigt werden.

Folgende Faktoren könnten zu diesen kontroversen Ergebnissen beitragen:

Auch ethnische Faktoren müssen bei dem Vergleich verschiedener Kopplungs- und Assoziationsstudien berücksichtigt werden. Vergleicht man die Häufigkeit genetischer Varianten in inflammatorischen Genen (die möglicherweise sowohl bei parasitären als auch allergischen Erkrankungen eine Rolle spielen), finden sich meist hochsignifikante Unterschiede in Allel- und Genotypfrequenzen. So konnten wir hochsignifikante Unterschiede in der Frequenz eines funktionellen Polymorphismus im Promotor des Chemokin-Gen RANTES beschreiben: Die Variante war bei Populationen mit afrikanischem Ursprung hochsignifikant häufiger als bei europäischen Populationen [46]. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei einer kürzlich identifizierten Variante im C5AR (Komplement Faktor 5 Rezeptor) Promotor: Erneut fanden wir die funktionelle Variante hochsignifikant häufiger bei afrikanischen Individuen als bei Europäern (Barnes et al. in press). Weitere Beispiele wurden von LeSouef et al. zusammengefaßt [47].

Diese Differenzen könnten durch verschiedene Selektionsmechanismen (durch kontinentale Unterschiede im bakteriellen und parasitären Erregerspektrum), welche Abwehr und Überleben von Infektionskrankheiten verbesserten, entstanden sein. Folgende Studien deuten tatsächlich darauf hin, daß genetische Faktoren, die Resistenz gegen parasitäre Erreger vermitteln, ebenfalls die Suszeptibilität für allergische Erkrankungen erhöhen.

Ethnische Unterschiede in der Häufigkeit proinflammatorischer genetischer Varianten tragen möglicherweise auch zu den hochsignifikanten Unterschieden hinsichtlich der Prävalenz allergischer Erkrankungen weltweit bei [1].


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05.01.2005