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1.  Einleitung

1.1. Historischer Rückblick

Die erste Beschreibung des Pankreas findet sich in einem babylonischen Talmud, wo eine Struktur als „Finger der Leber“ beschrieben wird. Galen beschrieb das Organ ausführlich, jedoch waren weder er noch Hippokrates, Erasistratus oder Herophilus in der Lage eine Beziehung zwischen der Bauchspeicheldrüse und einer Erkrankung herzustellen. Der Name Pankreas gründet sich auf Rufus von Ephesus (100 v. Christus) und ist zusammengesetzt aus griechischen Wort pan : gesamt und kreas : Fleisch.

Die Anatomie des Pankreas wurde von Andreas Vesalius (1514 – 1564) schon recht genau beschrieben. Es dauerte jedoch bis zum 17. Jahrhundert bis Sylvius und sein Schüler Regnier de Graff von Delft durch die experimentelle Kanülierung des Pankreasganges bei Hunden erste Hinweise auf die Funktion erkannten. Der Name „Bauchspeicheldrüse“ wird von Sommering (1755 – 1830) in die medizinische Literatur eingeführt, was dazu führte, dass das Pankreas bis Ende des 18. Jahrhunderts als abdominelle Speicheldrüse angesehen wurde. Das Trypsin wurde von Willy Kuhne (1837 – 1900) entdeckt. Kurz vorher (1815) hatte Alexander Marcet (1770 – 1822) die Lipase identifiziert. In den weiteren Jahren wurde die exokrine Funktion des Pankreas zunehmend besser verstanden. Im Jahr 1869 gelang es Paul Langerhans erstmalig die Aufgaben des Pankreas in eine endokrine und exokrine Funktion zur Regulation des Stoffwechsels und der Digestion zu differenzieren.

Bereits 1896 stellte in der ‚Zeitschrift für Heilkunst’ Hans Chiari die Hypothese auf, dass die Pankreatitis Folge einer Selbstverdauung des Organs sei (1). Es sollte jedoch genau 100 Jahre dauern, bis Whitecomb 1996 molekularbiologische Argumente für diese Hypothese lieferte. Durch die Identifikation einer mit der hereditären chronischen Pankreatitis assoziierten


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Mutation des kationischen Trypsinogen Gens begann jetzt eine neue Ära in der Pankreatitisforschung (2).

1.2. Epidemiologie von Pankreaserkrankungen

Entzündliche Erkrankungen des exokrinen Pankreas werden aufgrund klinischer Kriterien als akute oder chronische Pankreatitis klassifiziert. Die akute Pankreatitis ist die häufigste Erkrankung der Bauchspeicheldrüse. Das klinische Bild einer akuten Pankreatitis entspricht in 80 % der Fälle einer ödematösen Pankreatitis die zumeist leicht verläuft und einem selbstlimitierenden Krankheitsprozeß entspricht. Bei einer nekrotisierenden Pankreatitis (20%) bestimmt das Ausmaß der Pankreasnekrosen die Schwere des Krankheitsbildes und die systemischen Manifestationen. Neben den entzündlichen Pankreaserkrankungen tritt das Pankreaskarzinom mit einer Häufigkeit von 8 / 100000 bei Frauen und 12 / 100000 bei Männern auf und hat eine mittlere 5 – Jahresüberlebensrate von 3 – 5 % (3).

Abb. 1 : Inzidenz von Pankreaserkrankungen.

Die Inzidenz der Pankreatitis variiert in verschiedenen Ländern und ist abhängig von den ursächlichen Faktoren, wie Alkoholkonsum, Gallensteinen, metabolischen Einflußgrößen und dem Medikamentenkonsum (4). So steht in den USA z. B. die Pankreatitis häufiger mit dem Alkoholkonsum als mit Gallensteinen in Zusammenhang; in England und in Deutschland sind die Verhältnisse umgekehrt.


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Die Häufigkeit der chronischen Pankreatitis hat in den Industrienationen in den letzten 50 Jahren zugenommen (Abb. 1). Prof. Lankisch aus Lüneburg ist es zu verdanken, dass Zahlen zur Epidemiologie in Deutschland vorliegen. Die Inzidenz (Zeitraum 1988-95) einer akuten Pankreatitis in der Region Lüneburg lag bei 19,7 / 100000 Einwohner/Jahr, die der chronischen Pankreatitis bei 6,4/100 000 Einwohnern / Jahr. Die altersspezifische Häufigkeit zeigte einen Gipfel für die akute Pankreatitis in der Altersgruppe zwischen 35-44 Jahren und für die chronische Pankreatitis bei 45 – 54 Jahren (5). Trotz der Fortschritte in den letzten Jahrzehnten, insbesondere in der Intensivmedizin, liegt die Letalität der akuten Pankreatitis immer noch bei 5 – 8% (4, 6).

1.3. Risiokofaktoren

Alkohol ist neben der Cholecysto- und docholithiasis die zweithäufigste Ursache einer akuten Pankreatitis und mit Abstand die häufigste Ursache einer chronischen Pankreatitis in den industrialisierten Ländern. Darüber hinaus sind eine Vielzahl von weiteren potentiellen Ursachen beschrieben, die jedoch nur bei einem kleinen Anteil der Patienten (5-8%) eine Rolle spielen (4, 7). So war in der Lankisch Studie die Ätiologie der akuten Pankreatitis in 40% biliär und in 31% durch Alkoholabusus bedingt. Andere seltene Ursachen waren in 8% ausschlaggebend und in den verbleibenden 21% der Patienten konnte keine Ursache eruiert werden (5). In allen Untersuchungen findet sich eine Gruppe von 15 – 25 % der Patienten, bei denen trotz adäquater Untersuchungen und fehlenden Risikofaktoren sowie negativer Familienanamnese keine Ursache für das Auftreten einer akuten oder chronischen Pankreatitis gefunden wurde(7;8). Hier scheint es sich um eine Gruppe von Patienten zu handeln, die eine anatomische oder genetische Prädisposition zu einer Pankreaserkrankung haben (7).

Aber auch diejenigen Patienten mit einem Alkoholabusus, die eine Pankreatitis entwickeln, stellen möglicherweise eine besondere Subpopulation mit einer zusätzlichen Prädisposition


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dar. Obwohl das Risiko eine Pankreatitis zu entwickeln mit der Menge an konsumiertem Alkohol exponentiell steigt (9) kommt es nur bei ca 10% der Patienten mit einem signifikantem Alkoholabusus (> 80g/Tag über mehr als 5 Jahre) zu einer chronischen Pankreatitis (10). Eine bisher nur als Abstrakt vorgestellte prospektive deutsche Untersuchung beschreibt das Auftreten einer chronischen Pankreatitis bei starken Trinkern (Alkoholzufuhr > 60 g/Tag) sogar nur mit 2 – 3 % (11). Dieses lässt annehmen, dass weitere Ursachen in der Induktion einer akuten oder chronischen Pankreatitis eine größere Rolle spielen als bisher angenommen.
In epidemiologischen Studien findet sich ein unabhängiger Effekt des Nikotinabusus auf die Entwicklung einer chronischen Pankreatitis (12;13). Die ODDS-Ratio für Raucher mit einer chronischen Pankreatitis im Vergleich zu Nichtrauchern variiert zwischen 7.8 – 17.3, wobei das Risiko mit dem Ausmaß des Nikotinabusus korreliert (13;14). Ein negativer synergistischer Effekt von Nikotin- und Alkoholabusus scheint spezifisch für das Pankreas zu bestehen. In einer franzözischen Studie fand sich ein negativer Effekt des Nikotinabusus und Alkoholabusus besonders bei Patienten mit Pankreatitis, nicht jedoch bei Patienten mit Leberzirrhose (12). Darüber hinaus gibt es tierexperiementielle Hinweise, daß Xenobiotika sowie eine vermehrte Zufuhr von ungesättigten Fettsäuren an der Entwicklung einer chronischen Pankreatitis beteiligt sind (15;16).

Obwohl eine Vielzahl von epidemiologischen und klinischen Daten vorlagen, war die Pathophysiologie der entzündlichen Erkrankungen des exokrinen Pankreas bis Mitte der neunziger Jahre nur unzureichend verstanden. In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte in dem Verständnis von Pankreaserkrankungen gemacht, nicht zuletzt aufgrund der wachsenden Kenntnis des humanen Genoms und dem Einsatz von molekularbiologischen Methoden. Die vorliegende Habilitationsschrift stellt die eigenen Arbeiten zu diesem Thema unter Berücksichtigung der aktuellen Literatur zusammen.


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23.02.2004