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1  Zusammenfassung

Jährlich erkranken in Deutschland über 11.000 Patienten an Pankreaskarzinomen. Für die überwiegende Mehrzahl dieser Patienten ist die Diagnosestellung gleichbedeutend mit einem Todesurteil, hauptsächlich bedingt durch das meist fortgeschrittene Krankheitsstadium bei Dia­gnosestellung sowie die relative Chemotherapieresistenz des Tumors. In den onkologischen Textbüchern wird für fortgeschrittene Tumorstadien eine mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit von drei bis sechs Monaten nach Diagnosestellung angegeben. Die heute wichtigste Substanz zur Behandlung dieses Tumors ist intravenös verabreichtes Gemcitabin (2´-Deoxy-2´,2´Difluorocytidin-Monohydrochlorid). Obwohl mit dieser Substanz eine Verbesserung der tumorbedingten Symptome erreicht werden kann und Lebensverlängerungen gegenüber frühe­ren Chemotherapiekonzepten erzielbar sind, sterben vier von fünf Patienten innerhalb eines Jahres an den direkten Folgen ihrer Tumorerkrankung. Dies belegt die unmittelbare Notwendig­keit, Forschungen mit dem Ziel durchzuführen, die Prognose dieser Patienten weiter zu verbes­sern.

Die vorliegende Arbeit faßt Untersuchungen zusammen, die in den zurückliegenden vier Jahren in Berlin zu dieser Thematik durchgeführt wurden.

A) Klinische Untersuchungen:


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1.

Durch Kombination des früheren Standardmedikamentes 5‑Fluorouracil mit Folinsäure und Gemcitabin wurde, im Rahmen einer unizentrischen Phase-I-Studie, die maximale tolerable Dosis und die dosislimitierenden Toxizitäten dieser Kombination bei 16 Patienten bestimmt.

2.

Die in der Phase-I-Studie gefundene Zytostatikakombination wurde hinsichtlich ihrer Effekti­vität bei 38 Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinomen im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie geprüft. Es konnte gezeigt werden, daß sich die in der Phase-I-Studie gefundenen Dosierungen problemlos auf ein multizentrisches Patientenkollektiv übertragen lassen. Als wichtigste Ergebnisse wurden eine mediane Zeit bis zur Progression von 7,1 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 9,3 Monaten festgestellt. Dieses Ergebnis gehört zu den besten bisher in der Literatur mitgeteilten Phase-II-Ergebnissen beim Pankreaskarzinom. Die Nebenwirkungsrate dieses Behandlungs­kon­zeptes ist so gering, daß sich bei der Mehrzahl der Patienten eine Verbesserung des Allge­meinzustandes unter Therapie feststellen ließ.

3.

Als Folge, der überwiegend im Berliner Raum durchgeführten ersten Phase der Phase-II-Studie, entwickelte sich dieses Behandlungskonzept auch bundesweit zur Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms weiter und konnte geprüft werden. Eine Analyse von 77, nach diesem Konzept in 29 deutschen Zentren, behandelten Patienten bestätigte die positiven Ergebnisse der ersten Phase-II-Auswertung, bei einer Einjahresüberlebenswahr­scheinlichkeit von 40,5 %.

4.

Nach weiterem Auf- und Ausbau eines Studiensekretariates zur Bewältigung der admini­strativen und juristischen Notwendigkeiten für die Durchführung größerer multizentrischer Studien, wurde eine Phase-III-Studie begonnen, bei der die von uns geprüfte Kombination Gemcitabin/5‑Fluorouracil/Folinsäure mit der bisherigen Gemcitabin-Monotherapie vergli­chen wird. Primäres Therapieziel ist eine nahezu Verdopplung der Einjahresüberlebensrate von 18 % unter Gemcitabin, auf über 30 % mit der Kombinationsbehandlung. Die Studie wird 304 auswertbare Patienten in mehr als 30 Zentren einschließen, ist seit 5 Monaten aktiviert und liegt mit bisher 56 eingeschlossenen Patienten im Rekrutierungszeitplan. Ein positives Ergebnis dieser Studie hätte Einfluß auf die weltweite Standardbehandlung des Pankreas­karzinoms.

5.

Die Strahlentherapie des lokal inoperablen Pankreaskarzinoms, kann in Kombination mit einer Chemotherapie zur Intensivierung der lokalen Therapie durchgeführt werden. Ziel unserer sequentiellen Chemo-Radiochemo-Chemotherapie ist es, eine lokale Tumor­kon­trolle längerfristig zu erreichen und damit Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Schmer­zen, Ikterus, die durch den lokalen Progreß entstehen, zu beherrschen. Dabei wurde das Zielvolumen und die Dosis so gewählt, daß möglichst geringe und möglichst kurzzeitig the­rapiebedingte Nebenwirkungen auftreten. In Zusammenarbeit mit der Strahlenklinik der Charité, Campus Virchow-Klinikum, wurde dieser sequentielle Behandlungsplan entwickelt, der die von uns gefundene Kombination Gemcitabin/5‑Fluorouracil/Folinsäure mit einer Radiochemotherapie verbindet. Bei bisher 11 behandelten Patienten konnte bei 2 Patienten eine R0-Resektion erwirkt werden. Das mediane Überleben dieser kleinen Untersuchungs­gruppe liegt derzeit bei 58 Wochen mit einem Einjahresüberleben von 64 %.

6.

Der einzige kurative Therapieansatz des Pankreaskarzinoms ist die vollständige chirur­gische Resektion des Tumors. Trotzdem kommt es bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten innerhalb von 18 Monaten nach der Operation zu einem Rezidiv der Erkrankung, da offensichtlich, trotz makroskopisch tumorfreier Resektionsränder, Tumorzellen im Körper verblieben sind. Das mediane Überleben nach Resektion liegt in großen Untersuchungen bei 16 Monaten. In Kooperation mit führenden deutschen Pankreaschirurgiezentren wurde daher eine multizentrische prospektiv randomisierte Studie begonnen, in der tumorfrei rese­zierte Pankreaskarzinompatienten randomisiert, entweder mit sechs Zyklen Gemcitabin be­handelt werden oder aber unbehandelt beobachtet werden. Primärziel dieser Studie ist das rezidivfreie Überleben in beiden Therapiearmen. Bisher sind 112 von 304 Patienten randomisiert und behandelt. Eine Interimsanalyse nach 40 Patienten belegte die prinzipielle Durchführbarkeit der Studie ohne höhergradige Toxizitäten und noch ohne Hinweise für die Überlegenheit des experimentellen Therapiearmes.

7.

Durch die meist rasche Progredienz und die kurze Lebenserwartung der Patienten mit Pankreaskarzinomen wurde bisher nur ausnahmsweise eine sequentielle Zweitchemo­therapie durchgeführt. Im Rahmen unserer Untersuchungen ergab sich in den letzten Jahren zunehmend häufiger die Notwendigkeit, Patienten nach Versagen der Primärthera­pie eine weitere Chemotherapie anzubieten, um die Progredienz des Tumorleidens unter Wahrung des guten Allgemeinzustandes aufzuhalten. Bei 23 Patienten wurde daher die wöchentliche Gabe des Zytostatikums Paclitaxel als Zweit- oder Drittlinientherapie geprüft. Das gegenwärtige mediane Gesamtüberleben (nach Gemcitabin-Vortherapie) dieser Gruppe von 19 Wochen (4+ bis 110+) belegt, daß bei einer Untergruppe von Patienten nach Versagen der Primärtherapie eine erfolgreiche Zweitbehandlung möglich ist. Dies wirft die Frage auf, ob nicht sequentielle Chemotherapiekonzepte eine Rolle bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms haben können.

B) Präklinische/molekularbiologische Untersuchungen

8.

An Tumormaterial von 20 Patienten mit resektierten Pankreaskarzinomen wurde die Frage untersucht, ob sich Her2/neu-Überexpressionen dieses molekularen Wachstumsfaktors bei diesem Tumor nachweisen lassen. Mittels immunhistochemischer Untersuchungen (APAAP Farbreaktion), konnte keine Korrelation zwischen Her2/neu-Überexpression und klinischem Verlauf gefunden werden, womit Angaben in der Literatur nicht bestätigt werden konnten.

9.

Bei ca. 80 % aller Pankreaskarzinome lassen sich Mutationen des K-ras-Onkogens nach­weisen. In Zusammenarbeit mit der Firma TIB MOLBIL wurde ein Verfahren entwickelt, mit dem man schnell und zuverlässig eine ras-Mutation nachweisen kann und die Möglichkeit zur Quantifizierung besteht. Derzeit liegt die Detektionsgrenze bei einer Mutation von 100.000 Zellen.

Diese klinischen Studienergebnisse geben Grund zur Hoffnung, die Prognose von Patienten mit Pankreaskarzinomen in den nächsten Jahren durch die hier vorgestellten Konzepte zu verbes­sern. Fortschritte im Verständnis der molekularen Karzinogenese der exokrinen Pankreaszelle, Diagnostik und Therapie lassen in naher Zukunft Ergebnisse erwarten, die zumindest denen bei anderen soliden Tumoren nahekommen. Daher ist der vereinzelt noch verbreitete therapeu­tische Nihilismus, bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms, als nicht länger gerechtfertigt und akzeptabel anzusehen.


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13.01.2005