2  Einleitung

Das Pankreaskarzinom ist als maligne Entartung duktaler Pankreasepithelien definiert. Das duktale Pankreaskarzinom stellt dabei einen Anteil von 75 % - 92 % der Pankreastumoren. Das Staging erfolgt anhand der TNM-Klassifikation, welche die Grundlage der Stadienteinteilung bildet [1]. Vom Pankreaskarzinom abzugrenzen sind die Papillenkarzinome, welche aufgrund ihrer Lokalisation früh symptomatisch werden, sowie die endokrinen Tumoren des Pankreas, die eine deutlich bessere Prognose aufweisen.

Epidemiologie

Das Pankreaskarzinom ist die fünfthäufigste tumorbedingte Todesursache in der westlichen Welt und somit verantwortlich für 5 % aller tumorbedingten Todesfälle; nach dem kolorektalen Karzinom ist es der zweithäufigste Tumor des Gastrointestinaltrakts. Bei in den letzten Jahren zunehmendem Häufigkeit hat sich die Inzidenz auf nun ca. 5 - 10/100.000/Jahr bzw. 9 pro 100.000 bei Männern beziehungsweise 5,7 pro 100.000 bei Frauen in den letzten 40 Jahren mehr als verdoppelt. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 65. und 79. Lebensjahr. Die Häufigkeit des Pankreaskarzinoms ist abhängig von Geschlecht und Rasse; die höchsten Inzidenzen fin­den sich bei Männern in Hawaii, Maori, Polynesien und Neuseeland mit über 15 pro 100.000, die niedrigsten in Indien, Kuwait und Singapur [2]. Die Prognose des Pankreaskarzinoms ist aufgrund der zumeist spät erfolgenden Diagnose sehr schlecht: In einer Metaanalyse aus 144 Studien mit insgesamt 37.000 Patienten wurde eine mittlere Überlebenszeit von 3 Monaten nach Diagnosestellung festgestellt, 65 % der Patienten verstarben innerhalb eines halben, 90 % innerhalb eines Jahres [3].

Ätiologie

Die Ätiologie des Pankreaskarzinoms ist letztendlich unklar. Der am besten evaluierte Risiko­faktor ist das Zigarettenrauchen; wobei das Erkrankungsrisiko für Raucher zwei- bis dreifach erhöht ist [4]. Nach Schätzungen aus europäischen und amerikanischen Fall-, Kontroll- und Kohortenstudien beträgt der Anteil, der durch das Zigarettenrauchen bedingten Erkrankungen, ca. 30 % [5,6]. Im Tierversuch konnten Pankreasmalignome durch Langzeitinhalation mit tabakspezifischen N-Nitrosaminen oder parenteraler Zufuhr anderer N-Nitrosoderivate induziert werden. Vitamin C und E haben unter experimentellen Bedingungen die Nitrosation gehemmt oder rückgebildet und haben somit eventuell einen protektiven Effekt [7,8,9]. Auch die vermehrte Exposition gegenüber ß-Naphtylamin, Benzidin sowie weiteren petrochemischen Produkten wird als Risikofaktor diskutiert. Weitere mögliche Parameter der Karzinogenese sind nutritive Faktoren wie hoher Fettmengenkonsum, Fleisch- und Eiweißanteil. Frisches Obst und Gemüse sollen protektive Effekte [4] durch Änderungen der Gallensäurenzusammensetzung, des Chole­[Seite 9↓]cystokininspiegels und des Gallensäurenabflusses haben [10,11].

Für Kaffee und Alkohol wurde eine Korrelation mit erhöhtem Konsum und dem Auftreten eines Pankreaskarzinoms postuliert, jedoch in zahlreichen Studien nicht statistisch eindeutig bewie­sen [12,13,14,15]. Ein epidemiologisch gesichertes erhöhtes Risiko besteht bei der chronischen alkoholbedingten sowie insbesondere nichtalkoholischen Pankreatitis, ferner bei der selteneren topisch-kalzifizierenden Pankreatitis [16,17]. Zudem gibt es Hinweise auf familiär erhöhte Inzi­denzen, insbesondere in Vergesellschaftung mit dem malignen Melanom [18] oder mit nicht-polypösen, kolorektalen Karzinomen [19].

Pathologie

95 % der Pankreastumoren gehen vom exokrinen Pankreas aus, über 90 % sind duktale Adenokarzinome. Neuroendokrine Tumoren, zumeist Insulinome, seltener Glucagonome und Somatostatinome, kommen deutlich seltener vor. Lymphome und zystische Tumoren wie Zystadenome oder Zystadenokarzinome sind Raritäten [20,21], wobei letztere häufig als beni­gne Pseudozysten fehldiagnostiziert werden. Sie sind aufgrund ihres langsamen, abgegrenzten Wachstums, gut der chirurgischen Therapie zugänglich. Differentialdiagnostisch muß auch an distale Gallengangskarzinome gedacht werden, die wegen häufiger möglicher Resektionen eine etwas günstigere Prognose aufweisen [22].

Von den duktalen Adenokarzinomen finden sich 70 % im Pankreaskopf einschließlich des Pro­cessus uncinatus, 20 % im Korpus, 5 ‑ 10 % in der Cauda lokalisiert [23]. Insbesondere Korpus- und Schwanzkarzinome neigen zu infiltrativem Wachstum in den Retroperitonealraum, breiten sich oft perivaskulär sowie durch Infiltration der Nervenscheiden des Plexus coeliacus aus und führen so zu ausgeprägter Schmerzsymptomatik. Im Pankreaskopf lokalisierte Karzi­nome werden aufgrund der Cholestase meist früher klinisch auffällig. Fortgeschrittene Tumorer­krankungen können per continuitatem ins Duodenum, den linken Leberlappen sowie den retro­duodenal gelegenen Choledochusanteil infiltrieren. Sowohl die großen Gefäße als auch die Gefäße des oberen Splanchnikusgebiets und die Pfortader werden häufig mit der Folge der dann fehlenden Operationsmöglichkeit ummauert. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegt in über 70 % eine lymphogene Metastasierung vor; hierbei sind insbesondere die coeliacalen, paraaortalen sowie Leberhiluslymphknoten betroffen. Die hämatogene Filiarisierung erfolgt pri­mär in die Leber weiter in Lunge, Gehirn und Knochen.

Auf molekularer Ebene konnten die Onkogene K-ras und c-erb-2 sowie Mutationen der Tumor­suppressorgene p53 und p16 als für die Pathogenese maßgebliche Faktoren isoliert werden [24,25,26,27]. Insbesondere das auf Chromosom 12p12 lokalisierte K-ras-Onkogen, scheint eine her­[Seite 10↓]ausragende Rolle bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms zu spielen: Durch Punktmuta­tionen auf Kodon 12 und 13 des Gens, kommt es zur Aktivierung einer sich sonst selbst inhibie­renden Enzymaktivität des in diesem Genabschnitt kodierten K-ras-Proteins. Infolge dieser Aktivierung wird über Signaltransduktionsketten die Proliferation und letztendlich die zelluläre Transformation gefördert [28]. Die Mutationsfrequenz liegt beim Pankreaskarzinom bei über 70 % [29,30]. Aufgrund des Nachweises der Mutation schon bei proliferativen, noch nicht-in­vasiven Pankreasgangläsionen läßt sich eine frühe Beteiligung des aktivierten K-ras-Proteins in der Karzinogenese vermuten [31].

Diagnose und Staging

Klinische Diagnose

Die klinische Diagnose ist durch das Fehlen charakteristischer Symptome erschwert. Unspezi­fische Zeichen sind Schmerzen in Oberbauch und Rücken, insbesondere beim im Korpus und in der Cauda lokalisierten Karzinom. Über Schmerzen in der Abdominalregion oder dem Rücken berichten annähernd 80 % der Patienten bei Erstdiagnose; bei 41 % war ein ansonsten nicht zu erklärender Schmerz das alleinige Symptom [32]. Die oft rasche Abnahme des Gewichts und des Allgemeinzustands des Patienten wird durch diese Schmerzen zumeist noch beschleunigt. Weitere häufige unspezifische Symptome sind Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust von über 10 % des Ausgangsgewichts sowie das Auftreten paraneoplastischer Phänomene wie erhöhte Thromboseneigung. In fortgeschrittenen Stadien können Stuhlfrequenzänderungen bis hin zum Subileus als Ausdruck einer Peritonealkarzinose imponieren.

Patienten mit Tumoren des Pankreaskopfes werden in der Regel durch biliäre Obstruktion auf­fällig. So fand sich bei 13 % aller Patienten mit Pankreaskarzinom bei der Erstdiagnose ein schmerzloser Ikterus, bei 34 % fanden sich Schmerzen mit Ikterus [32]. Obwohl die im Pankre­askopf lokalisierten Tumore aufgrund der höheren Spezifität des klinischen Befundes in der Abklärung einer biliären Obstruktion häufiger in früheren Stadien erfaßt werden, zeigt die Mehr­zahl auch dieser Patienten meist lokal ausgedehnte Tumorstadien. Etwa 3 ‑ 5 % aller diagnosti­zierten Pankreaskarzinome werden in der Abklärung einer akuten Pankreatitis entdeckt [33]. Bei 15 % der neu diagnostizierten Karzinome kam es im Verlauf der letzten 12 Monate vor Diagnosestellung zur Manifestation eines Diabetes mellitus [34,35].

Bildgebende Diagnostik

Nichtinvasive apparative Verfahren zur Beurteilung der Krankheitsausdehnung sind, neben den Standardverfahren Sonografie und Computertomografie (CT), die Endosonografie (EUS) mit der Möglichkeit der Feinnadelbiopsie, die Magnetresonanztomografie (MRT) mit der Magnet­[Seite 11↓]resonanz-Cholangio-Pankreatikografie (MRCP) sowie die konventionelle Angiografie und die Angio-Computertomografie.

Während der perkutane Ultraschall aufgrund seiner relativ geringen diagnostischen Sensitivität vor allem für kleinere Tumoren und die Beurteilung der lymphogenen Ausbreitung weitere bild­gebende Verfahren verlangt, ist die Sensitivität der endoskopischen Ultraschalltechnik sowohl in der Diagnosestellung als auch im präoperativen Staging der CT, der Angiografie und der inva­siven endoskopisch-retrograden Cholangio-Pankreatikographie (ERCP) überlegen [36,37,38]. Ein vielversprechendes neues Verfahren ist die Kombination von MRT mit zugleich durchgeführter MRCP sowie möglicher MR-Angiografie. Neben einer höheren Sensitivität, als CT oder ERCP alleine, liegt ihr Vorteil in der vollständigen Nichtinvasivität und somit der Durchführbarkeit auch bei technisch (Duodenalstenose, Papilleninfiltration) nicht möglicher ERCP [39,40,41].

Da über 90 % der Karzinome vom duktalen Epithel ausgehen, ist die Gangdarstellung im Rah­men einer ERCP ein hochsensitives Verfahren, bei dem über 90 % aller Pankreastumoren identifiziert werden können [42]. Bei kleinen oder extraduktalen Tumoren bestehen allerdings diagnostische Schwierigkeiten. Ergänzend bietet sich die Möglichkeit der Sekretgewinnung oder der transpapillären Biopsie zur zytologischen oder histologischen Diagnostik. In einigen Zentren kann eine Pankreatikoskopie mit dem Mini-Endoskop durchgeführt werden [43,44]. Die Wertigkeit der Feinnadelbiopsie im Rahmen einer Endosonografie ist noch nicht abschließend beurteilbar [38,45,46].

Bei Patienten, die in den bildgebenden Verfahren als potentiell resektabel eingeordnet wurden, ließ sich in Studien bei zwischen 20 % und 35 % der daraufhin laparoskopisch untersuchten Patienten, eine intraabdominelle Metastasierung nachweisen [47,48,49]. Somit ist im Zweifelsfall zum sicheren Ausschluß kleiner oberflächlicher Lebermetastasen oder einer Peritonealkar­zinose eine vorgeschaltete diagnostische Laparaskopie, gegebenenfalls mit laparoskopischer Sonografie oder Peritonealzytologie, zu diskutieren.

Zur Differentialdiagnose, gegenüber der chronischen Pankreatitis, kann eine Positronen-Emis­sionstomografie (PET) Hinweise liefern: Da Tumoren im Unterschied zu normalen oder entzün­deten Zellen eine deutlich gesteigerte Glykolyse zeigen, findet sich hierdurch oftmals eine An­reicherung des Radiopharmakons 18-Fluor-Deoxy-Glucose (FDG-PET). Das Verfahren kann auch zur Suche nach Frührezidiven oder okkulten Metastasen eingesetzt werden. Die Bedeu­tung der FDG-PET-Untersuchung ist derzeit noch Gegenstand klinischer Studien und ist des­halb in ihrer Wertigkeit im diagnostischen Vorgehen noch nicht eindeutig zuzuordnen [50].

Die Diagnose wird in der Praxis zumeist histozytologisch anhand des in ERCP oder mit Fein­nadelpunktion gewonnenen Materials gestellt; die diagnostische Sensitivität der Methode liegt zwischen 53 % und 92 % [51,52]. Die histologische Sicherung der Diagnose ist, insbesondere bei der wissenschaftlichen Bewertung von Therapieergebnissen, dringend notwendig, da bei langandauernden klinischen Verläufen die Sektion oftmals kein Adenokarzinom zeigte [53].

Labordiagnostik

Bei bis zu 80 % der Patienten mit Pankreaskarzinom findet sich eine Erhöhung der Cholestase­parameter alkalische Phosphatase, Gamma-GT und Bilirubin; lediglich 10 ‑ 20 % der Betrof­fenen zeigen erhöhte Amylase- und Lipasewerte. Diese unspezifischen Laborparameter tragen nicht maßgebend zur Diagnose bei, da eine Vielzahl von Differentialdiagnosen aus patholo­gischen Befunden ableitbar sind [51,54].

Spezifischer und sensitiver in der Diagnostik sowie der Verlaufsbeurteilung sind im Serum nachweisbare Tumormarker. Die größte Rolle spielt dabei das bereits 1981 isolierte tumorasso­ziierte Antigen CA 19‑9. Physiologisch sind hohe Konzentrationen von CA 19‑9 im Pankreas- und Gallensekret. Im Serum sind erhöhte Konzentrationen nicht‑pathognomonisch für das Pankreaskarzinom. Geringgradig erhöhte Serumkonzentrationen sind auch bei benignen Ver­änderungen des biliodigestiven oder des pankreatischen Systems, wie beispielsweise nicht-tumorbedingte Cholestase oder Pankreatitis, nachweisbar. Deutlich höhere Konzentrationen werden teilweise auch bei anderen gastrointestinalen, extrapankreatischen Malignomen beo­bachtet. Der genaue Mechanismus des Übertritts von CA 19-9 aus dem zellulären Komparti­ment in das Blut ist nicht vollständig geklärt.

In zahlreichen Studien wurde in den letzten Jahren Sensitivität und Spezifität von CA 19‑9 in der Primärdiagnostik des Pankreaskarzinoms untersucht. In einer Metaanalyse von 24 Arbeiten mit insgesamt 1040 Patienten zeigte Steinberg bei CA 19‑9-Konzentrationen im oberen Norm- bis gering erhöhten Bereich (37 ‑ 40 U/ml), eine mittlere Sensitivität von 81 % sowie eine mittlere Spezifität von 90 %. Für eine deutlich erhöhte Konzentration von mindestens 1000 U/ml lag die Spezifität bei 99 % für die Diagnose des Pankreaskarzinoms [55]. Forsmark et al. sahen bei 53 Patienten schon bei Werten von mehr als 200 U/ml bei 97 % der Patienten ein Pankreaskar­zinom [56]. Für den Schwellenwert 100 U/ml lag die Spezifität bei 91 ‑ 100 % mit einer mittleren Spezifität von 98 % [55]. Die Spezifität sowie die Sensitivität des CA 19‑9 waren für jede andere Tumorentität deutlich geringer; eine erhöhte Konzentration von über 500 U/ml schließt eine andere Ursache als ein Pankreaskarzinom nahezu aus. Für die Verlaufsbeurteilung einer che­motherapeutischen Behandlung zeigen neuere Arbeiten Hinweise für die Korrelation von CA 19‑9-Verlauf mit klinischem und bildmorphologischem Ansprechen [Seite 13↓]und der daraus resultie­renden Prognose [57,58,59].

Weitere oberflächenabhängige Tumormarker wie DU PAN-2 oder CA 50, spezifische Antigene wie das karzinoembryonale Antigen (CEA), das „pancreatic oncofetal antigen“ oder das „gastrointestinal cancer antigen“, tumorspezifische Isoenzyme wie das Galactosyltransferase-Isoenzym 11 (GT11) oder Hormone wie HCG oder das Alpha-Fetoprotein (AFP) zeigten eine deutlich geringere Sensitivität und Spezifität [52,60]. Auch die Bestimmung der Tumormarker CEA und CA 19‑9 aus dem endoskopisch gewonnenen Pankreassekret brachte bislang keinen eindeutigen diagnostischen Gewinn [61].

Auf molekularer Ebene sind K-ras-Mutationen im peripheren Blut sowie im Pankreassaft nach­weisbar und können dadurch die Differentialdiagnose zwischen Pankreatitis und Pankreas­karzinom erleichtern. Dennoch ist der Nachweis der Mutation nicht für das Karzinom spezifisch, da er sowohl in chronisch entzündlichen als auch in gesunden Zellen gelang [62,63]. Die Nachweisrate bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien liegt bei 50 ‑ 100 %. Die endgültige Wertigkeit des Nachweises der K-ras-Mutation in Serum, Pankreassekret und Stuhl ist noch nicht endgültig zu beurteilen [64,65,66].

Stadieneinteilung

Die aktuelle Stadieneinteilung erfolgt nach dem UICC/TNM-System in der fünften Modifikation von 1997 [67].

TNM - Klassifikation (nach [67])

Primärtumor (T):

Regionäre Lymphknoten (N):

Anmerkung: regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung von mindestens 10 Lymphknoten für pN0/pN1-Zuord­nung gefordert.

Fernmetastasierung (M):