3 Fragestellung

Die Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms beschränkte sich bis vor wenigen Jahren zumeist auf die Durchführung einer symptomatischen "best supportive care"-Therapie. Die Ergebnisse der palliativen Chemotherapie mit zumeist auf 5‑Fluorouracil basierenden Mono- oder Kombinationschemotherapien erzielten Ansprechraten von 0 ‑ 20 % mit einer brei­ten Spannweite an Überlebensdaten, die sich im Median bei 5,0 Monaten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium einordnen. Damit konnte bisher keine deutliche Verbesserung der Prognose erzielt werden [68,69,70,71,72,73,74]. Immerhin zeigten drei randomisierte Studien einen Vorteil, bezüglich Lebensqualität wie auch Überlebenszeit für Chemotherapie versus ausschließlicher bester supportiver Therapie, für Patienten in gutem Allgemeinzustand [75,76,77]. Lionetto et al. [73] publizierten 1995 eine Analyse aller randomisierten Studien von 1980 bis 1993, wobei keine Standardtherapie mit eindeutigem Vorteil hinsichtlich Überlebensrate gefunden werden konnte.

Seit Mitte der neunziger Jahre wurden in unserer Abteilung zunehmend Patienten mit Pan­kreaskarzinomen zur Therapieevaluation vorgestellt. Außer dem 1996 eingeführten Zytosta­tikum Gemcitabin (Gemzar^®), waren für diese Patienten seit über 20 Jahren keine neuen The­rapieansätze verfügbar. Gemcitabin zeigt sowohl im Vergleich zu 5‑FU verbesserte Ansprech­raten als auch eine subjektive Besserung der klinischen Symptomatik. Diese konnte mit der Einführung der "Clinical benefit response" teilweise objektiviert bewertet werden [78,79]. Die Resultate der Phase-II- und -III-Studien mit Gemcitabin an unvorbehandelten Patienten mit fort­geschrittenem Pankreaskarzinom zeigen, daß neben einem medianen Überleben von 4,8 bis 5,6 Monaten von einem 1-Jahres-Überleben von etwa 18 % ausgegangen werden kann [80,81,82,83].

Aufgrund der unbefriedigenden bisherigen Therapieergebnisse stellten wir uns die Frage, ob die Prognose dieser Patientengruppe durch Fortentwicklung von Therapieverfahren verbessert werden kann.

Ein Schwerpunkt war dabei die Entwicklung einer Kombinations-Chemotherapie für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, mit der die Ergebnisse der Monochemotherapie mit Gemci­tabin verbessert werden sollten. Ausgehend von eigenen kasuistischen Erfahrungen, wurde als Kombination die gleichzeitige Gabe von Gemcitabin, 5‑Fluorouracil über 24 Stunden und Folin­säure gewählt und systematisch über Phase-I- und –II-Studien geprüft und in eine noch laufende Phase-III-Studie überführt. Weiterhin war zu überlegen, ob durch ein abgestuftes, stadienspezifisches Behandlungskonzept eine Prognoseverbesserung erreicht werden kann. Die vorliegende Schrift faßt Untersuchungen bei Patienten mit operablen sowie mit lokal fortge­schrittenen und metastasierten Pankreaskarzinomen zusammen.

Stadienabhängige Therapieplanung:

Durch die zunehmende Anwendung von Gemcitabin-beinhaltenden Therapieschemata erhöhte sich auch in unserem Zentrum die Zahl von Patienten mit Pankreaskarzinomen, bei denen nach länge­rer Behandlungsdauer wieder eine progrediente Tumorerkrankung nachweisbar war. Diese Patienten befinden sich oftmals noch in gutem Allgemeinzustand. In der Regel wird die zytosta­tische Behandlung aufgrund des Therapieversagens beendet. Die weitere Behandlung erfolgt als beste supportive Therapie. Für diese Patientengruppe, die von der ersten Behandlung profi­tiert hat, ist ein Vorteil einer erneuten, alternativen zytostatischen Therapie mit dem Ziel der er­neuten Stabilisierung der Erkrankung bislang nicht belegt.

Bei der Initialtherapie, aber auch für die Zweit- oder Drittlinienchemotherapie nach Progreß der Erkrankung unter einem Gemcitabin-beinhaltenden Therapieschema, ergaben sich folgende Fragen:

• Welches Chemotherapeutikum ist geeignet?
• Welche Applikationsform ist praktikabel?
• Zeigt ein Zytostatikum auch in der zweiten Behandlungslinie und der wöchentlichen Verab­reichung antiproliferative Aktivität beim Pankreaskarzinom?
• Ist das Toxizitätsprofil einer wöchentlichen Therapie beim metastasierten Pankreaskarzinom vergleichbar gering wie bei den anderen Entitäten?
• Ist eine weitere zytostatische Therapie für die Patientengruppe hinsichtlich Toxizität akzep­tabel und ambulant durchführbar?
• Kann eine erneute zytostatische Therapie bei zumindest einem Teil der Patienten eine meßbare Stabilisierung der Tumorerkrankung und damit eine Prognoseverbesserung nach sich ziehen?

Parallel wurden durch sukzessiven Aufbau eines Studienzentrums in der Abteilung für Häma­tologie und Onkologie die personellen und logistischen Voraussetzungen zur Durchführung der [Seite 17↓]oben beschriebenen Studien geschaffen und die Dokumentation und Verarbeitung der einlau­fenden Daten gemäß GCP-Richtlinien sichergestellt.

Diese Infrastruktur erlaubte dann die Ausweitung der Studienaktivitäten mit dem Ziel, auch für die adjuvante Behandlung des radikal resezierten Pankreaskarzinoms sowie für die kombinierte Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen, inoperablen Karzinoms neue klinische Unter­suchungen durchzuführen.

Neben den klinischen Untersuchungen wurden experimentelle Untersuchungen zur Frage der Her2/neu-Expression an Pankreaskarzinom-Resektaten durchgeführt. Ferner werden erste Er­gebnisse zum Nachweis von K-ras-Mutationen bei diesen Tumoren beschrieben.

Sämtliche Fragestellungen werden nacheinander, nach der im Inhaltsverzeichnis vorgegebenen Reihenfolge, dargelegt und getrennt diskutiert. In der Zusammenfassung am Anfang der Schrift werden die wichtigsten Ergebnisse der einzelnen Untersuchungen nochmals zusammen­hängend dargestellt.