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4  Projekte

4.1 Zytostatikakombinationstherapie zur Behandlung des Pankreaskarzinoms

Einleitung

Die Ansprechraten der üblichen konventionellen Radio- oder Chemotherapien bei der Behand­lung des Adenokarzinoms des Pankreas sind sehr schlecht [84,85,86,87]. Weniger als 15 % der neu diagnostizierten Erkrankten überleben länger als ein Jahr und weniger als 5 % sind noch nach fünf Jahren am Leben [88,89]. Die meist angewandte Chemotherapie beim Pankreaskarzinom war die 5‑Fluorouracil (5‑FU)-Therapie mit und ohne Folinsäure. Ansprech­raten wurden bisher selten über 20 % berichtet und dies zudem ohne eindeutigen Effekt auf die erkrankungsbegleitenden Symptome oder auf das Überleben [90,91,92,93]. Es wurden keine besse­ren Ergebnisse mit 5‑FU-Kombinationen gegenüber der 5‑FU-Monotherapie erzielt. Sie waren lediglich mit größeren Toxizitäten assoziiert [68,94,95,96].

Das neuartige Nukleosidanalogon Gemcitabin (Gemzar®) hat vielversprechende Aktivität bei diesen Patienten gezeigt [80,81,82,97]. In einer Phase-II-Studie mit 44 an fortgeschrittenem Pan­kreaskarzinom erkrankten Patienten, zeigte die Therapie mit Gemcitabin nicht nur ein relativ hohes Einjahresüberleben (23 %), sondern auch einen positiven Effekt auf die tumorbeglei­tenden Symptome [80]. In einer weiteren Phase-II-Studie mit 63 Patienten, die an einem 5‑FU-resistenten Pankreaskarzinom erkrankt waren, kam es bei 17 Patienten (27 %) zu einem klini­schen Ansprechen mit einer mittleren Dauer von 14 Wochen [97]. Dieses legt nahe, daß es keine Kreuzresistenz zwischen 5‑FU und Gemcitabin gibt. In einer randomisierten Studie konnte der Vorteil von Gemcitabin gegenüber 5‑FU bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankre­askarzinom gezeigt werden [82]. Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, hatten ein signifikant besseres klinisches Ansprechen (Messung des Schmerzes, funktionelle Beeinträch­tigung und Gewichtsverlust) als Patienten, die mit 5‑FU behandelt wurden (23,8 % vs. 4,8 %) [82]. Eine Stabilisierung der Erkrankung konnte bei 39 % (Gemcitabin) bzw. 19 % (5‑FU) der behandelten Patienten beobachtet werden. Das milde Toxizitätsprofil und die fehlenden Kreuz­resistenzen mit 5‑FU [82,97] lassen Gemcitabin als optimalen Kombinationspartner zu der 5‑FU-Therapie bei der Behandlung dieser Patienten erscheinen. Zudem wurden synergistische Effekte in vitro demonstriert [98]. Die Kombination von Gemcitabin und 5‑FU zusammen mit Folinsäure eröffnet die Hoffnung, durch Folinsäure diese Synergie weiter zu unterstützen.


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4.1.1  Phase I: Gemcitabin, 5‑Fluorouracil, Folinsäure

Phase-I-Studie: Kombinierte Chemotherapie mit Gemcitabin, Folinsäure und 5‑Fluorouracil als 24-Stundeninfusion.

Gemcitabin und 5‑FU sind beide als Einzelsubstanzen bei der Behandlung von Pankreaskarzi­nomen aktiv. Das Toxizitätsprofil und die Wirkmechanismen von 5‑FU überlappen nicht mit denen von Gemcitabin. Im Rahmen einer Phase-I-Studie wurde daher die Kombination von Gemcitabin mit 5‑FU und Folinsäure in der ambulanten, palliativen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom untersucht. Das Ziel war, die maximal tolerierte Dosis (MTD) von 5‑FU als 24-Stundeninfusion in Kombination mit der etablierten Dosis von Gemcita­bin sowie die dosislimitierende Toxizität zu bestimmen und Anhaltspunkte für die Effektivität dieser Kombination zu erhalten. Folinsäure wurde mit eingeschlossen, da berichtet wurde, daß es die Zytotoxizität von 5‑FU in vitro als auch in vivo steigert sowie die Ansprechraten bei Pati­enten, die ein kolorektales Karzinom besaßen und mit 5‑FU behandelt wurden, in Hinsicht auf eine verlängerte Überlebensdauer verbessert [99]. Dies konnte auch für die progressionsfreie Zeit gezeigt werden [100].

Patienten und Methoden

Patienten

Patienten mit inoperablem, histologisch oder zytologisch gesichertem, lokal fortgeschrittenem (Union Internationale Contre le Cancer Stadium III, T1 ‑ 4, N1) oder metastasiertem (UICC Stadium IV, T1 ‑ 4, N0 ‑ 1, M1) Pankreasadenokarzinom wurden in dieser Studie einge­schlossen. Tumorläsionen mußten zweidimensional meßbar und mindestens 1 x 1 cm groß sein. Die Patienten waren chemonaiv. Andere Einschlußkriterien waren: Alter ≥ 18 Jahre, Lebenserwartung ≥ 12 Wochen, Karnofsky-Index (KI) ≥ 60 % und eine ausreichende Knochen­marksreserve (Leukozyten ≥ 3,5 x 109/l, Thrombozyten ≥ 100 x 109/l und Hämoglobin ≥ 80 g/l). Eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung mußte von allen Patienten vorliegen. Patienten mit endokrinen Tumoren des Pankreas wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Metastasen im Zentralen Nervensystem sowie eine zweite maligne Erkrankung gehörten ebenso zu den Ausschlußkriterien wie inadäquate Leberfunktion, Schwangerschaft, aktive In­fektionen oder andere schwerwiegende Begleiterkrankungen. Diese Studie erhielt die Zustim­mung der Ethikkommission Charité, Campus Virchow-Klinikum.


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Chemotherapie und Dosiseskalation

Gemcitabin (Gemzar®, Eli Lilly und Co., Indianapolis, IN; 1000 mg/m²) wurde als 30‑Minuten-Infusion gegeben, gefolgt von 200 mg/m² Folinsäure (Rescuvolin®; Medac, Hamburg, Deutsch­land) über 2 Stunden an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 42tägigen Schemas. Tragbare, batte­riebetriebene Pumpen (WalkmedTM 300, LogoMed, Deutschland) wurden benutzt, um 5‑FU als 24stündige kontinuierliche Infusion an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 42tägigen Schemas zu verabreichen. Diese Abweichung von dem üblichen 28tägigen Schema hatte zum Ziel, die Exposition zum Wirkstoff zu erhöhen und gleichzeitig die Lebensqualität zu verbessern, indem die Patienten eine dreiwöchige Therapiepause (Tage 23 ‑ 42) erhielten. Um die MTD dieser Kombination zu bestimmen, wurde die Dosis von 5‑FU in 250 mg/m² Schritten eskaliert, mit einer Anfangsdosis von 1000 mg/m², bis eine dosislimitierende Toxizität (DLT) erreicht wurde. Dosisregime sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, wobei Dosisstufe 0 750 mg/m² 5‑FU, Dosis­stufe I 1000 mg/m² 5‑FU und Dosisstufe II 1250 mg/m² 5‑FU entspricht. Die MTD wurde als die Dosis festgelegt, bei der irgendeine nichthämatologische Toxizität WHO-Grad III oder IV (außer Übelkeit, Erbrechen oder Alopezie) oder irgendeine hämatologische Toxizität Grad IV auftrat. Die prophylaktische Gabe von Antiemetika (100mg Alizaprid, Vergentan®) war routinemäßig vorgesehen, ggf. wurde eskaliert.

Tabelle 1 Dosiseskalation

Level

GEM mg/m 2 (30 min.)

FA mg/m 2 (2 Std.)

5‑FUa mg/m 2 (24 Std.)

0

1000

200

750

I

1000

200

1000

II

1000

200

1250

a jede Dosiseskalation in 250 mg/m2-Schritten; GEM = Gemcitabin; FA = Folinsäure

Patientenbeurteilung

Vor Einschluß in die Studie wurde bei allen Patienten ein Blutbild erstellt und eine Prothrombin-Zeit-Messung zur Abschätzung von Blutungsneigung bestimmt. Die Funktion der Leber und der Nieren wurden sowohl vor Studienbeginn als auch im Verlauf kontrolliert. Vor der Behandlung wurde der Karnofsky-Performance-Status beurteilt. Eine Tumorvermessung wurde mittels Com­putertomographie (CT) oder Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) durchgeführt.

Die Wirksamkeit wurde während der gesamten Dauer der Therapie anhand folgender Para­meter beurteilt: eingeschränkte körperliche Untersuchung, wöchentliche Gewichtsmessung und Beurteilung der Leistungsfähigkeit.Zur Toxizitätsbeurteilung wurden alle Patienten, die minde­stens eine Dosis von jeweils Gemcitabin, 5‑FU und Folinsäure erhalten hatten, ausgewertet. Analog der Eingangsuntersuchung wurde ein Blutbild vor Therapiebeginn erstellt. Blutchemie­[Seite 21↓]werte (Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnstoff, Bilirubin und Transaminasen) wurden beim Start eines jeden Zyklus bestimmt. Die Behandlung wurde bei Patienten eingestellt, bei denen unak­zeptable Toxizitäten auftraten, ebenso auf Wunsch des Patienten bzw. des behandelnden Arztes. MRT- oder CT-Untersuchungen wurden zur Objektivierung des Therapieansprechens eingesetzt. Diese Messungen wurden alle sechs bis acht Wochen nach der anfänglichen Beur­teilung durchgeführt. Das Ansprechen wurde nach den WHO-Kriterien bewertet. Zur Bewertung des Leistungsvermögens wurde der Karnofsky-Index [101] verwendet. Da dieser jedoch eine subjektive Größe ist, wurden diese Bewertungen durch zwei verschiedene von einander unab­hängige Personen beurteilt, um die Voreingenommenheit des Beobachters zu minimieren. Tra­ten Unterschiede in der Bewertung der Leistungsfähigkeit auf, wurde immer der niedrigere Wert genommen.

Ergebnisse

Sechzehn Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen: sechs auf Dosisstufe 0, acht auf Dosisstufe I und zwei auf Dosisstufe II. Alle Behandlungen konnten ambulant verabreicht wer­den. Ein Patient hatte eine Erkrankung des UICC-Stadiums III, die anderen des UICC-Stadiums IV. Das mediane Alter war 59 Jahre (Bereich 51 ‑ 66) und der mediane Karnofsky-Index 70 % (Bereich 60 – 80 %). Keiner dieser Patienten hatte zuvor eine Radiotherapie erhalten. Die Pati­entendaten zu Anfang der Studie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Alle 16 Patienten konnten bezüglich der Toxizität, Wirksamkeit und der Zeit zum Progreß ausgewertet werden.

Die Anzahl der Behandlungszyklen, für jede Dosisstufe in Tabelle 3 zusammengefaßt, betrug im Mittel 3 (Bereich 1 ‑ 6). Mit drei Patienten wurde in dieser Studie auf Dosisstufe I begonnen. Bei diesen Patienten traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf und die 5‑FU-Dosis konnte für die nächsten beiden Patienten auf Stufe II eskaliert werden. Der erste Patient erhielt fünf Zyklen dieser Therapie und entwickelte eine DLT mit einer Grad-III-Mucositis und einer Grad-III-Hepatotoxizität. Der zweite Patient erhielt drei Medikamentengaben im ersten Behandlungs­zyklus bevor die 5‑FU-Dosis auf 75 % aufgrund einer Grad-III-Leukopenie reduziert wurde. Nach der dritten Dosis trat zusätzlich eine Grad-III-Thrombozytopenie und eine Grad-IV-Leuko­penie auf. Dieser Patient starb aufgrund eines akuten hepatorenalen Versagens, welches mög­licherweise auf die Kombination von 5‑FU und Gemcitabin zurückzuführen war. Aus diesem Grund wurden die folgenden fünf Patienten auf der Dosisstufe I in diese Studie eingeschlossen. Bei einem Patienten wurde eine Leukopenie WHO-Grad III und eine Grad-IV-Glutamat-Pyruvat-Transferase- (GPT), sowie eine Glutamat-Oxalacetat-Tranferase- (GOT) und eine Grad-III-alka­lische-Phosphatase-Erhöhung beobachtet. Ein zweiter Patient hatte eine Grad-III-Erhöhung von GPT und GOT. Die erhöhten Leber-Enzym-Werte konnten weder auf die Lebermetastasen [Seite 22↓]noch auf einen Progreß zurückgeführt werden. Daher wurden weitere Behandlungen auf der Dosisstufe 0 (5‑FU 750 mg/m²) fortgeführt, um das Risiko von Hepatotoxizität zu vermeiden. Insgesamt wurden sechs Patienten in die Dosisstufe 0 eingeschlossen. Bei drei Patienten trat eine Grad-III-Leukopenie auf. Einer dieser Patienten entwickelte zusätzlich eine Grad-III-Thrombozytopenie. Auf dieser Dosisstufe trat keine Hepatotoxizität auf. Somit wurde die MTD auf Dosisstufe I fixiert. Die dosislimitierende Toxizität war Hepatotoxizität.

Tabelle 2 Patientenbasisdaten bei Studieneintritt

 

n

Eingeschlossen

16

Evaluiert

16

Alter, Median (Bereich) Jahre

59 (51 – 66)

Männlich

10

Weiblich

6

Karnofsky-Index, Median (Bereich) %

70 (60 – 80)

UICC-Stadium

 

III

1

IV

15

Tabelle 3 Verabreichten Behandlungszyklen für jeden Dosislevel

 

Dosislevel

 

0

I

II

Gesamt Patienten

6a

8

2

Gesamt Zyklen

37

21

6

a Insgesamt drei Patienten, ursprünglich im Dosislevel I aufgenommen, erhielten später eine Behandlung im Dosislevel 0.

Tabelle 4 Gesamtzahl der Zyklen mit Toxizitäten WHO-Grad III und IV

Dosis-level

Gesamtzahl der Zyklen

Anzahl der Zyklen mit Toxizitäten nach WHO-Grad III und IV

Leukopenie

Thrombozytopenie

Leber

Mund

Übelkeit/Erbrechen

0

37

4/0

1/0

0/0

0/0

0/0

I

21

1/0

0/0

2/1

0/0

2/0

II

6

0/1

1/0

1/1

1/0

0/0

Zusammenfassend erhielten acht Patienten insgesamt 21 Zyklen der 5‑FU-Dosis der Stufe I (84 Therapien). Von diesen wurden 10 Gemcitabin-Dosen und dreizehn 5‑FU-Dosen um 25 % reduziert. Eine Gemcitabin-Dosis und vier 5‑FU-Dosen wurden um 50 % reduziert. Vier Applika­[Seite 23↓]tionsverzögerungen waren notwendig. Neun Patienten erhielten 37 Zyklen (148 Therapien) auf der Dosisstufe 0. Drei dieser Patienten wurden vorher auf der 5‑FU-Dosisstufe I behandelt. Sechs Gemcitabin- und drei 5‑FU-Dosen wurden auf der Dosisstufe 0 um 25 % und acht 5‑FU-Dosen um 50 % reduziert. Vierzehn Gemcitabin-Therapien und zwanzig 5‑FU/Folinsäure-The­rapien wurden ausgelassen, hauptsächlich aus Gründen prolongierter Myelosuppression.

Wirksamkeit

Von den 16 Patienten, die in den drei verschiedenen 5‑FU-Dosisstufen behandelt wurden, wurde bei einem Patienten, der anfangs auf dem 5‑FU-Dosisstufe I und anschließend nach zwei Zyklen auf der Dosisstufe 0 behandelt wurde, ein partielles Ansprechen beobachtet. Neun Patienten hatten eine stabile Erkrankung, die länger als drei Monate anhielt. Fünf Patienten hatten einen Progreß. Ein Patient starb kurz nach Therapiebeginn therapieassoziiert (Tabelle 5). Vier Patienten mit einer stabilen Erkrankung (SD) wurden auf der Dosisstufe 0 behandelt. Zwei weitere Patienten mit SD wurden anfangs auf der 5‑FU-Dosisstufe I für vier Zyklen und anschließend auf der Dosisstufe 0 behandelt. Die übrigen Patienten mit SD wurden auf der Dosisstufe I behandelt.

Der Karnofsky-Index verbesserte sich während der Behandlung bei 13 Patienten, blieb bei einem gleich und verschlechterte sich bei einem weiteren Patienten. Bei zwei Patienten, die beide ein SD zeigten, konnte sogar eine Verbesserung des Karnofsky-Index von anfangs 60 % auf 100 % innerhalb von vier Wochen Behandlung erzielt werden. Die Verbesserung des All­gemeinzustands hielt über 18 Wochen an. Fünf Patienten mit einem Anfangsindex von 70 % hatten eine Steigerung des Karnofsky-Index um mehr als 10 %. Der erreichte Wert hielt über zwei Zyklen an. Sechs weitere Patienten mit SD hatten eine Verbesserung um mehr als 10 % für mindestens vier Wochen. Vier Patienten, bei denen es zu einem Progreß unter Gemcitabin-, 5‑FU- und Folinsäure-Gabe kam, wurden zytostatisch weiterbehandelt.

Tabelle 5 Gesamtansprechen

Ansprechen

Anzahl Patienten

PR

1

SD

9

 

> 3 Monate

3

> 6 Monate

4

> 9 Monate

2

Progreß

5

Früher Tod

1


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Zeit zum Progreß

Die mittlere Zeit bis zum Progreß betrug bei allen Dosisstufen 31 Wochen (Bereich 5 ‑ 50 Wochen). Zwei Patienten lebten zum Zeitpunkt der Auswertung, einer nach 40 Wochen. Der andere Patient hatte einen Progreß nach 41 Wochen, wurde dann mit Paclitaxel behandelt und lebte noch nach 84 Wochen. Die Kaplan-Meier-Analyse der progressionsfreien Zeit ist für alle Patienten in der Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve für progressionsfreie Zeit (n=16 Patienten)

Diskussion

Gemcitabin ist in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom nütz­lich. Es besteht jedoch weiterhin enormer Bedarf für Verbesserungen bezüglich Ansprech- und Überlebensraten. Gemcitabin könnte eine größere Wirkung auf Ansprechen und Überleben bei Pankreaskarzinomen haben, wenn es in Kombination mit anderen Substanzen, die aktiv bei Pankreaskarzinomen sind, eingesetzt wird. Gemcitabin ist bereits in Kombination mit Cisplatin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem Pankreaskarzinom eingesetzt worden [102]. Erste Ergebnisse waren vielversprechend. Die Kombination von 5‑FU und Folinsäure wurde ebenfalls in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Pankre­askarzinom eingesetzt. Hier konnte ebenso ein Ansprechen und eine verlängerte Überlebens­[Seite 25↓]dauer erzielt werden [92].

Diese Studie wurde konzipiert, um die Durchführbarkeit, die maximal tolerable Dosis, die dosis­limitierende Toxizitäten und einen ersten Anhalt für Wirksamkeit von 5‑FU in Kombination mit Folinsäure und Gemcitabin zu bestimmen. Das Ziel war eine Dosisfindung in palliativer Hinsicht bei Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom, ohne deren Lebensqualität maßgeblich zu beeinträchtigen. Die MTD von 5‑FU wurde bei dosislimitierender Hepatotoxizität mit 1000 mg/m² 5‑FU festgelegt. Die Kombination von Gemcitabin mit 5‑FU und Folinsäure wurde auch von Patienten mit weit fortgeschrittenem Erkrankungsstadium gut vertragen. Diese Patienten wur­den ausschließlich nach den Ein- und Ausschlußkriterien selektioniert. Ein Patient mit partiellem Ansprechen und neun Patienten mit stabiler Erkrankung wurden beobachtet. Der hohe Anteil an Patienten mit stabiler Erkrankung war ermutigend, da diese letztlich ohne Therapie einen schlechteren Verlauf zu erwarten hatten. Die mittlere Zeit bis zum Progreß für alle Patienten, die mit Gemcitabin, 5‑FU und Folinsäure (GFF) behandelt wurden, lag bei 31 Wochen (7,7 Monate). Dieses Ergebnis weist auf eine Verbesserung zur Gemcitabin-Monotherapie, aber auch zur alleinigen Kombination mit hochdosiertem 5‑FU und Folinsäure hin [92]. In Studien, in denen Gemcitabin als einziger Wirkstoff zur Behandlung des Pankreaskarzinoms verwendet wurde, betrug die mittlere Zeit bis zum Progreß 2,33 Monate [82] und 2,5 Monate bei Patienten mit einem schlechtem Performance-Status, die trotz Behandlung mit 5‑FU einen Progreß hatten [97]. Dies legt den Schluß nahe, daß die Kombination GFF die progressionsfreie Zeit, auch bei Patienten im Stadium IV der Erkrankung, über die mit Gemcitabin erreichte hinaus verlängern könnte.

Entscheidend ist, daß die Zeit bis zum Progreß in dieser Untersuchung nicht zu Lasten der Toxizität bei den Patienten erreicht wurde, da die palliative Behandlung der Symptome mit ihrer Bedeutung für die Lebensqualität der Patienten mit einer fortgeschrittenen unheilbaren Erkran­kung für die durchgeführte Dosisfindung hohe Priorität hatte. Obwohl in dieser Studie die Lebensqualität nicht systematisiert erfaßt wurde, wurde das Wohlbefinden des Patienten durch seine Leistungsfähigkeit beurteilt. Die Mehrheit der Patienten (13 von 16) in dieser Untersu­chung zeigten nach kurzer Zeit eine Verbesserung des Karnofsky-Index, der länger als zwei Zyklen anhielt, mit einer Verbesserung von 60 auf 100 % (zwei Patienten) bzw. von 70 auf 100 % (fünf Patienten) und eine weniger deutliche, aber subjektiv von den Patienten selbst berichtete Verbesserung bei sechs weiteren Patienten. Dies ist deshalb von besonderem Interesse, da es eines der Ziele dieser Studie war, die Wirksamkeit der Kombination von Gem­citabin, 5‑FU und Folinsäure zu untersuchen, ohne die Lebensqualität der Patienten nachteilig zu beeinflussen.


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Hämatologische Toxizitäten WHO-Grad III und IV hatten keine klinische Relevanz bei Patien­ten, die mit niedrigeren Dosen von 5‑FU (750 und 1000 mg/m²) behandelt wurden. Nichthäma­tologische Toxizitäten waren bei allen Dosisstufen selten. Es gab nur einen Fall von Grad-III-Übelkeit und -Erbrechen. Bei einem Patienten wurde eine Alopecie WHO-Grad I beobachtet. Hepatotoxizität war die dosislimitierende Toxizität in dieser Patientenpopulation. Es muß betont werden, daß 15 der 16 Patienten zu Studienbeginn Lebermetastasen hatten, die diese Patien­tenpopulation im Vergleich zu anderen anfälliger für medikamenteninduzierte Hepatotoxizitäten macht. Beide Patienten aus der Dosisstufe II und zwei von fünf Patienten aus der Dosisstufe I zeigten eine deutliche Erhöhungen der hepatischen Enzyme, die nicht mit dem Fortschreiten der Erkrankung in Zusammenhang gebracht werden konnten. Ein Patient verstarb im hepatore­nalen Syndrom. Aufgrund des sich darstellenden Toxizitätsmusters wurde eine Dosis für die weitere Evaluation von GFF empfohlen, die auch für Patienten im hohen Alter und bei fortge­schrittenem Erkrankungsstadium eine sichere therapeutische Ausgangsbasis bietet, entspre­chend 750 mg/m2 über 24 Stunden 5‑FU.

Verschiedene Phase-I- und Phase-II-Studien zur Behandlung von Pankreaskarzinomen mit Gemcitabin in Kombination mit 5‑FU, mit bzw. ohne Folinsäure, sind begonnen worden [103,104,105,106,107]. Inzwischen konnten komplette und partielle Remissionen sowie ein medianes Über­leben im Bereich von 4,1 bis 13 Monaten an kleinen Studienpopulationen beobachtet werden. Die Kombination von Gemcitabin und 5‑FU wurde im allgemeinen gut vertragen mit minimaler Myelosuppression und symptomatischer Toxizität. Diese Beobachtungen stimmen gut mit denen dieser Untersuchung überein.

Die vielversprechenden Ergebnisse, die in dieser Phase-I-Studie beobachtet wurden, eröffneten den weiteren Weg für eine Phase-II-Studie, bei der 1000 mg/m² Gemcitabin, 750 mg/m² 5‑FU (24h) und 200 mg/m² Folinsäure wöchentlich über vier von sechs Wochen bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom gegeben werden sollten.

4.1.2 Phase II: Gemcitabin, 5‑Fluorouracil, Folinsäure

Phase-II-Studie: Kombinierte Chemotherapie mit Gemcitabin, Folinsäure und 5‑Fluorouracil als 24-Stundeninfusion.

Das Ziel dieser Studie war, die Ergebnisse der oben dargestellten Phase-I-Studie [108] weiter­zuverfolgen und die Effizienz sowie das Toxizitätsprofil der wöchentlichen Gabe von Gemcitabin (1000 mg/m², 30 Minuten) in Kombination mit Folinsäure (200 mg/m², 120 Minuten) und konti­nuierlicher 24‑Stunden-Infusion mit 5‑FU (750 mg/m²) an einem größeren Patientenkollektiv weiter zu untersuchen.


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Patienten und Methoden

Patienten Einschlußkriterien

Patienten konnten in diese multizentrische Studie eingebracht werden, wenn sie folgende Krite­rien erfüllten: Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen (Union Internationale Contre le Cancer, UICC 1997, Stadium IVa, T1-4, N0/1, M0) oder metasta­sierten Pankreaskarzinoms (UICC Stadium IVb, T1-4, N0/1, M1), welches weder einer Operation noch einer Radiotherapie zugeführt wurde. Weitere Voraussetzungen waren: Tumorläsionen, die in der zweidimensionalen Messung eine minimale Größe von 1 cm x 1 cm aufwiesen; Chemonaivität; Alter ≥ 18 Jahre mit einer Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen; Karnofsky-Index (KI) von ≥ 60 % und einer ausreichenden Knochenmarkreserve (Leukozyten ≥ 3,5 x 109/l; Thrombozyten ≥ 100 x 109/l und Hämoglobin ≥ 80 g/l). Eine schriftliche Einwilligung lag von allen Patienten vor. Patienten mit endokrinen Pankreastumoren führten bei dieser Studie ge­nauso zum Ausschluß, wie Metastasen im zentralen Nervensystem oder ein Zweitmalignom anamnestisch. Weitere Ausschlußkriterien waren eine inadäquate Leberfunktion, Schwanger­schaft, eine aktive Infektion oder andere schwerwiegende Begleiterkrankungen. Diese Studie wurde durch das lokale Ethikkomitee zertifiziert.

Behandlung

Vor Einschluß in die Studie wurde bei allen Patienten ein Blutbild erstellt und eine Prothrombin-Zeit-Messung zur Abschätzung von Blutungsneigung bestimmt. Die Funktion der Leber und der Nieren wurden sowohl vor Studienbeginn als auch im Verlauf kontrolliert. Vor der Behandlung wurde der Karnofsky-Performance-Status beurteilt. Eine zweidimensionale Tumorvermessung wurde mittels Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) durch­geführt.

Gemcitabin (Gemzar® Eli Lilly and Company, USA, 1000 mg/m2) wurde in 30 Minuten infun­diert, gefolgt von 200 mg/m2 Folinsäure (Rescuvolin®, Medac, Deutschland) über 2 Stunden an den Tagen 1, 8, 15 und 22 bei einem 42tägigen Schema. Über eine portable elektrische Pumpe (WalkmedTM 300) wurde 5‑FU (Medac, Deutschland) 750 mg/m2 als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion an Tag 1, 8, 15, und 22 in dem 42tägigem Therapieplan gegeben. Diese Abweichung von dem üblichen 28-Tage-Schema von Gemcitabin wurde in der Phase I entwickelt, um die Exposition mit dem Wirkstoff zu erhöhen und gleichzeitig eine Verbesserung der Lebensqualität durch eine 3wöchige Therapiepause (Tag 23 ‑ 42) zu erreichen, ganz im Sinne einer palliativen Therapie. Die Therapie sollte bis zu einer Progression der Tumorerkrankung durchgeführt werden.


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Patienteneinschätzung und Bewertung des Ansprechens

Der Erfolg unter Therapie wurde durch eine limitierte Anzahl von Untersuchungen (wöchentliche Untersuchungen des Gewichtes der Patienten und Bestimmung des Karnofsky-Index sowie in festgesetzten Abständen schnittbildgebende Verfahren) überwacht. Alle Patienten, welche zu­mindest eine Dosis Gemcitabin, 5‑FU und Folinsäure erhielten, wurden zur Beurteilung von Effizienz und Sicherheit herangezogen. An jedem Behandlungstag erfolgte eine Blutbildbe­stimmung, und vor jedem Zyklus wurden laborchemisch Leber- und Nierenfunktion überwacht. Eine Reduktion der Gemcitabin- und der 5‑FU-Dosis wurde nach den Vorgaben der „World Health Organisation“ (WHO) bezüglich der hämatologischen und den nichthämatologischen Toxizitäten durchgeführt. Im Falle einer Thrombozytopenie WHO-Grad II und einer Leukopenie WHO-Grad III wurde die Dosis beider Zytostatika, Gemcitabin und 5‑FU, um 25 % reduziert. Bei nichthämatologischer Toxizität WHO-Grad III (außer Nausea, Emesis und Alopezie) erfolgten Dosisverminderungen beider Zytostatika um 50 %. Die Therapie wurde abgebrochen, wenn mit ihr Toxizitäten WHO-Grad III und IV verbunden waren, und wenn Patient oder Prüfarzt dies wünschten. CT oder MRT wurden benutzt, um das Ansprechen auf die Therapie nach WHO-Kriterien zu definieren. Die Messungen erfolgten alle sechs bis acht Wochen nach der ersten Bestimmung.

Endpunkte und Statistik der Zwischenauswertung

Das primäre Ziel dieser Studie war die Ermittlung der progressionsfreien Zeit. Weitere Ziele waren die Erfassung von Toxizitäten, Ansprechrate und Gesamtüberleben. Ansprechdauer und Überleben wurde mittels Kaplan-Meier Abschätzung beschrieben [108]. Daten aus der Literatur [82] zeigen eine mittlere Ansprechdauer für eine Gemcitabin-Monotherapie von ca. drei Mona­ten. Basierend auf unsere Daten aus der Phase-I-Studie erwarteten wir keine signifikante Erhö­hung der Ansprechrate, jedoch galt es die Hypothese zu überprüfen, ob mehr als 75 % der Pa­tienten 3 Monate nach Beginn der Therapie progressionsfrei blieben. Mittels Eingruppen-χ²-Test mit zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,050, einer Power von 90 %, um einen Unterschied zwischen der Null-Hypothese π0 von 0,500 und der Alternativ-Hypothese πA von 0,750 ergab sich eine Fallzahl von 38 auswertbaren Patienten.

Ergebnisse der Zwischenauswertung

Es wurden zunächst 38 Patienten an 8 deutschen Zentren rekrutiert. Die Ausgangsdaten dieser Patienten sind in Tabelle 6 zusammengestellt. Jeder dieser 38 Patienten hatte eine Stadium-IV-Erkrankung, wobei 31 der 38 metastasiert waren. Das mittlere Alter betrug 60 Jahre (Bereich von 34 ‑ 70 Jahren). Keiner dieser Patienten hatte im Vorfeld eine Chemo- oder Radiotherapie erhalten. Alle 38 Patienten wurden hinsichtlich Ansprechrate, Toxizität und Ansprechdauer aus­gewertet. Die mittlere Anzahl der verabreichten Zyklen pro Patient betrug 3 (Bereich 1 ‑ 12) und [Seite 29↓]die Gesamtzahl der Zyklen betrug 143. Achtundachtzig Prozent (506 von 572) der geplanten Zytostatikadosen wurden verabreicht. Es kam bei 9 Patienten zu 26 Dosisreduktionen (4,5 %) und bei 16 Patienten zu 26 zusätzlichen Therapiepausen (6,8 %). Ursächlich für die Therapie­pausen waren lediglich 6 der 15 Pausen bei den 16 Patienten auf Grund der Toxizität (Hepato­toxizität WHO-Grad III in 2 Patienten und kombiniert mit hämatotoxischen Nebenwirkungen, Thrombozytopenie WHO-Grad III und Leukopenie WHO-Grad IV in 4 Patienten). Die meisten der Therapiepausen (24 bei 10 Patienten) gingen auf Patientenverlangen (Urlaubsverlänge­rung) zurück. Weitere Gründe waren Probleme mit dem „stent“ (3 Patienten) oder dem „port“ (2 Patienten). Das Auftreten von Toxizitäten WHO-Grad III und IV war gering (Tabelle 7). Bei keinem Patienten mußte die Therapie wegen der therapieassoziierter Komplikationen beendet werden.

Tabelle 6 Patientenbasisdaten bei Studieneintritt

 

n

Eingeschlossen

38

Evaluiert

38

Altersdurchschnitt (Bereich) Jahre

60 (34 – 70)

Männlich

25

Weiblich

13

Durchschnittlicher Karnofsky-Index (Bereich) %

70 (60 – 80)

Disease stage UICC 1997

 

IVa

7

IVba

31

a 27 Patienten mit Lebermetastasen; 1 Patient mit Hals- und Lebermetastasen, 2 Patienten mit beidseitigen Lungenmetastasen, 1 Patient mit Leber- und Lungenmetastasen.

Tabelle 7 Gesamtzahl der Behandlungs-Zyklen mit Toxizitäten

 

Toxizität WHO-Grad III,
Anzahl der Zyklen

Toxizität WHO-Grad IV
Anzahl der Zyklen

Hb

2

0

Leukopenie

5

0

Thrombozytopenie

2

1a

AST/ALT

2

0

Bilirubin

2

1a

AP

4

0

Kreatinin

0

0

Mund

0

0

Übelkeit/Erbrechen

0

0

WHO-Grad III und IV (Anzahl der verabreichten Zyklen = 143) a Derselbe Patient mit Cholangitis und Stent-Occlution


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Wirksamkeit

Es gab keine komplette Remission in dieser Studie. Jedoch zeigten zwei Patienten (5 %) eine partielle Remission über acht bzw. dreieinhalb Monaten beginnend nach dem zweiten Zyklus. Eine Stabilisierung der Erkrankung wurde bei 34 von 38 Patienten (89 %) erzielt (Tabelle 8). Diese wurden im Mittel mit 3 Zyklen (Bereich von 2 bis12) therapiert. Es wurden zwei frühzeitige Tode erfaßt, welche zwei bzw. vier Wochen nach Therapiebeginn bei Progres­sion der Erkran­kung eintraten. Die mittlere Zeit bis zur Progression war 7,1 Monate (0,4 bis 18,1+; 95 % Confi­dence Intervall (95 % CI): 5,3 bis 7,9) für alle Patienten. Insgesamt hatten 8 der 38 (21 %) Patienten einen Progreß innerhalb der ersten 3 Monate, 16 der 38 (42 %) hatten einen Progreß innerhalb der ersten 6 Monate und 27 der 38 (71 %) hatten einen Progreß innerhalb der ersten 9 Monate (Tabelle 8 und Abbildung 2). Drei Patienten hatten ein progressionsfreies Intervall von über 12 Monaten (12,25, 15,5+, 18,1+). Zusammengefaßt überlebten 12 der 38 Patienten (32 %) länger als 12 Monate. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 9,3 Monaten (0,5 bis 26,5; 95 % CI: 7,3 bis 13,0) (Abbildung 3).

Bis auf neun Patienten haben alle anderen (79 %) eine Verbesserung ihres Karnofsky-Perfor­mance-Status von mehr als vier Wochen erfahren. Bei sechs Patienten blieb der Karnofsky-Index stabil und bei einem Patienten kam es zu einer Verschlechterung von 70 % auf 60 %. Bei zwei Patienten trat der Tod innerhalb der ersten 4 Wochen ein. Beide hatten zu Beginn der Stu­die einen Karnofsky-Index von 60 % gehabt.

Tabelle 8 Ansprechen und Zeit bis zum Progreß

Ansprechen

Anzahl der Patienten

PR

2 (32 und 18 Wochen)

SD

34

 

> 1 - 3 Monate

6

 

> 3 - 6 Monate

8

 

> 6 - 9 Monate

10 (1 +)a

 

> 9 - 12 Monate

8 (2 +)

 

> 12 - 15 Monate

0

 

> 15 Monate

2 (2 +)

Progreß und früher Tod (< 4 Wochen)

2

a Die Zeichen in Klammern kennzeichnen die Patienten, welche keinen Progreß hatten


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Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurve für progressionsfreie Zeit

N= 38 Patienten; Median: 7,0 (95 % CI: 5,5 - 8,5) Monate;

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve für Überlebenswahrscheinlichkeit

N= 38 Patienten; Median: 9,3 (95 % CI: 6,4 –12,2) Monate;


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Interim-Analyse Phase II:

Im weiteren wurden, unter Beteiligung von 29 Zentren, insgesamt 77 Patienten in die Phase-II-Studie eingeschlossen. Ziel dieser Interim-Analyse war eine Sicherung der statistischen Grundlagen für eine randomisierte Studie zu erhalten.

Tabelle 9 Patientenbasisdaten bei Studieneintritt

 

n

Evaluiert

77

Altersdurchschnitt (Bereich) Jahre

61 (30 – 80)

Männlich

52

Weiblich

25

Erkrankungsstadium (UICC 1997)

 

IVa

17

IVb

60

Zum Zeitpunkt dieser Zwischenauswertung (10/2000) konnte bei einem Patienten eine kom­plette Remission und bei 9 Patienten eine partielle Remissionen dokumentiert werden. Das progressionsfreie Intervall lag bei 77 Patienten bei 6,7 Monaten mit einem 95 % Convidence-Intervall (95 % CI) zwischen 4,8 und 8,4 Monaten. Nach einem Jahr waren noch 13,5 % der Patienten progressionsfrei. Das mediane Überleben lag bei dieser höheren Patientenzahl ebenfalls bei 9,3 Monaten, wobei die Einjahresüberlebenswahrscheinlichkeit auf 41 % anstieg. Es gab keinen Unterschied zwischen den Altersgruppen unter bzw. über 60 Jahre bei Thera­piebeginn. Während die 38 Patienten unter 60 Jahren ein medianes Überleben von 8,1 Mona­ten zeigten, lag dies bei den über 60jährigen Patienten bei 9,4 Monaten. Es stellt sich somit für die Parameter progressionsfreie Zeit, aber auch für die Überlebensdaten, eine Stabilisierung der Zielparameter im Vergleich zur ersten Auswertung, mit den oben angeführten statistischen Endpunkten, heraus.


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Abbildung 4: Kaplan-Meier Kurve für progressionsfreie Zeit (n=77 Patienten)

N= 77; zensiert: 14 (18,8 %); Median: 6,64 (95 % CI: (4,8 - 8,48) Monate; 1-Jahresrate: 13,5 %;

Abbildung 5: Kaplan-Meier Kurve für Überlebenswahrscheinlichkeit (n=77 Patienten)

N= 77 Patienten; zensiert = 25 Patienten (32,5 %); Ereignisse = 52 (67,5 %); Median: 9,25 (95 % CI (7,2; 11,3) Monate; Einjahres­überlebenswahrscheinlichkeit: 41 %


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Abbildung 6: Kaplan-Meier Kurve für die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach Alter

38 Patienten (<=60 Jahre), 39 Patienten (>60 Jahre); Überleben Median: 8,1 Monate(<=60 Jahre), 9,4 Monate (>60 Monate); Ereignisse: 27(<=60), 25(>60), zensiert: 11(<=60), 14(>60);

Diskussion

Gemcitabin hat eine nachgewiesene Aktivität bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms mit einem bedeutenden Effekt auf die krankheitsbezogenen Symptome, der als „clinical benefit response„ in die Literatur einging und letztlich zur Zulassung der Substanz führte. In den ersten Studien zeigten die Ansprechrate und das mediane Überleben [80,82,97] bessere Werte als für andere Therapeutika, jedoch ohne einen gravierenden Abstand. Lediglich das Einjahres­überleben war mit 15 bis 20 % deutlich günstiger als unter alleiniger 5‑FU-Therapie (ca. 5 ‑ 10 %) berichtet. Diese Vorteile führten zu einer schnellen weltweiten Etablierung als Standardtherapie beim fortgeschrittenem Pankreaskarzinom.

Neuere Hinweise lassen die Vermutung zu, daß Gemcitabin in Kombination mit anderen, beim Pankreaskarzinom mäßig aktiven Substanzen, einen Einfluß auf das Ansprechen und das Überleben bei diesen Patienten hat. In die Phase-II-Studie wurden Patienten, die bedingt durch ihr fortgeschrittenes Erkrankungsstadium eine sehr schlechte Prognose hatten (31 der 38 Pati­enten mit UICC-Stadium IVb), mit einer neuen, in der vorgestellten Phase-I-Studie entwickelten, effektiven und mit wenig Toxizitäten verbundene Kombination aus Gemcitabin mit 5‑FU (24h)-Folinsäure behandelt. Durch die Schwierigkeit der radiologischen Dokumentation von kom­[Seite 35↓]pletten und partiellen Remissionen und das Wissen, daß dem Gemcitabin keine kurative Rolle bei diesen Patienten zukommt, wurde die Ansprechdauer als aussagekräftigster Endpunkt der Studie gewählt. Dennoch konnte bei zwei Patienten eine partielle Remission nachgewiesen werden und 34 hatten eine Stabilisierung der Erkrankung. Die mittlere Ansprechdauer war 7,1 Monate gegenüber 3,1 Monaten bei der Gemcitabin Monotherapie [82]. 79 % der Patienten in dieser Studie zeigten in den ersten drei Monaten kein Fortschreiten der Erkrankung, und mehr als 80 % zeigten eine Stabilisierung oder eine Verbesserung ihres Karnofsky-Index. Des weite­ren war das Toxizitätsprofil so mild, daß bei keinem Patienten wegen Toxizität die Therapie ab­gebrochen werden mußte. Das mittlere Gesamtüberleben war 9,3 Monate (Bereich von 0,5 – 26,5 Monate). Insgesamt waren 32 % der Patienten nach einem Jahr noch am Leben.

Bei einer Fallzahl von 77 Patienten konnten diese Ergebnisse weiter bestätigt werden, wobei die Einjahresüberlebenswahrscheinlichkeit bei überwiegend metastasierten Patienten auf 40,5 % anstieg. Hingegen erreichten in einer randomisierten Studie diese Zeitspanne nur 18 % (Gem­citabin Monotherapie) bzw. 2 % (5‑FU-Therapie) der Patienten [82]. Mit der Kombination von 5‑FU/Folinsäure wurde bei 17 % ein Einjahresüberleben registriert [92]. Diese Beobachtungen sind konform zu inzwischen vorliegenden Ergebnissen aus anderen, deutlich kleineren Studien mit Gemcitabin in Kombination mit 5‑FU mit und ohne Folinsäure, in denen Voll- und Teilremis­sionen und eine große Anzahl von Stabilisierungen der Erkrankung erzielt wurden. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit dieser Studien war im Bereich von 5,5 bis 13 Monaten [103,105,106,107,108,109,110,111,112]. Somit liegt nahe, daß die Kombination von Gemcitabin und 5‑FU mit oder ohne Folinsäure hin­sichtlich Stabilisierung und Überleben beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom aktiv ist und wirksamer sein könnte als eine Gemcitabin-Monotherapie.

Für die Kombination Gemcitabin und Cisplatin gab es beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom Hinweise für eine Effizienzsteigerung gegenüber einer Monotherapie mit Gemcitabin auf Grund der Ansprechraten, die im Bereich von 11,5 % bis 36,4 % lagen [113,114,115]. Allerdings konnten nur in einer Untersuchung vergleichbare Ergebnisse bei der Verbesserung des „clinical benefit response“ (CBR) gezeigt werden [115]. Das mittlere Überleben lag zwischen 7,4 und 8,3 Monaten [113,114]. Dieses entspricht den Ergebnissen, die auch mit der Kombination 5‑FU-Folinsäure berichtet werden. Alle Patienten in diesen Studien mit Cisplatin und Gemcitabin be­nötigten eine Hydrierung, und die Therapie war begleitet von deutlichen Hämatotoxizitäten, Nephrotoxizitäten und Alopezie. Gemcitabin in Kombination mit Docetaxel (Taxotere) ergab Ansprechraten von 7,4 % ‑ 33 % [116,117,118], aber auch hier wurden schwerwiegende, insbe­sondere Hämatotoxizitäten beobachtet. Das mittlere Überleben betrug in einer Studie sieben Monate [118]. Die Kombination Gemcitabin/Epirubicin resultierte in Ansprechraten im Bereich von 19 % bis zu 25 % und CBR von 40 % ‑ 45 %, jedoch wieder begleitet mit starken Hämato­[Seite 36↓]toxizitäten [119,120]. Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin, Epirubicin und Taxotere resul­tierte zwar in höhere Ansprechraten, aber zu Lasten hoher Toxizitäten, ohne deutliche Lebens­verlängerung.

Zusammenfassend konnte für das untersuchte Kombinationsregime ein gleichwertiger wahr­scheinlicher Überlebensvorteil beobachtet werden, welcher mit weniger Toxizitäten verbunden war als bei anderen Kombinationsregimen. Dosisreduktionen und Therapiepausen waren sehr selten in dieser Studie mit 88 % der geplanten Zytostatikadosis. Es gab keine vom Patienten gewünschten Abbrüche. Der „clinical benefit response“, durch Burris [79] eingeführt, wurde bei diesen Patienten nicht prospektiv ermittelt. Alle Patienten, die diese Kombination von Gemci­tabin, 5‑FU und Folinsäure erhielten, konnten ambulant geführt werden. Das Maß an Fatigue war gering, und es gab keinen Hinweis dafür, daß Patienten, die älter als 60 Jahre waren, die Therapie weniger gut vertrugen oder weniger effektiv war als bei jüngeren Patienten. Die Re­missionsrate liegt in dieser Phase II derzeit bei 13 % (10/77 Patienten). Diese ermutigenden Ergebnisse sind bei einer relativ geringen Dosis von 5‑FU über 24 Stunden ermittelt worden. Es ist bekannt, daß es zu großen Variationen im 5‑FU-Plasmaspiegel kommt [121] und daß es einen strengen Zusammenhang zwischen dem 5‑FU-Spiegel und dem Ansprechen bei kolo­rektalen Tumoren gibt [122]. Individuelle 5‑FU-Dosisanpassungen und pharmakokinetisches Monitoring, haben bei Patienten mit kolorektalem Karzinom zu einem Anheben des Anspre­chens und des Überlebens ohne große Toxizitäten geführt [122]. Man könnte sich in Zukunft vorstellen, daß einzelne Pankreaskarzinom-Patienten, die ohne nennenswerte Nebenwirkungen behandelt werden, eine 5‑FU-Dosissteigerung bekommen können, jedoch mit der Einschrän­kung, daß ein höheres Überleben bisher dafür nicht gezeigt werden konnte.

Gemcitabin könnte, vorbehaltlich des Phase-II-Studiencharakters, in Kombination mit 5‑FU(24h)/Folinsäure in diesem Schema als eine der effektivsten Therapien, die im Moment für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zur Verfügung stehen, angesehen werden. Es wird in Zukunft untersucht werden müssen, welchen Einfluß die individuelle Anpassung der 5‑FU-Dosis hat.

Die vorliegenden Daten motivierten uns, zur definitiven Validierung der Wirksamkeit dieser The­rapie als Phase-III-Studie gegen den Standard einer Gemcitabin Monotherapie.


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4.1.3  Phase III: Gemcitabin, 5‑Fluorouracil, Folinsäure vs. Gemcitabin mono

Phase-III-Studie: Gemcitabin und 5‑FU (als 24‑Stundeninfusion) mit Folinsäure im Ver­gleich zu Gemcitabin allein bei der Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms

Einleitung

Verschiedene Studien haben gezeigt, daß die Kombination von Gemcitabin mit weiteren Zyto­statika (Cisplatin, Taxane, 5‑FU) die Prognose der Patienten weiter verbessert. Als eine mög­liche vielversprechende Kombination erweist sich die Kombination von Gemcitabin mit 5‑FU moduliert mit Folinsäure. In der Phase-II-Studie wurden die Patienten mit 1000 mg/m² i.v. Gem­citabin, 200 mg/m² i.v. Folinsäure (jeweils als 30minütige Infusion) und 750 mg/m² i.v. 5‑FU als 24‑Stundeninfusion behandelt [123]. In vorläufigen Ergebnissen zeigten 2 von 38 eine partielle Remission, 34 weitere Patienten (89 %) zeigten eine Stabilisierung der Erkrankung. Die mediane Zeit bis zum Tumorprogreß betrug 7,1 Monate. In dieser Studie lebten 12 von 38 Pati­enten (32 %) ein Jahr nach Behandlungsbeginn. In einer Interim-Analyse an 77 Patienten konnten diese Daten in der multizentrischen Phase-II-Studie stabilisiert werden.

Um diese Ergebnisse weiter zu bestätigen, wird eine randomisierte Phase-III-Studie durchge­führt. Dabei wird der derzeitige therapeutische Standard, eine Monotherapie mit Gemcitabin, mit dem oben beschriebenen Kombinationsschema von Gemcitabin, 5‑FU als 24‑Stundeninfusion und Folinsäure verglichen.

Primäres Zielkriterium

Das primäre Zielkriterium dieser Studie ist die Einjahresüberlebensrate – Hypothese: Kann durch die Kombinationstherapie die Einjahresüberlebensrate von 18 % auf 30 % angehoben werden?

Sekundärkriterien

Als sekundäre Zielparameter werden in dieser Studie sowohl das progressionsfreie Überleben als auch die Toxizität der beiden Behandlungsarme erhoben.

Randomisierung/Stratifikation

Es handelt sich um eine prospektive, offene, randomisierte Studie. Alle Patienten erhalten ent­weder Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination mit 5‑FU und Folinsäure. Die Rando­misierung wird für alle Studienzentren an der Studienzentrale (Charité, Campus Virchow-Klini­kum) vorgenommen. Die Randomisierung wird nach den folgenden Parametern stratifiziert:


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Statistische Überlegungen

Um bei einem Fehler 1. Ordnung (Irrtumswahrscheinlichkeit; Verwerfen der Nullhypothese auf­grund eines falsch positiven Ergebnisses) von alpha < 5 % und einem Fehler 2. Ordnung (Annahme der Nullhypothese aufgrund eines falsch negativen Ergebnisses) von β < 20 % einen Unter­schied in der Einjahresüberlebensrate zwischen 18 % (Gemcitabin-Monotherapie) und 30 % (Kombinationstherapie Gemcitabin/5‑FU/Folinsäure) nachweisen zu können, werden je Studi­enarm 137 auswertbare Patienten benötigt. Bei einer angenommenen „Drop-out-Rate“ von 10 % werden somit insgesamt 304 Patienten zur Überprüfung der Fragestellung dieser Studie benötigt.

Vorläufige Ergebnisse:

Insgesamt konnten seit August 2000, unter Beteiligung von 29 Zentren, 56 Patienten im Rahmen der Phase-III-Studie eingeschlossen werden. In Abbildung 7 ist die Aufteilung der ein­zelnen Strata dargestellt.

Abbildung 7: Rekrutierung nach Strata

4.2 Therapie des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

Die alleinige Strahlentherapie kann in der rein palliativen Situation vor allem zur Schmerzlin­derung, beispielsweise im Rahmen einer Plexusinfiltration, eingesetzt werden. Dadurch konnte bei mehr als 70 % der Patienten eine deutliche Linderung erreicht werden [124].

Neben einer rein palliativen Bestrahlung sind beim lokal fortgeschrittenen, primär nicht-resekta­blen Karzinom (ohne Fernmetastasen) multimodale Behandlungskonzepte mit unterschied­lichen Zielsetzungen denkbar: Einerseits die präoperative neoadjuvante Behandlung mit dem [Seite 39↓]Ziel der Tumorverkleinerung, um beim grenzwertig resektablen oder primär inoperablen Karzi­nomen nach „down-staging“ sekundär eine Resektion und damit einen kurativ intendiertem An­satz zu ermöglichen. Zum anderen soll in der ausschließlich palliativ erscheinenden Situation durch die Kombination der verschiedenen Behandlungsoptionen unter Einschluß der Strahlen­therapie, eine optimale lokale Tumorkontrolle erreicht und dadurch die Metastasierung vermie­den oder zumindest verzögert werden.

Da das Pankreaskarzinom als wenig strahlensensibel gilt und im Oberbauch nur eine reduzierte Dosis möglich ist, wird die Strahlentherapie zumeist in Kombination mit einer Chemotherapie zur Intensivierung der lokalen Therapie und somit zur Verminderung der Strahlenbelastung der im Bestrahlungsfeld liegenden strahlensensiblen Organe wie Leber, Niere und Dünndarm durchgeführt.

Seit 1969 liegen zahlreiche, vergleichsweise kleine, randomisierte Studien zur kombinierten Radiochemotherapie als palliativer Therapieansatz beim inoperablen Pankreaskarzinom vor [125]. Die „Gastrointestinal Tumor Study Group“ hatte bereits 1974 mit einer 3-armigen Phase-III-Studie zur Bestrahlung und Radiochemotherapie beim unresektablen, nicht-metastasierten Pankreaskarzinom begonnen. Insgesamt wurden 194 Patienten in drei Studienarme, davon zwei mit 5‑Fluorouracil in unterschiedlicher Dosis und Radiatio und einer mit ausschließlicher Bestrahlung, randomisiert. Für die Radiochemotherapie-Schemata konnten sowohl eine Verlän­gerung des progressionsfreien Intervalls von über 33 gegenüber 12,6 Wochen (p<0,01) als auch ein signifikanter Überlebensvorteil von über 10 zu 5,8 Monaten gezeigt werden [126].

In zahlreichen Folgestudien konnte nach einem absolvierten Polychemotherapieregime, unter anderem mit 5‑Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin C [127,128] oder in Kombination mit Streptozotocin und Cisplatin [129] und nach erfolgreich abgeschlossener Radiochemotherapie mit 5‑FU, zwar bei einigen der initial inoperablen Patienten eine Resektion durchführt werden, die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag dennoch bei lediglich 10 ‑ 15 Monaten.

Durch die Verbesserung der Bestrahlungstechnik mit der Verwendung von Mehrfeldertechniken und von hochenergetischen Photonen kann das Zielvolumen zunehmend präzisiert und somit Toxizität für die umgebenden Organe vermieden werden. In den neueren Studien wird als strahlensensibilisierende Substanz vor allem 5‑Fluorouracil als kontinuierliche Infusion verab­reicht. Verglichen zur Bolusgabe konnten in Phase-I-Studien in mehrwöchigen Therapien zu­meist kumulativ höhere 5‑FU-Dosen durch die kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die dosislimitierenden Toxizitäten sind hierbei abhängig von der Applikationsform: Während bei der Bolusgabe Myelosuppression im Vordergrund steht, sind die limitierenden Faktoren bei der [Seite 40↓]kontinuierlichen Infusion das Auftreten von höhergradiger Mukositis, Diarrhoe oder des Hand-Fuß-Syndroms [130].

Sequentielle Chemo-Radiochemotherapie

Die verbesserte Wirksamkeit der perkutanen Strahlentherapie in Verbindung mit einer syste­mischen Chemotherapie, bei Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom gilt inzwischen als sinnvolles Behandlungskonzept. Wir haben in Kooperation mit der Strahlenklinik der Charité, Campus Virchow-Klinikum, einen Behandlungsplan entwickelt, der sich in drei Therapieblöcke gliedert. Bei Diagnosestellung soll unmittelbar mit einer Chemotherapie mit Gemcitabin, 5‑FU und Folinsäure in Anlehnung an unser Phase-I/II-Protokoll begonnen werden. Es bleibt somit ausreichend Zeit, die Strahlentherapie zu planen (siehe Planung der Strahlentherapie). Nach abgeschlossener Radiochemotherapie erfolgt der III. Behandlungsblock, der mit dem I. Block identisch ist. Nach dem ersten 6-Wochen-Block werden die Patienten auf eine mögliche Resektabilität geprüft. Sollte keine Resektion möglich sein, wird die kombinierte Chemotherapie bis zum Progreß der Erkrankung weitergeführt.

Therapieplan


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Diagnostik vor der Strahlentherapie

Neben der Diagnostik, die bereits vor Beginn der Chemotherapie erfolgte und die zur Planung der Strahlentherapie herangezogen wird, ist ca. 1 Woche vor Beginn der Radiatio ein Compu­tertomogramm in 3-Phasentechnik und ein Mangan-MRT zur Grundlage der Zielvolumenfestle­gung durchzuführen.

Das Blutbild und die Laborparameter für die Nieren- (Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte, Urinsta­tus) und Leberfunktion (GOT, GPT, γGT, Bilirubin) werden vor der Radiatio erfaßt. Es wird zu­dem eine Toxizitätsbeurteilung anhand der WHO-Skala aus den Ausgangsbefunden erfaßt.

Planung der Strahlentherapie

Jede Bestrahlung wird individuell in konformaler Technik geplant. Es kommen dabei 3- bis 6-Feld-Techniken, Multileaf-Kollimatoren, Keilfiltertechniken und ggf. auch dynamische Keile zur Anwendung. Die Planung und Berechnung erfolgt auf dem Boden eines Planungs-CT (natives CT und 3-Phasen-CT), eines 3-D-Datensatzes und mit Hilfe des Planungssystems Helax®.

Zunächst wird das GTV (gross tumor volume) mit Hilfe des MRT und eines Planungs-CT kontu­riert, indem der radiologisch sichtbare Tumor markiert wird. Das CTV (clinical target volume) umfaßt das GTV sowie die peripankreatischen Lymphknoten, die Lymphknoten des Leberhilus, die Lymphknoten der A. und V. mesenterica superior und des Truncus coeliacus. Als PTV wird dann das CTV + 1 cm Saum definiert und mittels des 3-D-Planungssystems Helax® konturiert. Im Planungs-CT werden ebenfalls die Risikoorgane Leber, Nieren, Dünndarm, Lunge, Myelon und Kolon eingezeichnet. Bei der Bestrahlungsplanung wird darauf geachtet, daß die Risiko­organe keine toxische Strahlendosis erhalten. Die Leber wird in einem Volumen von maximal 20 % mit höchstens 30 Gy belastet, die Nieren werden in einem Volumen von max. 60 % mit einer Dosis von höchstenfalls 30 Gy belastet. Auch die anderen oben genannten Organe werden maximal geschont.

Der entstandene Plan wird am Simulator eingestellt, durch Röntgenaufnahmen wird jedes Feld dokumentiert und kontrolliert. Die Bestrahlungsdosierung und -verschreibung, die Dosisver­schreibung, die Optimierung der Dosishomogenität im Zielvolumen und die Dokumentation der Dosisverteilung erfolgt nach den im ICRU Report 50 (1993) angegebenen Richtlinien. Die an­gestrebte Gesamtdosis beträgt 45 Gy; die jeweilige Einzeldosis beträgt 1,8 Gy. Es wird eine Fraktionierung von 5 Fraktionen pro Woche und einer Fraktion pro Tag gewählt. Die tägliche Bestrahlung erfolgt durch einen Linearbeschleuniger mit 16-20 MV Photonen nach dem opti­mierten Bestrahlungsplan in einer 4- bis 6-Felder-Technik in Rückenlage. Es erfolgt mindestens 2mal pro Woche eine Verifikation der eingestellten Felder durch Electronical Portal Imaging.


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Simultane Chemotherapie

Während der Bestrahlung wird eine Chemotherapie mit 5‑FU in einer Dosierung von 200 mg/m² KOF pro Tag durchgeführt. Die Chemotherapie beginnt jeweils am Anfang eines Bestrahlungs­blockes und endet am Ende dieses Blockes (d 1 ‑ 5; Pause d 6 + 7; weiter d 8 ‑ 12 usw.).

Supportive Therapie

Vor jeder Strahlentherapie erhält der Patient als antiemetische Prophylaxe einen 5-HT-III-Ant­agonisten oral oder, wenn die orale Applikation nicht möglich ist, i.v. Bei dennoch bestehen­der Nausea oder Emesis kann die Dosis bis auf dreimalige Gaben pro Tag gesteigert werden. Durchfälle werden symptomatisch behandelt. Mehr als vier wäßrige Durchfälle, trotz antidiarrhoi­scher Therapie gelten als Indikation zur Therapiepause.

Therapieunterbrechung und Therapieabbruch

Die Strahlentherapie wird unterbrochen bzw. abgebrochen, wenn Nebenwirkungen nach WHO Grad III (außer Übelkeit/Erbrechen und Haarausfall) bis IV auftreten, mehr als vier wäß­rige Durchfälle trotz antidiarrhoeischer Therapie auftreten, durch die Radiatio ein Ikterus ent­steht oder eine laborchemisch meßbare Funktionseinschränkung der Nieren oder Leber resul­tiert (entsprechend WHO-gradierter Toxizität III oder IV) oder wenn nicht behandelbare Schmerzen auftreten.

Therapiebegleitende Diagnostik

Der Patient wird während der Strahlentherapie mindestens zweimal pro Woche untersucht, die Nebenwirkungen werden nach WHO erfaßt und dokumentiert. Blutbild und die Laborparameter für die Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte) und die Laborwerte zur Beschreibung der Leberfunktion (GOT, GPT, γGT, Bilirubin) werden während der Bestrahlungsphase ebenfalls mindestens zweimal wöchentlich erfaßt. Insgesamt entsprechen Diagnostik und die Wirksam­keitsanalyse dem Schema der Phase-II-Studie, ohne radiochemotherapeutischen Behandlungs­abschnitt.

Vorläufige Ergebnisse:

Bei bisher 11 Patienten, die im Rahmen des sequentiellen Behandlungsprotokolls behandelt wurden, konnten bei zwei Patienten im Verlauf des dritten Behandlungsblocks eine R0-Resek­tion durchgeführt werden. Das Toxizitätsprofil aller Behandlungsblöcke ist günstig. Unter kombinierter Radiochemotherapie waren lediglich bei 2/62 Behandlungswochen eine WHO-Grad-III-Hepatotoxiztität erkennbar. Erst im Block 3 zeigten sich vermehrt dritt- und viertgradige Toxizitäten, die aber noch deutlich unter 10 % lagen. Unsere Untersuchung zeigt an einer kleinen Patientenzahl eine mediane Überlebenszeit von 14 Monaten bei Patienten mit primär [Seite 43↓]inoperablem Karzinom (Tabelle 8). Ein direkter Vergleich mit den Ergebnissen anderer Arbeiten ist schwierig, auch da bisher zu wenige Patienten zum Vergleich zur Verfügung stehen. Selbst in der mit der Literatur vergleichbaren Behandlungsgruppe der Patienten, die einer alleinigen simultanen Radiochemotherapie mit 5‑Fluorouracil unterzogen wurden, konnte ein mittleres Überleben von 16 Monaten (primär inoperable Karzinome) beziehungsweise 15 Monaten (nach palliativer Resektion) erreicht werden. Es muß aber darauf hingewiesen werden, daß bei einem Krankheitsprogreß (lokal oder metastatisch) nach der primären Radiochemotherapie, häufig eine weitere Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin oder Gemcitabin und 5‑Fluorouracil verab­reicht wurde. Möglicherweise hat diese zusätzliche Behandlung einen Einfluß auf die mittlere Überlebenszeit.

Tabelle 10 Patientencharakteristik

Anzahl Patienten

11

Geschlecht

 

Männlich

6

Weiblich

5

Alter

 

Median

60

Interval

33 – 67

Histologie

 

Adenokarzinom

11

Lokalisation

 

Pankreaskopf

11

Karnofsky zu Therapiebeginn

 

Median

80 %

Intervall

70 – 100 %

Tabelle 11 Toxizität bei sequentieller Radiochemotherapie

Toxizitäten

Block 1

Block 2

Block 3

n*1 = 58

n*2 = 62

n*1 = 137

III°

IV°

III°

IV°

III°

IV°

Hb

-

-

-

-

4

-

Leukozyten

2

-

-

-

6

-

Thrombozyten

1

-

-

-

-

2

GOT/GPT

-

-

2

-

1

-

AP

1

-

-

-

2

-

Diarrhoe

-

-

-

-

4

-

n*1 = Therapietage; n*2 = Behandlungswochen


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Abbildung 8: Kaplan-Meier Kurve; Überlebenswahrscheinlichkeit bei sequentieller The­rapie

Durch Kombinationsbehandlungen konnten verlängerte Remissionszeiten und vereinzelt dauer­hafte Heilung erzielt werden [126,131]. Die zusätzliche Chemotherapie mit 5‑Fluorouracil er­brachte verlängerte Überlebenszeiten im Vergleich mit alleiniger Strahlentherapie [125,126,132,133]. Im Rahmen anderer Studien über lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinome wird von mittleren Überlebenszeiten zwischen 10,5 und 16,5 Monaten berichtet. In diesen Untersuchun­gen wurden Kombinationen zwischen perkutaner und intraoperativer Strahlentherapie [134,135,136,137,138], interstitieller Bestrahlung und Chemotherapie verwendet.

In Phase-II-Studien zeigten diese verbesserten Radiochemotherapien, neben einem günstigen Toxizitätsprofil, mittlere Überlebenszeiten von zirka 13 Monaten beziehungsweise einer 1-Jahres-Überlebensrate von 42 % für Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom [139]. Damit sind diese Ergebnisse mit denen einer nicht-radikalen Resektion vergleichbar. Weitere Radiosen­sitizer mit in vitro nachgewiesener Aktivität bei Pankreaskarzinomzellreihen, wie Gemcitabin, werden gegenwärtig in klinischen Studien evaluiert [140,141]. In Anbetracht dessen erscheint die Ausbreitung der Operationsindikation auf grenzwertig oder fraglich resektable Tumoren weiterhin als wichtige Fragestellung für klinische Studien. Beim grenzwertig resektablen oder nicht-resektablen Pankreaskarzinom ohne Fernmetastasen stellt somit die Radiochemotherapie eine diskutable Therapieoption dar.


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Es konnte gezeigt werden, daß bei Patienten mit primär inoperablem Befund möglicherweise ein „down-Staging“ erzielbar ist und somit bei einem Teil der Patienten eine kurative Operation (R0-Resektion) durchgeführt werden kann. Somit ist die Durchführung einer 5‑Fluorouracil-basierten Radiochemotherapie gerechtfertigt bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Krank-heitsbild, die nur geringe Symptome zeigen.

4.3 Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms

Bisherige Ergebnisse von Untersuchungen mit kurativer Zielsetzung

Das exokrine Pankreaskarzinom hat mit einer 5‑Jahres-Überlebensrate von 1 ‑ 4 % die schlechteste Prognose aller gastrointestinalen Malignome. Der einzige Therapieansatz mit kurativer Zielsetzung ist die vollständige chirurgische Resektion (R0-Resektion) des Pankreas­karzinoms. Die sinnvolle Durchführbarkeit einer R0-Resektion wird neben dem Ausschluß einer Fernmetastasierung lokal bestimmt von der Größe und Lokalisation des Primärtumors, der Be­teiligung regionärer Lymphknoten sowie insbesondere vom Ausmaß der Infiltration des peripan­kreatischen Gewebes sowie der großen Gefäße - Parameter, die in der präoperativen bildge­benden Diagnostik nur bedingt klärbar sind. Gegenwärtig werden zum Zeitpunkt der Diagnose­stellung maximal 10 ‑ 25 % der Patienten als potentiell operabel eingeordnet [142,143,144,145].

Beim Pankreaskopfkarzinom wird zumeist eine erweiterte Operation nach Kausch-Whipple (partielle Pankreatikoduodenektomie) mit systematischer Dissektion des umgebenden Nerven-, Lymph- und Bindegewebes, seltener die totale Pankreatektomie, durchgeführt. In Abhängigkeit vom geeigneten operativen Verfahren, liegt die perioperative Mortalität bei bis zu 10 % (totale Pankreatektomie) [146]. Für die Operation nach Kausch-Whipple wird in den letzten Jahren eine Abnahme der Mortalität auf 3 ‑ 6 % angegeben, an einzelnen Zentren liegt sie noch deut­lich darunter [143,147].

Auch nach kurativ intendierter Resektion beträgt die mediane Überlebenszeit zumeist weniger als 18 Monate, die 5‑Jahres-Überlebensrate liegt bei lediglich 6 ‑ 25 % [148,149,150], in großen epidemiologischen Untersuchungen mit mehreren tausend Patienten teilweise noch deutlich darunter (3,5 ‑ 5,5 %) [3,151]. Ausschlaggebend für die 5‑Jahres-Prognose ist in erster Linie das Erreichen histologisch tumorfreier Resektatsgrenzen. Nach Willett et al. lagen die 5‑Jahresüberlebensraten nach R0-Resektion bei 18 % bzw. nach R1- oder R2-Resektion bei 0 % [152]. Weitere negative prognostische Faktoren sind vorliegender Lymphknotenbefall (medianes Überleben 56 Monate versus 11 Monate bei N- bzw. N+- Patienten) und Angioinva­sion (medianes Überleben 39 versus 8 Monate) [153]. Auch in anderen Untersuchungen werden nach R0-Resektion 5‑Jahres-Überlebensraten von 10 ‑ 37 % berichtetet [143,153,154,155,156,157]; [Seite 46↓]das mediane Überleben nach R1-Resektion beträgt dagegen in der Regel weniger als ein Jahr.

Die Ursache für die eingeschränkte Prognose auch des operablen Pankreaskarzinoms, liegt zum einen im häufigen Auftreten von Lokalrezidiven; nach Staley et al. bei zirka 80 % der Ope­rierten. Dieser Lokalbefund ist jedoch, unabhängig vom Ausmaß der chirurgischen Resektion, lediglich bei 20 % der Patienten alleinige Manifestation des Rezidivs. Zum anderen ist die früh­zeitige Generalisierung der Erkrankung mit zeitgleichem Auftreten von Lebermetastasen bei 23 ‑ 52 % oder einer Peritonealkarzinose bei 27 ‑ 62 % der Patienten mit Lokalrezidiv progno­sebestimmend [158,159].

Die ausschließliche operative Therapie ist somit für die meisten Patienten keine definitive kura­tive Therapie. Diese Sachlage macht die Notwendigkeit der Prüfung adjuvanter Therapiestra­tegien zur Verbesserung der postoperativen Prognose deutlich. Da die bisher geprüften adju­vanten Therapiemodalitäten die "Kurationsrate" nicht zweifelsfrei verbessern konnten, sollte der Erhalt beziehungsweise die postoperative Verbesserung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität der Patienten bei der Bewertung adjuvanter Therapiekonzepte ausreichend Be­achtung finden.

Bisherige Ergebnisse

Strahlentherapie

Die perioperative Bestrahlung der Primärtumorregion stellt eine Möglichkeit zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle dar. Tatsächlich konnte zumindest für lokal fortgeschrittene, nichtre­sektable Stadien des Adenokarzinoms des Pankreas bereits in den 70er Jahren in einer großen Studie der „Gastrointestinal Tumor Study Group“ (GITSG) mit insgesamt 194 Patienten, ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (p<0,01) durch Radiochemotherapie belegt werden [126,160]. Die Einbeziehung einer Radio- beziehungsweise Radiochemotherapie in kurativ intendierte perioperative Therapiekonzepte ist daher prüfenswert.

Für eine postoperative Kombinationstherapie aus perkutaner Radiatio und zweijähriger syste­mischer Chemotherapie mit 5‑Fluorouracil konnte die GITSG 1985, in einer randomisierten Studie mit 43 Patienten nach R0-Resektion, ebenfalls eine statistisch signifikante Überlebens­zeitverlängerung (20 Monate versus 11 Monate; 5‑Jahres-Überlebensrate 19 versus 0 %) be­richten und in einer nicht kontrollierten Folgestudie für 30 weitere Patienten 1997 bestätigen [161,162]. Die 1997 veröffentlichte Multivarianzanalyse von Yeo et al. mit 173 Studienpatienten zeigte insbesondere für Patienten mit nicht vollständiger Resektion (R1/R2) einen Vorteil durch eine adjuvante Radiochemotherapie mit Verbesserung des medianen Überlebens von 5 auf 18 [Seite 47↓]Monate. Doch auch für die R0-Resezierten fand sich eine signifikante (p<0,006) Verbesserung des medianen Überlebens von 14 auf 19 Monate durch adjuvante Radiochemotherapie [163]. In einer großen randomisierten Studie der EORTC mit insgesamt 218 Patienten konnte eine ver­gleichbare adjuvante Radiochemotherapie die Überlebenszeit nur tendenziell (19,1 versus 23,5 Monate) verlängern [164]. Auch bei nicht in sano resezierten Patienten waren die Ergebnisse uneinheitlich, so fanden Willet et al. [152] im Gegensatz zu den Resultaten von Yeo und Mitar­beitern [163] für diese Gruppe keinen Überlebensvorteil. Die Grenzen einer lokalen Radioche­motherapie traten in der Phase-II-Studie von Foo et al. zutage: Zwar gelang es, durch Steige­rung der Bestrahlungsdosis auf 54 Gy die lokale Rezidivrate auf 10 % (gegenüber 30 ‑ 50 % in vergleichbaren Untersuchungen) zu senken, dennoch trat bei 83 % der Patienten im Verlauf eine Leber- oder Peritonealmetastasierung auf, das mediane Überleben betrug 23 Monate [165]. Tendentiel zeichnet sich jedoch ab, daß eine kombinierte Radiochemotherapie der aus­schließlichen Radiatio überlegen sein könnte (Tabelle 12).

In Ergänzung zur perkutanen Bestrahlung kann bei der intraoperativen Radiotherapie (IORT) mit Elektronen, eine Strahlendosis von 15 ‑ 20 Gy direkt als „boost“ gezielt auf die Risikoregion appliziert werden, ohne die umgebenden Organe zu gefährden. Bei neoadjuvanter Therapie mit ausschließlicher IORT konnte für 43 Patienten zwar eine mit 56 vs. 27 Monaten signifikante Verlängerung des lokalrezidivfreien Intervalls, jedoch keine signifikante Verlängerung der Ge­samtüberlebenszeit verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe gezeigt werden [166]. Für inoperable Tumoren ergeben sich bei Einsatz der IORT in Kombination mit Radiochemo­therapie Hinweise auf eine geringe Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle gegenüber aus­schließlicher Strahlenchemotherapie - jedoch ebenfalls ohne Verlängerung der Überlebenszeit [135,136]. Die Ergebnisse der IORT innerhalb adjuvanter Therapiekonzepte waren mit media­nen Überlebenszeiten von 15 bis 19 Monaten gegenüber denen des postoperativen Spontan­verlaufes oder einer ausschließlichen Radiochemotherapie nicht verbessert, randomisierte Studien liegen bislang nicht vor (Tabelle 13).


[Seite 48↓]

Tabelle 12 Adjuvante Radiotherapie nach Resektion

 

N

 

Resektion

EBRT (Gy)

Chemotherapie

Medianes ÜL (Monate)

5-JÜL (%)

Shibamoto et al. (1990) [167]

17

 

OP (R0)

50 – 55

--

14

25

 

11

 

OP (R1/2)

55 – 60

--

12

0

Kalser et al. (1985) [161]

22

 

nur OP

--

--

11

0

&

21

 

OP

45

5‑FU

20

19

GITSG (1987) [162]

30

 

OP

45

5‑FU

18

17

Whittington et al. (1991) [168]

33

 

nur OP

-

-

15

2-Jül: 41

 

19

 

OP

45 – 49

5‑FU

15

33

 

20

 

OP

45

5‑FU + Mitomycin C

16

59

Bosset et al. (1992) [169]

14

 

OP

54

--

23

18

Foo et al. (1993) [165]

89

 

Nur OP

--

--

12

2-Jül: 25

 

29

 

OP

54

5‑FU

23

48

EORTC-GITCCG (1997) [164]

108

 

Nur OP

--

--

19,1

 
 

110

 

OP

45

5‑FU

23,6

 

Yeo et al. (1997) [163]

42

 

Nur OP (R0)

--

--

14

 
 

81

 

OP (R0)

mind. 45

5‑FU

19

 
 

11

 

Nur OP (R1/2)

--

--

5

 
 

39

 

OP (R1/2)

mind. 45

5‑FU

18

 

Willett et al. (1993) [152]

19

 

Nur OP (R0)

--

--

19

18

 

16

 

OP (R0)

40 – 50

5‑FU

21

29

 

14

 

Nur OP (R1/2)

--

--

9

0

 

23

 

OP (R1/2)

40 – 50

5‑FU

11

0

Picus et al. (1998) [170]

20

 

OP

45 – 50

5‑FU

13* high risk

 

Paulino et al. (1999) [171]

8

 

OP

Mind. 45

--

5,5

 
 

30

 

OP

Mind. 45

5‑FU

26

 

high risk: nur nodal +/inkomplette Resektion


[Seite 49↓]

Tabelle 13 Intraoperative Radiotherapie (IORT)

 

N

Therapie

Dosis

Medianes ÜL

1-Jahres-ÜL

2 Jahres-ÜL

    

(Monate)

(%)

(%)

Roldan et al. (1988) [136]

122 n.r.

RCT

40 ‑ 60 Gy + 5‑FU

12,6

55

 
 

37 n.r.

RCT + IORT

45 ‑ 50 Gy + 5‑FU

13,4

58

 

Mohiuddin et al. (1995) [135]

49 n.r.

OP + RCT + IORT

40 ‑ 55 Gy + 5‑FU

16

55

 
       

Garton et al. (1993) [134]

27 n.r.

OP + IORT + RCT

50 ‑ 54 Gy + 5‑FU

15

 

27

 

56 n.r.

OP + IORT + RT

50 Gy

10

 

6

Glaser et al. (1993) [172]

14 r

Nur OP

-

14

  
 

38 r

OP + IORT

-

18

  

Rich et al. (1995) [173]

17 r

OP + IORT + RCT

50 Gy + 5‑FU

16

 

40

       

Staley et al. (1996) [149]

39 r

OP + IORT + RCT

30 ‑ 50 Gy + 5‑FU

19

  
       

Pisters et al. (1998) [174]

35 r

RCT + OP + IORT

   

3-JÜL 23 %

      

(n=20)

Zerbi et al. (1994) [166]

43 r

OP + IORT

-

13

 

24

 

47 r

Nur OP

-

8

 

16

n.r. = nach initialem Staging nicht resektabel; r. = nach initialem Staging resektabel; RCT = Radiochemotherapie


[Seite 50↓]

Multimodale Therapiekonzeptionen

Da sich das Pankreaskarzinom schon frühzeitig als generalisierte Erkrankung zeigt und im Fall des Rezidivs zumeist sowohl lokal als auch disseminiert auftritt, sind multimodale Therapiean­sätze mit regionaler Therapieintensivierung sowie fortgeführter adjuvanter systemischer Be­handlung zu prüfen. In den Phase-II-Studien der GITSG [161,162] mit insgesamt 51 Patienten, erfolgte nach der postoperativen Radiochemotherapie eine adjuvante Chemotherapie mit wöchentlicher Bolus-Verabreichung von 5‑FU über die Dauer von 2 Jahren. Die erreichten Überlebensdaten waren denen einer bisher nicht veröffentlichen Folgestudie der „UK Pancreatic Cancer Trial Group“ überlegen; in letzterer fanden allerdings auch Patienten ohne R0-Resektion Eingang. Beide Regime wiesen eine moderate Toxizität auf.

Vorläufige Ergebnisse einer Untersuchung der John Hopkins Universität zeigten nach Radio­chemotherapie einen Vorteil gegenüber einer nichtrandomisierten Kontrollgruppe ohne adju­vante Chemotherapie im rezidivfreien Überleben für die Gruppe der Patienten, bei denen nach Radiochemotherapie über weitere vier Monate eine systemische Polychemotherapie mit 5‑Fluorouracil, Folinsäure, Mitomycin C und Dipyridamol fortgeführt wurde [175]. In dieser Untersuchung mit aggressiverer Kombinationschemotherapie waren die Toxizitäten deutlich höher als im Studiendesign der GITSG.

Insgesamt deuten die bisher vorliegenden Studienergebnisse einen Vorteil für ein multimodales adjuvantes Vorgehen in Bezug auf rezidivfreies Intervall und Überleben an, erlauben jedoch noch keine abschließende Beurteilung. Insbesondere die bislang nur in Abstraktform vorliegen­den Erfahrungen mit den neueren Substanzen, wie Gemcitabin als Radiosensitizer und/oder systemischer Therapie, bleiben abzuwarten [176,177].


[Seite 51↓]

Tabelle 14 Multimodale Therapiestrategien

 

N

lokale Therapie

Systemische

Medianes ÜL

2-J-ÜL

5-J-ÜL

   

Chemotherapie

(Monate)

(%)

(%)

Kalser et al. (1985) [161]

21

  

20

 

19

&

      

GITSG (1987) [162]

30

45 Gy + Bolus 5‑FU

5‑FU Bolus (2 Jahre)

18

 

17

UKPACA-1 (1995)

35

40 Gy + Bolus 5‑FU

5‑FU Bolus (2 Jahre)

 

36

 

Ozaki et al. (1990) [178]

16

IORT 30 Gy

Mitomycin C

 

88 (1-JÜL)

 
   

(lokal und system.)

 

53 (3-JÜL)

 

Chakravarthy et al. (1998)

28

50 Gy + Bolus 5‑FU/FA +

--

 

45

 

[175]

 

Dipyridamol

    
 

12

 

5‑FU Bolus, FA, MMC,

 

81 (9 Monate

 
   

Dipyridamol

 

rezidivfrei)

 

Abrams et al. (1999) [179]

23

5‑FU/FA +

5‑FU kont. Inf./FA

15,9

n.y.

 
  

23 ‑ 27 Gy Leber

    
  

50 ‑ 54 Gy LK

    
  

50 ‑ 57 Gy Tm-Bett

    

Morganti et al. (1999) [180]

8

präop. 40 Gy +

5‑FU/Mitomycin C/

18,5

--

 
  

kont. Inf. 5‑FU + IORT

Adriamycin

   

Picozzi et al. (1999) [181]

20

45 ‑ 50 Gy + CDDP/

5‑FU kont. Inf.

31

n.y.

 
  

kont. Inf. 5‑FU/IFN alpha

2 x 6 Wochen

   

Friedman et al. (1999) [182]

11

45 ‑ 54 Gy + kont. Inf. 5‑FU

Gemcitabin 4 ‑ 6 Monate

n.y.

  
       


[Seite 52↓]

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der intra- und/oder perioperativen Strahlentherapie gegenüber der alleinigen Operation eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle. Hierbei sind die Ergebnisse der perkutanen Radiochemotherapie mit oder ohne IORT tendenziell günstiger als die der alleinigen Strahlentherapie. Ein Vorteil der organisatorisch aufwendigen IORT läßt sich nicht sicher belegen. Eine Bestrahlungsdosis von maximal 50 Gy, fraktioniert in Einzel­dosen um 2 Gy, wurde in den Studien zumeist ohne höhergradige Toxizität toleriert. Nach Be­strahlung reduziert sich die Rate der Lokalrezidive von bis zu 80 % der ausschließlich Operier­ten auf etwa 30 %. Die eingeschränkte Langzeitprognose ist zumeist durch einen systemischen Progreß der Erkrankung mit Leber- und/oder Peritonealmetastasierung bedingt. Ein Überle­bensvorteil durch die prä- oder postoperative Strahlentherapie oder Radiochemotherapie alleine, konnte bislang nicht eindeutig nachgewiesen werden.

Adjuvante Chemotherapie

Trotz der verbesserten operativen Techniken und der möglichen Reduktion des drohenden Auftretens von Lokalrezidiven durch perioperative Radio- oder Radiochemotherapie, entwickeln die meisten Patienten im kurzfristigen Verlauf nach der Resektion ein Rezidiv der Erkrankung. Ein "ausschließliches" Lokalrezidiv ist bei lediglich etwa einem Fünftel der Patienten zu beo­bachten und zumeist von der Entwicklung von klinisch nachweisbarer hepatischer, peritonealer oder - seltener - pulmonaler Metastasen gefolgt. Bei der Häufigkeit der frühzeitig im postopera­tiven Verlauf auftretender Fernmetastasierung muß eine bereits perioperativ erfolgte Mikrome­tastasierung angenommen werden, die in den letzten Jahren durch zytologische und moleku­larbiologische Verfahren bereits intraoperativ nachgewiesen werden konnte. Eine adjuvante, peripher intravenös oder regional applizierte, systemische Chemotherapie könnte in der Lage sein, die postoperative Rate von Rezidiven, insbesondere die Rate der Fernmetastasierung, zu senken.

Untersuchungen bei anderen Tumorentitäten wie dem Mamma- oder Kolonkarzinom belegen, daß in der metastasierten Situation mäßig wirksame Chemotherapeutika in der adjuvanten The­rapie offensichtlich in der Lage sind, das progressionsfreie und Gesamt-Überleben zu verbes­sern.

Problematisch in diesem Zusammenhang war bis vor kurzem, daß aufgrund der verfügbaren Ergebnisse der palliativen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzi­nom keine ausreichend wirksamen Medikamente zur Verfügung standen, so daß die Che­motherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms keinesfalls als Standardtherapieoption betrachtet wurde. Polychemotherapien zeigten zudem bei fraglicher Wirksamkeit kein in einer adjuvanten Therapiesituation vertretbares Toxizitätsprofil. Mittel der Wahl in fortgeschrittenen [Seite 53↓]Tumorstadien waren jahrelang zumeist auf 5‑Fluorouracil (5‑FU) basierende Monotherapien oder Kombinationen mit Substanzen wie Methotrexat, Vincristin, Cyclophosphamid, Cisplatin, Mitomycin C oder Doxorubicin.

Die erste und lange Zeit einzige randomisierte Studie zur adjuvanten systemischen Chemothe­rapie (FAM-Protokoll mit 5‑FU, Mitomycin C, Doxorubicin) erbrachte, eine mit 23 versus 11 Monaten statistisch signifikante Verlängerung des medianen Überlebens verglichen mit einem unbehandelten Kontrollarm, dennoch war das Ergebnis in Bezug auf das Langzeitüberleben enttäuschend (5‑Jahres-Überlebensrate 8 versus 4 %) [183]. Wie schon in der zuvor publizier­ten Fall-Kontroll-Studie von Splinter [184] wurde die Chemotherapie in der postoperativen Situation von den Patienten nur schlecht toleriert: Weniger als die Hälfte der Patienten absol­vierte alle vorgesehenen Therapiezyklen; von den 30 für die adjuvante Therapie randomisierten Patienten konnten nur 24 die Behandlung beginnen, die Toxizitäten waren (einschließlich eines Todesfalls) hoch [183]. Eine neuere, bislang nur in Abstraktform mitgeteilte randomisierte Studie mit oraler Gabe von 5‑FU (täglich 150 mg/m² Körperoberfläche über ein Jahr) erbrachte gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe ein schlechteres 5‑Jahres-Überleben. Allerdings fehlt für diese Therapieform bislang auch ein Wirksamkeitsnachweis z. B. in der palliativen An­wendung [185] (Tabelle 15).

Zur Reduktion der subjektiven und objektiven Nebenwirkungen aggressiverer Chemotherapie­kombinationen einerseits und zur lokoregionären Therapieintensivierung andererseits, wurden in den letzten Jahren auch regionär verabreichte adjuvante Chemotherapien untersucht (Tabelle 15). In zwei nichtrandomisierten Studien konnte das langfristige Überleben durch Applikation der Chemotherapeutika via Truncus coeliacus, A. hepatica oder V. portae gegenüber jeweils unbehandelter historischer Kontrollgruppen verbessert werden - eine Überlebenszeit von 4 Jahren konnte bei über der Hälfte der Behandelten nach R0-Resektion erzielt werden [186,187,188]. Für eine definitive Beurteilung sind diese Daten noch unzureichend. Ob derartig aufwen­dige Therapieverfahren tatsächlich Eingang in die Patientenversorgung finden können, müssen prospektive Phase-III-Studien an größeren nichtselektionierten Patientengruppen zeigen.


[Seite 54↓]

Tabelle 15 Adjuvante Chemotherapie

 

N

Chemotherapie –

Medianes

3-JÜL

5-JÜL

  

Regime

Überleben

(%)

(%)

   

(Monate)

  

Splinter et al.

36

--

--

28

--

(1989)* [184]

16

i.v.: FAM

--

24

--

Bakkevold et al.

31

--

11

30

8

(1993)** [183]

30

i.v.: FAM

23

70

4

Amano H. et al.

158

--

  

18

(1999)** [185]

(gesamt)

p.o. 5‑FU

  

11,5

Ishikawa et al.

27

A.hepatica,

--

51

41

1997 [187]

 

V.portae: 5‑FU

   

Beger et al.

24

Tr. coeliacus:

23

 

54 (4-JÜL)

(1999) [188]

 

5‑FU/Folinsäure,

  

für R0-

  

Mitoxantron, CDDP

  

Resezierte

Beger et al.*

42

--

9,3

  

(1998) [186]

20

s.o.

18,5

  

FAM = 5‑FU + Doxorubicin + Mitomycin C; CDDP = Cisplatin
* historische Kontrolle; ** randomisierte Studie

Bei der Bewertung der neueren Zytostatika für die Therapie fortgeschrittener Pankreas­karzinome bestätigt sich in zahlreichen Studien der letzten Jahre, daß der Pyrimidin-Anti­metabolit Gemcitabin sowohl als Monotherapie als auch in Kombinationen mit anderen Zyto­statika wirksam ist. Neben der Verbesserung tumorbedingter klinischer Symptome fanden sich auch in der Bewertung der klassischen Verlaufsparameter wie Ansprechrate, progressi­onsfreies Intervall und Gesamtüberlebenszeit gegenüber der bisherigen Therapie mit 5‑FU verbesserte Ergebnisse [82,83,97].

Studienergebnisse, die eine Bewertung der Rolle von Gemcitabin in der adjuvanten postopera­tiven Situation erlauben, liegen gegenwärtig nicht vor.

Es stellt sich somit die Frage nach dem adjuvanten Einsatz dieser Substanz. Typischerweise folgt die klinische Evaluation neuer Medikamente in drei Phasen: Untersuchung der Substanz in anderen Tumorentitäten, Untersuchung des Medikamentes in Kombination mit anderen Zyto­statika und Evaluation des für eine Tumorentität zugelassenen Medikamentes in früheren Stadien der Erkrankung. Während für die ersten beiden Entwicklungsphasen Studien durchge­führt werden, unter anderem auch in unserer Klinik, sind bisher keinerlei Studien zum adjuvan­ten Einsatz von Gemcitabin beim radikal resezierten Pankreaskarzinom durchgeführt worden.


[Seite 55↓]

Die Rationale zur Durchführung einer derartigen Studie fußt auf drei Säulen:

  1. Die bisherigen adjuvanten Therapiekonzepte beim resezierten Pankreaskarzinom sind un­befriedigend. Therapien mit 5‑FU und/oder Radiotherapie haben nur einen geringen Überle­bensvorteil der behandelten Patienten gezeigt, ohne das Langzeitüberleben entscheidend zu verbessern. Die kombinierte Radiochemotherapie ist zudem mit erheblicher therapieas­soziierter Morbidität verbunden und schränkt die Lebensqualität der operierten Patienten zusätzlich ein.
  2. Gemcitabin zeigt in höherem Ausmaß als 5‑FU eine Symptomverbesserung bei weit fortge­schrittener Erkrankung, zudem war das objektive Ansprechen gegenüber 5‑FU in den bisher durchgeführten Studien höher. Therapien mit Aktivität bei fortgeschrittenen Erkrankungen haben häufig eine gleich gute oder verbesserte Wirksamkeit gezeigt, wenn die Therapien bei früheren Erkrankungsstadien eingesetzt wurden. Zu nennen wären hier z. B. CMF, CAF oder AC beim Mammakarzinom oder 5‑FU mit Folinsäure beim Kolonkarzinom. Die adju­vante Therapie bei diesen Tumorentitäten wird heute, aufgrund eindeutiger Ergebnisse pro­spektiver Studien durch Konsensusvereinbarungen empfohlen.
  3. Mit Gemcitabin liegen inzwischen umfangreiche Erfahrungen beim Pankreaskarzinom vor. Dabei hat sich gezeigt, daß die Substanz gut verträglich ist und nur selten Toxizitäten des Gra­des III und IV induziert. Es steht zu erwarten, daß die Substanz unmittelbar nach Wund­heilung auf ambulanter Basis applizierbar sein wird, in einem Zeitraum in dem der größte Effekt der adjuvanten Behandlung erwartet werden kann. Nach den bisherigen Erfahrungen wird die therapieassoziierte Morbidität gering sein.

Daher soll überprüft werden, ob es durch adjuvante Gaben von Gemcitabin im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe gelingt, die Rezi­divwahrscheinlichkeit des R0- bzw. R1-resezierten Pankreaskarzinoms signifikant zu reduzieren und damit die Überlebenswahrschein­lichkeit dieser Patienten zu erhöhen. Die nachfolgende Studie wurde nach positivem Ethikvotum multizentrisch aktiviert.


[Seite 56↓]

Adjuvante Chemotherapie des tumorfrei resezierten Pankreaskarzinoms mit Gemcitabin versus Kontrollarm. Eine offene randomisierte Phase-III-Studie.

Primärziel

Das Primärziel dieser Studie ist der Vergleich der Dauer des rezidivfreien Überlebens in den beiden The­rapiearmen.

Es soll geprüft werden, ob bei Patienten mit einem R0- bzw. R1-resezierten Pankreaskarzinom die rezidivfreie Überlebenszeit bei adjuvanter Chemotherapie mit Gemcitabin länger ist als die rezidivfreie Überlebenszeit ohne adjuvante Therapie. Dabei werden auch die Strata Lymph­knoten positiv oder negativ, sowie Tumorgröße ≥ T3 und < T3 berücksichtigt.

Sekundärziele

Das Sekundärziel dieser Studie besteht darin, die mediane Überlebenszeit in beiden Therapie­armen zu vergleichen sowie die Toxizität im Gemcitabinarm zu untersuchen.

Prüfplan

Es handelt sich um eine multizentrisch offene, randomisierte Phase-III-Studie mit Gemcitabin-Monotherapie versus keiner Therapie (Beobachtungsgruppe; Standardarm) bei Patienten mit resezierten Pankreaskarzinomen, die zuvor keine andere (neo)adjuvante Chemotherapie er­halten haben. Der Prüfplan ist als Synopse im Anhang zusammengefaßt, die Dosisanpassung innerhalb eines Zyklus und in den nachfolgenden Zyklen wird im Studienprotokoll erläutert.

Fallzahl

Nach Daten aus der bisherigen Literatur [183,189], kann man von einer medianen rezidivfreien Überlebenszeit von 9 bis 12 Monaten bei Patienten mit einem R0-resezierten Pankreaskarzi­nom ohne postoperative Therapie ausgehen. Um eine Verlängerung der rezidivfreien Überle­benszeit um 6 Monate zu verlängern, entsprechend auf 18 Monate, unter der adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin mit einer Power von 90 % nachzuweisen, müssen pro Thera­piearm mindestens 153 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Wird die „Loss-to-follow-up“-Rate pro Therapiearm auf 20 % geschätzt, dann sind pro Therapiearm mindestens 184 Patienten einzubringen. Dabei wird eine Rekrutierungperiode von 3 Jahren sowie eine zusätz­liche Nachbeobachtungsperiode von 2 Jahren bis zur Endauswertung zugrundegelegt; die Wahrscheinlichkeit für einen Fehler 1. Art wird auf alpha = 5 %, bei Verwendung des zweiseitigen von Gehan verallgemeinerten Wilcoxon-Tests, festgesetzt (Gehan 1965, Schoenfeld 1981).


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Wirksamkeitskriterien

Hauptzielkriterium:Hauptzielkriterium für den Vergleich der beiden Therapiearme ist die rezi­divfreie Überlebenszeit. Die rezidivfreie Überlebenszeit ist definiert als Zeit von der Randomi­sation bis zum ersten subjektiven Symptom eines Rezidivs, einer Fernmetastase oder bis zum Tod des Patienten. Das Auftreten eines Rezidivs ist dabei von der Lokalisation unabhängig.

Nebenzielkriterium: Nebenzielkriterium für den Vergleich der beiden Therapiearme ist die Ge­samtüberlebenszeit. Die Gesamtüberlebenszeit ist definiert als Zeit von der Randomisation bis zum Tod. Sicherheit und Verträglichkeit werden als Häufigkeit und Dauer von unerwünschten Ereignissen definiert, denen die mit Gemcitabin behandelten Patienten ausgesetzt sind. Im Falle eines Tumorrezidivs wird die Meßbarkeit eines Tumors wie folgt definiert:

Zweidimensional meßbar. Alle Tumormessungen erfolgen in Zentimeter. Dabei werden die größte Tumorausdehnung und der zu dieser Linie senkrecht verlaufende größte Durchmesser bestimmt. Folgende Befunde gelten als nicht meßbar: Gewebeläsionen in zuvor bestrahlten Bezirken, Aszites, Pleuraergüsse.

Die Dauer des rezidivfreien Überlebens ist definiert als Zeitraum ab der Operation bis zum Zeit­punkt a) erster subjektiven Symptome eines Rezidivs und b) dem Zeitpunkt des dokumentierten Nachweises eines Rezidivs mittels bildgebender Verfahren.

Hypothesenformulierung

Für das Hauptzielkriterium werden die folgenden Hypothesen formuliert:

Für die rezidivfreie Überlebenszeit besteht die Nullhypothese aus der Gleichheit der Vertei­lungsfunktionen der rezidivfreien Überlebenszeit bei Patienten mit einem reseziertem Pankre­askarzinom ohne postoperative Therapie und bei Patienten mit einem reseziertem Pankreas­karzinom mit adjuvanter Chemotherapie mit Gemcitabin. Die Alternativhypothese umfaßt Ver­teilungsfunktionen der rezidivfreien Überlebenszeit in den beiden Therapiearmen, die auf einen Behandlungseffekt schließen lassen.

Wirksamkeitsanalyse

Rezidivfreie Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit

Die Auswertung erfolgt nach dem “intention-to-treat-Prinzip”. Die Gleichheit der Verteilungen der rezidivfreien Überlebenszeit als Hauptzielkriterium, wird mit dem zweiseitigen von Gehan [Seite 58↓]verallgemeinerten Wilcoxon-Tests z. N. alpha = 5 % geprüft (Gehan 1965). In jedem Studienarm wird die Verteilung der rezidivfreien Überlebenszeit nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Für jeden Therapiearm wird ein 95 %-Konfidenzintervall für die mediane rezidivfreie Überle­benszeit nach Simon (1986) berechnet.

Rein deskriptiv wird in jedem Studienarm die Verteilung der Gesamtüberlebenszeit als Neben­zielkriterium nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Die Gleichheit der Verteilungen wird mit dem zweiseitigen, von Gehan verallgemeinerten Wilcoxon-Test z. N. alpha = 5 % geprüft. Für jeden Therapiearm wird ein 95 % Konfidenzintervall für die mediane Gesamtüberlebenszeit nach Simon (1986) berechnet.

Zusätzlich wird eine zu diesem Auswertungsverfahren analoge Auswertung der Daten all jener rekrutierten Patienten, die mindestens einen vollständigen Therapiezyklus Gemcitabin erhalten bzw. aller Patienten im Kontrollarm die keine zusätzliche zytostatische oder Radiotherapie er­halten haben, durchgeführt. Bei Abweichung der Ergebnisse von der “intention-to-treat“-Aus­wertung muß das Studienergebnis ausführlich diskutiert werden.

Prognostische Faktoren werden zur Adjustierung des Therapievergleichs und zur Abschätzung ihrer eigenen Bedeutung im Rahmen eines Coxschen Regressionsmodells (Cox, 1972) berück­sichtigt.

Lebensqualität (Spitzer-Index)

Veränderungen der mittleren Scores (insgesamt und ausgewählte Bereiche) des Fragebogens zur Lebensqualität (Spitzer-Index) gegenüber der Ausgangslage werden summarisch darge­stellt [190].

Sicherheitsanalyse

Alle in die Studie aufgenommenen Patienten, die mindestens eine Dosis Gemcitabin erhalten haben, werden hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit evaluiert. Die Sicherheitsanalyse enthält folgende Untersuchungen: Anzahl der unerwünschten Ereignisse und Laborwertveränderungen bezüglich der Normbereiche; Anzahl der WHO-Toxizitätsgrade bezüglich Labor- und Nicht-Laborparameter; (Häufigkeitstabellen) im Gemcitabin-Arm.

Gesundheitsbezogene Daten zur Lebensqualität

Für die Auswertung zur Lebensqualität wird die „Efficacy Analysable“ Population verwendet. Die Parameter zur Lebensqualität werden bei Beginn der Studie sowieam Tag 1 jedes Therapiezy­klus dargestellt (alle 4 Wochen).


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Zwischenauswertung

Zur fortlaufenden Überwachung der Studie werden halbjährliche Berichte über Todesfälle, Rezidive und schwerwiegende Nebenwirkungen bzw. Toxizität angefertigt. Der vorzeitige Ab­bruch der Studie muß zu jeder Zeit diskutiert werden, wenn mehr als 10 % der Patienten in dem Therapiearm, adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin, unannehmbaren Toxizitäten ausgesetzt sind.

Nach 40 Patienten (20 je Arm) wurde protokollgemäß eine Zwischenauswertung durchgeführt. Das Ziel dieser Zwischenauswertung besteht darin, frühzeitig zu erkennen, inwieweit Patienten in einem der beiden Therapiearme ein längeres Überleben zeigen. Weiterhin soll abgeklärt werden, inwieweit die Lebensqualität signifikante Unterschiede zwischen beiden Therapiearmen zeigt. Die Zwischenauswertung wird anhand von 20 Patienten nach einem Zeitraum von 12 Monaten nach Aufnahme in die Studie durchgeführt. Verglichen werden:

zwischen den beiden Therapiearmen.

Ergebnisse: Zwischenauswertung (n=40)

In der gemäß Protokoll durchgeführten Zwischenauswertung wurden die ersten vierzig rando­misierten Patienten untersucht. Im Arm A ensprechend dem Behandlungsarm mit Gemcitabin 20 Patienten und im Arm B dem Standardarm, hier ist lediglich eine Kontrolle bis zum Rezidiv vorgesehen. Insgesamt waren 21 Patienten weiblich und 19 Patienten männlich. Das Alter der Gesamtgruppe war im median 61 Jahre. Bezüglich der Strata Tumorgröße und Nodalstatus waren beide Arme exakt bilanziert. In jedem Arm waren 17 Patienten mit einem resezierten Tumor ≥ T3, damit überwiegt bisher der Anteil prognostisch ungünstiger Patienten. Der Nodalstatus ist in allen Bereichen gleich (jeweils 10 Patienten, siehe Tabelle 16). Lediglich bei einem Patienten im Behandlungsarm war, zum Zeitpunkt der Auswertung, die Behandlung noch nicht abgeschlossen. Ein direkter Vergleich der Toxizitäten zwischen beiden Studienarmen zeigt erwartungsgemäß im Therapiearm mit Gemcitabin eine höhere Toxizität, die aber moderat erscheint. Berücksichtigt man nur WHO Grad III/IV-Toxizität, zeigte sich nur an 4/360 Therapietagen eine WHO-Toxizität ≥ Grad III; in der Kontrollgruppe wurde in 6 von 120 Kontrolluntersuchungen eine WHO-Toxizität ≥ Grad III registiert (Tabelle 17).


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Tabelle 16 Übersicht nach Patientencharakteristika

 

Geschlecht

Alter

TNM

 

m

w

Range

T3

T2

N+

N-

ARM A

20

9

11

63,9

39-79

17

3

10

10

ARM B

20

10

10

58,6

46-75

17

3

10

10

GESAMT

40

19

21

61,3

39-79

34

6

20

20

Tabelle 17 Toxizitätsübersicht nach WHO

 

Toxizitäten nach WHO

Behandlung
(ARM A)

Kontrolle
(ARM B)

GESAMT

II

III

IV

II

III

IV

II

III

IV

Hämoglobin

2

-

-

-

-

-

2

-

-

Leukozyten

12

-

-

-

-

-

12

-

-

Thrombozyten

1

-

-

-

-

-

1

-

-

AST/ALT

3

-

-

-

-

-

3

-

-

Alk. Phosphatase

2

-

-

1

-

-

3

-

-

Kreatinin

1

-

-

1

1

-

2

1

-

Proteinurie

1

-

-

-

-

-

1

-

-

Übelkeit

3

2

-

2

1

-

5

3

-

Diarrhöe

2

-

-

1

-

-

3

-

-

Arzneimittelfieber

6

-

-

-

-

-

6

-

-

Infektion

-

2

-

-

4

-

-

6

-

Sonstiges

4

-

-

-

-

-

4

-

-

37

4

0

5

6

0

42

10

0


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Abbildung 9: Kaplan-Meier Kurve für rezidivfreie Zeit (n=40 Patienten)

N= 20 Patienten Arm A (grün): Median: 12,6 (95 % CI: 11; 14,2) Monate;
N= 20 Patienten Arm B (braun): Median: 7,8 (95 % CI: 6; 9,5) Monate

Abbildung 10: Kaplan-Meier Kurve für Überlebenswahrscheinlichkeit (n=40 Patienten)

N= 20 Patienten Arm B (braun): Median: 20,6 Monate; N=20 Patienten Arm A (grün)


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In Abbildung 9 ist die Kaplan-Meier Kurve für die rezidivfreie Zeit der ersten 40 Patienten dar­gestellt. Das mediane rezidivfreie Intervall im Behandlungsarm liegt bei 12,6 Monaten, hingegen zeigt das der Beobachtungsgruppe ein medianes rezidivfreies Intervall von 7,8 Monaten. Die in Abbildung 10 dargestellte Kaplan-Meier-Analyse für das Überleben der beiden Studienarme, kann letztlich aufgrund der kurzen Beobachtungszeit noch nicht bewertet werden.

Spitzer-Index [190]

Bei der Etablierung neuer Behandlungskonzepte steht neben dem therapeutischen Erfolg z. B. Verlängerung der rezidivfreien Zeit auch die Lebensqualität im Vordergrund. Eine Behandlung verliert deutlich an Wert, wenn gewonne Lebenszeit mit einem hohen Maß an Therapieneben­wirkungen einhergeht. Dies veranlaßte uns neben der Erhebung von Toxizitätsdaten, auch zum Einschluß eines Fragebogen zur Lebensqualität in das Evaluierungskonzept. In Abbildung 11 (Schmerzintensität), Abbildung 12 (Schmerzlinderung) und Abbildung 13 (Stimmung) sind Boxblot-Diagramme dargestellt, die nach Arm A und Arm B gegliedert sind.

Für die jeweilige Studiengruppe sind weitere Unterteilungen in Wochen nach Randomisierung von 1 bis 21 Wochen, verschieden farblich unterlegt dargestellt. Die Box stellt den Interquartil­bereich mit 50% der Werte dar (farbig unterlegter Kasten). Die von der Box ausgehenden Linien führen jeweils bis zum höchsten und niedrigsten Wert, ohne Ausreißer zu berücksichtigen. Die quer über die Box gelegte Linie gibt die Lage des Medians wieder. Die Zahlenwerte auf der Abszisse weisen die bisher auswertbaren Patienten von 20 aus. Auf der Ordinate ist die Dimension der untersuchten Qualität in Schritten von 1 bis 10 gegliedert.

Die bisherigen Daten zeigen für die Schmerzintensität keinen Nachteil im Behandlungsarm (Arm A). Auch aus den Boxblot-Darstellungen für Schmerzintensität (Abbildung 12) und Stim­mung (Abbildung 13) kann man erkennen, daß in der Behandlungsgruppe kein nachteiliger Unterschied ausgewiesen wird. Diese Daten rechtfertigen, daß die Untersuchung weitergeführt werden kann.

Aus dem Rekrutierungsverlauf läßt sich erkennen, daß seit Januar 2000 die monatliche Rekru­tierungsrate angestiegen ist. Die in Abbildung 15 dargestellte Stratifizierungsverteilung zeigt eine bisher ausbalancierte Randomisierung und daß der größte Teil der Patienten R0-reseziert wurde (R0), einen Tumor ≥T3 hatten und Nodal positiv (+) waren. Die Nodal negativen (-) Patienten sind erwartungsgemäß seltener. Mit bisher 112 randomisierten Patienten gehört diese Studie schon jetzt zu den weltweit größten Studien, die bisher zur adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms durchgeführt wurde.


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Abbildung 11: Boxplots Schmerzintensität

Arm A: Behandlung; Arm B: Kontrolle, 1= keine Schmerzen; 10= starke Schmerzen

Abbildung 12: Boxplots Schmerzlinderung

Arm A: Behandlung; Arm B: Kontrolle; 1 = völlige Schmerzlinderung; 10 = keine Schmerzlinderung

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Abbildung 13: Boxplots Stimmung

Arm A: Behandlung; Arm B: Kontrolle; 1= sehr gute Stimmung; 10= sehr schlechte Stimmung

Abbildung 14: Rekrutierung


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Abbildung 15: Rekrutierung nach Strata

In einer Zwischenauswertung, die protokollgemäß 24 Monate nach Rekrutierungsbeginn er­folgte, kann derzeit auf Daten von 108 der 112 rekrutierten Patienten für das rezidivfreie Über­leben (Abbildung 16) zurückgegriffen werden. Aus den vorliegenden Daten kann bisher zwar im Trend ein Nutzen für die frühe Behandlung mit Gemcitabin nach einer Resektion erkannt werden, jedoch geben diese Daten bisher noch keinen hinreichenden Grund, die Studie abzu­brechen.

Abbildung 16: Zwischenauswertung: Kaplan-Meier Kurve für rezidivfreie Zeit

(n= 108 Patienten); N= 54 Patienten Arm A (grün): Median: 12,6 (95 % CI: 11; 14,2) Monate;
N= 54 Patienten Arm B (braun): Median: 7,8 (95 % CI: 6,2; 9,3) Monate


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Resumée und Ausblick:

Die schlechte Prognose von Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom konnte in den letzten Jahren schrittweise verbessert werden. Neben der früheren Diagnosestellung durch verbes­serte Diagnostik ist hierfür insbesondere die sinkende perioperative Mortalität verantwortlich. Die bisherigen Ergebnisse der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Therapiemodalitäten lassen keinen eindeutigen Vorteil erkennen. Das mediane Überleben nach erfolgreicher R0-Resektion übersteigt selten 20 Monate, die 5‑Jahres-Überlebensraten der verschiedenen Studien betra­gen bis zu 20 %. Die postoperative Radiochemotherapie vermag die Rate an Lokalrezidiven zwar signifikant zu senken, dennoch scheint die Prognose vor allem von der Verhinderung der systemischen Metastasierung abhängig zu sein. Die bisherigen chemotherapeutischen adju­vanten Ansätze waren vor allem durch die geringe Chemosensibilität des Pankreaskarzinoms gegenüber den bisher verwendeten Substanzen (zumeist 5‑Fluorouracil) gekennzeichnet: Aggressivere Therapien wurden durch den erkrankungsbedingten und postoperativ zusätzlich reduzierten Zustand der Patienten limitiert. Multimodale Strategien durch Kombination von postoperativer Radiochemotherapie und prolongierter adjuvanter Chemotherapie erbrachten bislang ebenfalls keinen Nachweis der Prognoseverbesserung.

Einen Aufschluß über den weiteren Stellenwert adjuvanter Therapiestrategien kann von den Ergebnissen der gegenwärtig laufenden Studien erwartet werden. Die 1994 aktivierte große, vierarmige, multizentrische Studie der „European Study Group for Pancreatic Cancer“ (ESPAC), prüft den Effekt der 5‑FU-modulierten postoperativen Radiochemotherapie alleine oder in Ver­bindung mit einer adjuvanten Chemotherapie (5‑Fluorouracil und Folinsäure über 6 Monate) versus alleiniger Chemotherapie oder der ausschließlichen postoperativen Kontrolle (ESPAC‑1) [191]. Bisher wurden 530 postoperativ randomisierte Patienten ausgewertet. Es wurde bisher ein Überlebensnachteil der mit Radiochemotherapie behandelten Gruppe und ein möglicher Vorteil der adjuvanten Chemotherapie mit 5‑FU/Folinsäure wahrscheinlich gemacht (Mayo-Schema). Die Validität der Studie läßt auf Grund der bisher nur in Abstraktform publizierten Daten noch viele Fragen offen. Nicht zuletzt werden keine Angaben zum rezidivfreien Überle­ben und der Behandlung nach Auftreten des Rezidives gemacht. [192].

Neuere Studienkonzepte dieser Gruppe zur Prüfung der regionalen adjuvanten Chemotherapie (ESPAC‑2) [193] sowie einer dreiarmigen adjuvanten Therapiestudie mit Gemcitabin, 5‑FU und Folinsäure sowie einem Kontrollarm (ESPAC‑3), sind seit kurzem aktiviert.

In der aus unserer Klinik aktivierten multizentrischen, deutschen, randomisierten Studie wird der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin als wöchentliche Monotherapie über 6 Monate (mit Behandlung am Tag 1, 8, 15 und Therapiepause am Tag 22, danach neuer Zyklus [Seite 67↓]am Tag 29 = 1) gegen den derzeitig geltenden Standard - der ausschließlichen Kontrolle bis zum gesicherten Rezidiv - geprüft. Die Rekrutierung läuft seit 24 Monaten. Aufgrund des guten Verträglichkeitsprofils von Gemcitabin ist hier ein rascher postoperativer Beginn der Therapie ohne toxizitätsbedingte Verzögerungen oder Therapieausfällen bei guter Compliance möglich.

Interessanterweise hat sich die ESPAC-Gruppe an unserem Behandlungsplan gehalten und möchte zusätzlich den Nutzen verschiedener Zytostatikaschemata prüfen. Daraus resultiert eine größere Fallzahl, die mit 330 Patienten pro Arm angegeben wird.

4.4 Aufbau einer Studienzentrale zur Durchführung großer multizentrischer Studien

Problemstellung

Die Durchführung großer multizentrischer Studien erfordert eine leistungsfähige administrative und technische Infrastruktur, welche den Mitarbeitern Computerarbeitsplätze mit Standardappli­kationen und –diensten sowie spezielle Software zur Studiendatenverarbeitung zur Verfügung stellt.

Grundstruktur Studienzentrale

Es wurden Schritt für Schritt 9 räumlich verteilte Computerarbeitsplätze eingerichtet. Diese sind mit einem Server vernetzt und verfügen über Internetzugang. Die Arbeitsplatzrechner sind mit dem Betriebssystem Windows NT installiert. Dies ermöglicht es jedem Benutzer, seinen Desk­top zu benutzen, egal an welchem Arbeitsplatz er sich anmeldet. Außerdem verfügt Windows NT über die Möglichkeit, Zugriffsbeschränkungen auf Benutzerebene zu vergeben.

Alle Arbeitsplätze sind einheitlich mit einer Textverarbeitung, Tabellenkalkulation, Präsenta­tionssoftware, Internetbrowser, E-Mailverwaltung und Studienverwaltungssoftware eingerichtet. Auf einigen Arbeitsplätzen werden zusätzlich Statistik-Software, Grafik-Software oder Software­entwicklungswerkzeuge zur Verfügung gestellt. Es sind vernetzte Drucker und ein Scanner zur Dokumenteingabe vorhanden. Den Benutzern steht auf dem Server ein im Netz abrufbarer Terminkalender und ein im Netz abrufbares schwarzes Brett und ein Diskussionsforum zur Verfü­gung.

Auf dem Server sind sämtliche Dateien der Benutzer gespeichert. Der Server ist mit dem Be­triebssystem Linux installiert. Linux ist ein Betriebssystem, welches sich durch Stabilität, ein­facher Fernwartbarkeit und Konformität zu offenen Standards auszeichnet. Längere Ausfallzei­ten des Servers sind nicht akzeptabel, deshalb wurde ein Backup-Server, ebenfalls mit dem Be­triebssystem Linux, installiert. Durch Replikation werden die beiden Systeme abgeglichen. Das Backup-System übernimmt im Fehlerfall die Funktionalität des Servers. Täglich wird ein Backup [Seite 68↓]aller Benutzerdaten auf Magnetbänder erstellt. Bei Stromausfall kann der Server für mehrere Stunden über eine externe Batterieversorgung betrieben werden. Fehlermeldungen werden vom Server als E-Mail generiert und dem Systemadministrator auf das Mobilfunknetz zur Kenntnis­nahme übermittelt. Für den Systemadministrator besteht dann die Möglichkeit, schnell zu rea­gieren, ggf. per Fernwartung.

Studienverwaltungssoftware

Bei zunehmender Größe der Studiengruppe wurde es wichtig, definierte Kommunikationswege und Verfahren innerhalb der Arbeitsgruppe zu etablieren und einzuhalten. Die Kommunikation mit Studienzentren und anderen Institutionen muß für die Mitglieder der Arbeitsgruppe stets nachvollziehbar sein. Die im Rahmen der Studie erhobenen anonymisierten Patientendaten sollten in jedem Raum der Arbeitsgruppe verfügbar sein. Deshalb wurde im Rahmen der durch­geführten Studien eine Studienverwaltungssoftware konzipiert und erstellt.

Diese Studienverwaltungssoftware wurde von uns exklusiv für die Studienzentrale entwickelt und basiert auf einem relationalen Datenbank-Management-System und umfaßt folgende Hauptmodule:

Adreßverwaltung

Das Adreßverwaltungsmodul dient der Verwaltung von Kontaktadressen. Jede Kontaktadresse kann verschiedenen Kategorien zugeordnet werden. Suchanfragen sind möglich. Aus dem Er­gebnis der Suchanfrage können direkt Einzel- oder Serienbriefe, -faxe und -E-Mails generiert werden. Der Schriftverkehr wird als Dokument gespeichert, dadurch entfällt jegliche Papierab­lage.

Studienverwaltung

Das von uns entwickelte Studienverwaltungsmodul gibt für ein Studienzentrum auf einer Bild­schirmseite eine Übersicht über die Ansprechpartner, teilnehmende Patienten und deren Status. Ein Studienzentrum kann an einer oder mehreren Studien teilnehmen. Jeder Studie können Kontaktpersonen als Ansprechpartner im Studienzentrum zugeordnet werden. Für jede Studie wird ein gesonderter Algorithmus eingerichtet, der den Studienpatienten protokollent­sprechend überwacht. Die Gesamtstudie wird auf der Basis der ICH-GCP-Richtlinien über­wacht. Alarmmeldungen werden an das Alarmsystem übermittelt. Somit sind alle erfaßten Patienten und Studienzentren eng in einer Checkliste geführt. Auch an das Studien­zentrum zu versendende und zu erhaltende Studienunterlagen (Protokoll, Protokollunterschrift des Studienzentrums, Patientenanmeldung, anonymisierte Patientendaten) mit Fälligkeitsdatum sind aufgeführt. Anschreiben und Erinnerungen für fehlende Daten werden automatisch aus [Seite 69↓]vorhandenen Textbausteinen generiert und nach Rückfrage beim Benutzer, durch automatisch generierte E-Mail oder per Fax an das betroffene Studienzentrum gesendet. Die Versen­dung auf dem konventionellen Postweg ist ebenfalls möglich.

Die Anbindung der Studienzentren an die Studienzentrale über ein Computernetzwerk ist in der Entwicklung. Unter Verwendung dieses Netzwerks könnten Studienpatienten eines Studien­zentrums elektronisch für eine Studie angemeldet werden. Die gegebenenfalls nötige Randomi­sierung führt die Studiensoftware automatisch durch. Die Erstellung der Patientendokumenta­tionsbögen erfolgt im Studienzentrum durch Datenübernahme aus der dort vorhandenen Pati­entenverwaltungssoftware. Die geltenden Datenschutzbestimmungen werden dabei jederzeit berücksichtigt.

Alarmsystem

Die Studienverwaltung ist mit einem Alarmsystem verknüpft. Das Alarmsystem überwacht die Checkliste aller Studienzentren und Patienten. Für jede Studie ist ein Studienablauflogarithmus definiert. Wird beispielsweise ein Patient in eine Studie aufgenommen, von diesem liegt aller­dings noch keine schriftliche Anmeldung vor, erscheint eine Alarmmeldung „schriftliche Anmel­dung fehlt“ mit einer Verknüpfung zum Studienverwaltungsmodul. Nach Auswahl dieser Ver­knüpfung öffnet sich das Studienzentrum und es können Anfragen nach fehlenden Unterlagen generiert werden. Das Alarmsystem sieht auch vor, daß wichtige Kontrolluntersuchungen noch einmal frühzeitig, patientenspezifisch dem Studienzentrum mitgeteilt werden. Hierdurch ist ein Vorlauf gewährleistet, der die Datenqualität nach bisherigen Erfahrungen deutlich erhöht und somit die Validität der gesamten Studie erhöht.

Webinterface

Die Adreßverwaltung ist im gesamten Intranet per WWW-Browser nach Authentifizierung abruf­bar. Dies ermöglicht einen schnellen Abruf von Kontaktadressen, Telefonnummern und E-Mail­adressen ohne die Notwendigkeit, das gesamte Studienverwaltungssystem auf dem entspre­chenden Rechner zu installieren und zu starten. Somit ist gewährleistet, daß jeder Mitarbeiter schnell Zugriff auf die Studienzentren hat, um Rückfragen zu bearbeiten.

Logbuch

Die Studiendatenbank wird im Multiuserbetrieb genutzt. Zugangsberechtigte können nahezu alle Daten verändern. Dies birgt gewisse Gefahren in sich. Mit Hilfe der Logbuchfunktion wird jede Veränderung der Datenbank protokolliert. Alle Benutzeraktionen im Studien-verwaltungssystem werden deshalb mit Datum, Uhrzeit und Benutzernamen im von jedermann abrufbaren Logbuch gespeichert. Es besteht jedoch keine Möglichkeit die Logbucheinträge zu [Seite 70↓]verändern. Das Logbuch archiviert generierte Dokumente, E-Mails, Aufnahme von Patienten und Studienzentren, Checklisteneintragungen, etc. Durch diese Logbuchfunktion sind alle die Studie betreffenden Vorgänge transparent nachvollziehbar.

Abbildung 17: Datenbankstruktur


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Abbildung 18: Infrastruktur der Studiengruppe


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4.5  Weitergehende Therapieansätze

Fortschritte in der Behandlung des Pankreaskarzinoms sind erkennbar, aber immer noch zu gering. In jüngster Zeit konnte mit Hilfe der Molekularbiologie weitere Erkenntnisse in der Pathogenese der duktalen pankreatischen intraepithelialen Neoplasie gebracht werden. Neue Therapieoptionen auf der Basis molekularbiologischer und tumorbiologischer Erkenntnisse müssen immer wieder auf ihre klinische Relevanz geprüft werden.

Die Detektion z. B. des K-ras-Onkogens könnte zu einer Erhöhung der Sensitivität der Diagnostik und Therapieplanung herangezogen werden. Wir müssen uns heute aber auch Ge­danken über Second-line-Strategien machen. Es ist bereits abzusehen, daß auf der Grundlage tumorbiologischer Erkenntnisse neue Therapiestrategien für das Pankreaskarzinom entwickelt werden können.

4.5.1 Her2-neu-Expression beim Pankreaskarzinom

Her2/neu gehört zur Gruppe der epidermalen Wachstumsfaktor(EGF)-Rezeptoren mit ligan­denunabhängiger Tyrosinkinasenaktivität. Bei Dimerisierung von Her2/neu wird über Autophosphorylierung des Rezeptorproteins eine Signalkaskade ausge­löst. Dies führt letztlich über Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (sowie Inaktivierung proapoptotischer Proteine) zu einem verstärkten Proliferationsreiz. Überexpressionen von Her2/neu konnten bisher haupt­sächlich beim Mammakarzinom, aber auch bei Karzinomen der Ovarien, des Gastrointestinal­trakts, des NSCLC und des Pankreas nachgewiesen werden. Beim Mammakarzinom gilt eine starke Her2/neu-Überexpression als gesicherter Prognosefaktor für schnellere Pro­gression und kürzeres Überleben sowie Tamoxifenresistenz.

Mit Trastuzumab (Herceptin ®) steht erstmals – zunächst in den USA – ein monoklonaler Anti­körper für die Therapie bestimmter Formen des Mammakarzinoms zur Verfügung. Zugleich symbolisiert die Einführung dieser Therapie, die erfolgreiche Umsetzung tumorbiologischer und molekulargenetischer Grundlagenforschung in die klinische Anwendung. Der Antikörper richtet sich gegen den HER2-Rezeptor auf der Zelloberfläche, der bei 25 – 30 % aller Brustkrebspati­entinnen überexprimiert ist. Mit den gegen HER2 gerichteten Antikörpern lassen sich diese Wachstumssignale in der Zellkultur und im Tiermodell bei HER2-überexprimierenden Tumoren spezifisch unterdrücken. Nachdem 1992 die Humanisierung des Antikörpers gelungen war, begann die klinische Prüfung bei Brustkrebspatientinnen mit HER2-Überexpression. Die An­wendung von Trastuzumab erwies sich als effektiv und verträglich, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapie. Im September 1998 erteilte die amerikanische [Seite 73↓]Arzneimittelbehörde (FDA) die Zulassung von Trastuzumab, zunächst für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms mit nachgewiesener HER2-Überexpression.

In der vorliegenden Untersuchung sollte geklärt werden, ob (analog zum Mammakarzinom) für Her2/neu-Überexpression beim Adenokarzinom des Pankreas vergleichbare Korrelationen gelten. Diese wären dann Grundlage für die Entwicklung eines Behandlungskonzeptes für das Pankreaskarzinom.

Methoden

Zur Bestimmung der Her2/neu-Expression wurde Tumormaterial von insgesamt 20 Patienten mit reseziertem Pankreaskarzinom verwendet. Sämtliche Resektate waren histologisch gesi­cherte, duktale Adenokarzinome des Pankreas. Klinische Daten zum postoperativen Verlauf (Rezidiv, Tumormarkerverlauf, klinischer Verlauf) waren verfügbar.

Immunhistochemie

Das paraffineingebettete Resektatmaterial wurde zu 4µm Dünnschnitten verarbeitet, mit Xylol deparaffinisiert und in 96 % Alkohol, 50 % Alkohol und zuletzt in Aqua bidest rehydriert. An­schließend wurden die Präparate in Citratpuffer bei 104°C gekocht. Die weitere immunhisto­chemische Fär­bung wurde automatisch im DAKO TechMate 500plus durchgeführt, unter Ver­wendung von DAKO c-erb B2 polyklonalen Antikörpern und APAAP Farbreaktion. Zur Beurtei­lung des Expressionsgrades wurde der Dünnschnitt eines Her2/neu hochexprimierenden (3+) Mammakarzinoms als Referenzschnitt mitgefärbt.

Ergebnisse

Histopathologische Stadien/klinische Verläufe

  • Mäßige Überexpression (2+):

 

  • 2/3 Patienten: pT2 N1 M0 G2; Rezidivfrei seit 52 bzw. 96 Wochen

 

  • 1/3 Patienten: pT3 N1 M0 G3; Rezidiv 4 Monate post OP, nach kurzzeitigem Therapie­ansprechen schneller Progreß

  • Keine Überexpression (-)

 

  • 9/17 Patienten: pT3 N1 M0; mäßig bis schlecht differenziert

 

  • 8/17 Patienten: pT3 N0 M0; mäßig bis schlecht differenziert

 

  • Rezidivfreies Intervall von 11 bis 127 Wochen


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Zusammenfassung

In der untersuchten Gruppe von 20 Patienten zeigte sich keine Korrelation zwischen Her2/neu-Überexpression und klinischem Verlauf, zumal in keinem der Resektate eine starke Überex­pression (3+) gesehen werden konnte. In der kleinen Patientengruppe der Her2/neu mäßig überexprimierenden Pankreaskarzinome wichen die klinischen Verläufe stark voneinander ab. Daher ist eine Korrelation zwischen Her2/neu-Überexpression und klinischem Verlauf in Analo­gie zum Mammakarzinom abschließend nicht beurteilbar. Eine Therapieoption mit Trastuzumab (Herceptin®) wie beim Mammakarzinom ist bei den untersuchten Patienten nicht gegeben; Vor­aussetzung hierfür wäre eine starke (3+) Überexpression. Bei einer mäßigen Überexpression wäre ein Therapieerfolg nicht zu erwarten.

Da in bisher erhobenen Untersuchungen zur Her2/neu-Expression des Pankreaskarzinoms an ebenso wenigen Patienten vereinzelt von starken Überexpressionen bis zu 45 % der unter­suchten Proben berichtet wurde [194,195], die Datenlage insgesamt allerdings sehr heterogen erscheint, werden wir unsere Daten an ca. 100 weiteren Patienten überprüfen, um die Thera­pieoption mit Herceptin® für den größten Teil der Patienten auszuschließen. Derzeit scheint es nicht gerechtfertigt routinemäßig die Expression von Her2/neu zu überprüfen, da es unwahr­scheinlich erscheint, daß dies therapeutische Konzequenzen hätte.

4.5.2  ras-Mutationsanalyse mit PNAs im peripheren Blut - Strategie zur Früh­diagnostik und Therapieplanung

Karzinogenese beinhaltet die stufenweise Akkumulation genetischer Veränderungen, die das komplexe Gleichgewicht der Zelle (Homöostase) zerstören. Dabei werden fundamentale biolo­gische Prozesse wie der Zellzyklus, die Differenzierung und der programmierte Zelltod (Apoptose) beeinflußt. Die frühen molekularen Stadien betreffen den funktionalen Verlust von Tumorsuppressorgenen und die Aktivierung von Protoonkogenen, beispielsweise durch Punkt­mutationen oder Deletionen. Für das Pankreaskarzinom liegt eine hohe Inzidenz in Verände­rungen im ras-Protoonkogen und in den Tumorsuppressorgenen p53, p16 und DPC4 vor. Diese Veränderungen differenzieren potentiell zwischen Tumorgewebe und normalem bzw. entzün­detem Gewebe. Mutationen im K-ras-Onkogen korrelieren im Fall des Pankreaskarzinoms zu ca. 80 %. Für das Tumorsuppressorgens p53 liegt die Frequenz der Mutation bei ca. 50 % [196].

Das ras-Protein liegt frei im Cytosol als biologisch inaktives Vorläufermolekül (p21 prec) vor. Erst nach einer Reihe von spezifischen posttranslationalen Modifikationen wird das Vorläufer­molekül in die membranassoziierte Form überführt, welche Prozesse der intrazellulären Signal­[Seite 75↓]transduktionskette vermittelt. Den für die Transformation der Zelle essentiellen Schritt der Modi­fikationen stellt die Farnelysierung des Proteins dar, eine Reaktion, die durch die Farnesylpro­teintransferase (FPTase) katalysiert wird. Ras-Proteine sind kleine GTP-bindende Proteine (21 kD). Mittels GDP Austauschfaktoren (GDP Exchange Faktor, GEF) wird die biologisch neutrale ras-GDP Form in die aktive ras-GTP Form überführt, welche über eine komplexe Signalkette letztlich zur Zellteilung führt. In dieser Form verbleibt das Protein nur sehr kurze Zeit, da das ras-Protein selbst eine GTPase Aktivität besitzt (vermittelt durch GTPase aktivierendes Protein). Mutationen im ras-Onkogen betreffen gerade diese GTPase Aktivität mit der Konse­quenz unausgeglichener Stimulation der Zellproliferation.

Der erste notwendige Schritt bei dieser Serie posttranslationaler Modifikationen, ist die Bindung einer Farnesyleinheit an das C-terminale Cystein des Tetrapeptides CaaX. Diese Erkenntnisse führten zu der Hypothese, daß FPTase eine antitumorale Wirkung bei Tumoren mit mutiertem ras aufweisen könnte. Die Wirkung von FPTase-Hemmern wurde bei einer großen Anzahl von präklinischen Systemen demonstriert. FPTase-Hemmer weisen ein breites Spektrum einer antitumoralen Aktivität auf, und diese Aktivität korreliert nicht mit dem Vorhandensein oder dem Fehlen von ras-Mutationen. Die Folge dieses breiten Spektrums von FPTase-Hemmern besteht darin, daß diese Aktivität in der Klinik nicht unbedingt mit dem ras-Mutationsstatus korreliert.

R115777 ist ein nonpeptidomimetischer, kompetitiver FPTase-Hemmer, von dem nachgewie­sen wurde, daß er in vitro und in vivo eine präklinische Wirksamkeit gegen eine große Anzahl von Pankreaskrebszelllinien aufweist. Zusätzlich wurde R115777 in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden mit Gemcitabin kombiniert und zeigte eine gute Verträglichkeit. In mehreren präklinischen Tests wurde nachgewiesen, daß R115777 das Wachstum von Tumoren hemmt, die durch H-ras, K-ras und N-ras transformiert werden.

Bei Nacktmäusen mit subkutanen T24 Zelltumoren hemmte R115777 das Tumorwachstum um 56 %, 84 % bzw. 86 % nach 15-tägiger Gabe, verabreicht als orale Dosierung (BID) von 6,25, 12,5 und 25 mg/kg/Tag. Bei Nacktmäusen mit menschlichen K-ras-transformierten LoVo Kolontumoren hemmte R115777 das Tumorwachstum um 11 %, 68 % bzw. 81 % nach 32-tägiger Gabe, verabreicht in Dosierungen von 25, 50 und 100 mg/kg.

Eine weltweit doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase III mit Gemcitabin plus Placebo versus Gemcitabin plus R115777 bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzi­nom, wird von der Arbeitsgruppe als Studienleitung für Deutschland betreut. Die Rekrutierung wird Mitte Februar 2001 abgeschlossen sein. Patienten, die in unserer Klinik an dieser Thera­piestudie teilnehmen und zusätzlich damit einverstanden sind, daß ihr Untersuchungsmaterial [Seite 76↓]weiterverwendet werden darf, können dann auf ras-Mutationen untersucht werden.

Die Entwicklung der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) und der Restriktionsfragment-Längen­polymorphismus haben unter anderem entscheidend zur Detektion der K-ras- Punktmutationen beigetragen. Gegenwärtig werden hauptsächlich die allelspezifische PCR (PCR-ASA) und die PCR-RFLP methodisch zum Nachweis von Punktmutationen genutzt [197]. Mit Hilfe der allelspezifischen PCR werden hinsichtlich der spezifischen Mutationen Sensitivitäten im Bereich von 1,0 – 0,01 % der eingesetzten genomischen DNA erreicht. Der Nachweis jeder individuellen Mutation erfordert hier den Einsatz entsprechend individueller, allelspezifischer Oligonukleotide. Die Analyse mittels Generierung artifizieller Restriktionsfragmentlängenpolymorphismen (PCR-RFLP) benötigt keine multiplen allelspezifischen Primer. Bei dieser Methode werden sog. „mismatch-primer“ eingesetzt, welche zur Generierung einer palindromischen DNA-Sequenz im Wildtypallel führt und mit einem entsprechenden Restriktionsenzym gespalten werden kann. Die mutierten Allele verhalten sich resistent. Um die mutierten Allele selektiv anzureichern, werden die gespaltenen PCR Produkte repetitiver PCR-RFLP Zyklen unterworfen und im Agarosegel analysiert. Diese Methode erreicht eine Sensitivität von 0,01 %. Der Nachteil dieser Methode in der klinischen Diagnostik liegt in dem hohen Zeitaufwand und zunehmender Fehler der Taq-Poly­merase, auf Grund der hohen Zykluszahlen der PCR.

Kürzlich wurden Protokolle entwickelt, die als „PCR-clamping“ bezeichnet werden und auf den Einsatz sogenannter PNAs (peptide nucleic acids) basieren [198,199]. PNAs mimen Oligo­nukleotide, die an Stelle des Ribose-Phosphat-Rückgrats peptidähnliche Einheiten (2-ami­noethyl-glycine) enthalten. Dies führt thermodynamisch gesehen bei vollständiger Basen­paarung auf der einen Seite zu festeren, sequenzspezifischen Wasserstoffbrückenbindungen, auf der anderen Seite sind PNA/DNA-Hybride bei Einzelbasen-Fehlpaarungen eher destabili­siert [200,201,202]. Da die modifizierten Oligomere nicht elongiert werden können, wird die Amplifi­kation mittels etwas außerhalb, aber überlappend liegender PCR-Primer, inhibiert. Mit Hilfe dieser modifizierten Oligomere läßt sich die Amplifikation der Wildtypallele suppremieren. Die hier erreichte Sensitivität lag bei 0,1 % (1 mutiertes Allel pro 1000 Wildtyp-Allelen). Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, daß hinsichtlich der Frühdiagnostik und des postoperativen Monito­rings von Patienten die Entwicklung hoch sensitiver molekularer Methoden mit relativ geringem Zeitaufwand erwünscht ist.


[Seite 77↓]

Bisherige Ergebnisse

In Kooperation mit TIB MOLBIOL (Berlin) wurde ein alternativer Weg zur Detektion der K-ras-Mutationen im Kodon 12 entwickelt. Mit Hilfe der LightCycler-Technologie und Verwendung des Hybprobe-Formates [203], lassen sich hochspezifische Schmelzpunktanalysen durchführen. Das Prinzip dieser fluoreszenzgestützten Methode mit Hybridisierungsproben (Hybprobes) beruht auf der Verwendung eines als Donor bzw. Anker (anchor) und eines als Akzeptor bzw. Sensor bezeichneten Oligonukleotides, welche zwischen den PCR-Primern unmittelbarer be­nachbart an die Zielsequenz binden (Abbildung 19). Das als Akzeptor bezeichnete Oligonukleo­tid ist am 5´-Ende mit dem Fluoreszenzfarbstoff LC 640 oder LC705 markiert, während das als Donor bezeichnete Oligonukleotid am 3´-Ende mit Fluorescein markiert ist. In dieser Konfigura­tion kommt es nach Anregung des Fluoresceins durch Licht zum Energietransfer (Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer, FRET) vom Donorfarbstoff auf den Akzeptorfarbstoff und der daraus resultierende Anstieg der Intensität der emitierten Fluoreszenz wird gemessen. Nur wenn beide Sonden unmittelbar benachbart (10 ‑ 100 Å) an die Zielsequenz binden, wird ein Fluoreszenzsignal erzeugt. Während jeder Amplifikationsrunde werden sowohl Wildtypallel als auch das mutierte Allel amplifiziert, da die PCR-Primer außerhalb der Mutation liegen. Am Ende jeder Annealingphase der PCR wird die Intensität der Fluoreszenz detektiert. Nach 40-45 Zyklen wird eine Schmelzpunktanalyse durchgeführt. Während dieser Phase werden die Amplifikationsprodukte einem kontinuierlich steigendem Temperaturgradienten von 40°C bis 85°C (0,1°C ‑ 0,5°C/Sek.) ausgesetzt und die daraus resultierende Abnahme der Fluores­zenzintensität detektiert. Im Idealfall lassen sich so mutationsspezifische Schmelzprofile auf­zeichnen. Aus der ersten negativen Ableitung der Fluoreszenz gegen die Temperatur (-dF/dT), ermöglicht die LightCycler-Software eine einfache Identifikation des Schmelzpunktes der Ampli­fikate als Schmelzpeak (Abbildung 20 und Abbildung 21). Die Hybridisierungs-Sonden können neben der Genotypisierung auch für die absolute Quantifizierung genutzt werden. Vorausset­zung für die Quantifizierung der Mutationsallele aber ist die vollständige Unterdrückung der vom Wildtypallel erzeugten Fluoreszenz. In diesem Fall korreliert die gemessene Fluoreszenz direkt mit der in der Reaktion gebildeten PCR-Produktmenge der mutierten Zielsequenz und ermög­licht eine absolute Quantifizierung der Amplifikate (Real-time PCR).

In Abbildung 19 sind die Positionen bzw. die Orientierungen der PCR-Primer, Hybridisierungs-Sonden und des PNA dargestellt. Für zwei Punktmutationen im Kodon 12 des K-ras-Onkogens (Gly⇒Val; Gly⇒Cys) wurden Hybprobe-Formate entwickelt. Nach Amplifikation der Ziel-DNA und anschließender Analyse konnten deutliche Unterschiede der Schmelzpunkte (Tm) detektiert werden. Für das Wildtypallel GGT (Gly) ergab sich ein Tm von 65,9 °C, für die Muta­tion GAT (Asp) ein Tm von 60.8 °C und für die Mutation TGT (Cys) ein Tm von 70,0 °C. Die bisherigen Optimierungsversuche wurden mit synthetischen Oligonukleotiden, mit den spezi­[Seite 78↓]fischen Punktmutationen, als Target-DNA durchgeführt. Um dieses System an komplexer, genomischer DNA zu überprüfen, wurde genomische DNA aus klinischen Proben präpariert und analysiert, von denen bekannt war, daß diese die Cys-Mutation im Kodon 12 tragen. Als homozygote Wildtyp-DNA wurde humane Plazenta-DNA eingesetzt. Die Ergeb­nisse der Schmelzpunktanalysen waren heterogen. Zwei unterschiedlichen Proben genomi­scher DNA mit der Cys-Mutation, konnten nicht mehr eindeutig und einheitlich dem zuvor ermit­telten Schmelzpunkt von 70.0°C zugeordnet werden. Dies läßt sich zum einen durch die kom­plexe, hochmolekulare genomische DNA und zum anderen durch den hohen Anteil von Wildtyp DNA (heterozygot) erklären. Dieses Problem konnte durch die Verwendung von einem wildtypspezifischen PNA (PNA 15) umgangen werden. Nach Optimierung des PCR-Assays (PNA-Konzentrationen, etc.) und der PCR-Bedingungen (Temperaturen, Zeiten, etc.) konnte in allen Proben der Wildtyphintergrund in der Fluoreszenzdetektion quantitativ unterdrückt werden (Abbildung 20). Die jetzt durchgeführten Analysen des Schmelzpunktes ergaben für beide klini­schen Proben einen Wert von 69,2 °C. Obwohl während der PCR auch die Wildtyp-DNA ampli­fiziert wurde, war der gemessene Anstieg der Fluoreszenzintensität ausschließlich auf die jeweilige Punktmutation zurückzuführen. Als Wildtyp-Kontrolle wurde humane Plazenta–DNA (Sigma) eingesetzt.

Der nächste Schritt beinhaltete die Optimierung und Bestimmung der Sensitivität des Fluores­zenz-Assays. Es wurden Mg2+-Konzentrationen (2 mM – 10 mM), PNA-Konzentrationen (0.15 µM – 5 µM) sowie nichtionische Detergenzien (DMSO, Tween-20) und die PCR-Bedingungen (Zeiten; Temperaturen und Zyklen) variiert und optimiert. Hierfür wurde genomische DNA aus Zellen der Kolonkarzinomlinie SW 480, die bezüglich der Kodon 12 Punktmutation GGT (Gly) ⇒ GTT (Val) –Transversion- homozygot ist, präpariert. Anschließend wurden logarithmische Ver­dünnungsreihen (100 ng – 10 pg) hergestellt und zusammen mit 100 ng Wildtyp-DNA gemes­sen. Für dieses System konnte eine Sensitivität von 0.5 – 1.0 x 10-3 erreicht werden. Im untersten Sensitivitätsbereich 1 –5 x 10-4 wurde deutlich, daß die Wildtyp-DNA nicht vollständig unterdrückt wurde. Nach Synthese eines um eine Base verlängerten PNA-Oligomers und weiterer Optimierungsversuche des Assays in Gegenwart von 1 µg Wildtyp-DNA, konnten wir für dieses System eine Sensitivität von 10-5 erreichen (Abbildung 20) Dies entspricht ca. 2 mu­tierten Zellen (4 Allele) von 100.000 Wildtypzellen (200.000 Wildtypallelen). Darüber hinaus erlaubt dieses Format die Genotypisierung und simultane Quantifizierung der Ziel-DNA.

[Seite 79↓]
Abbildung 19: K-ras-Sequenz

Darstellung der Positionen und Orientierungen der Primer, Hybridisierungssonden und des PNA-Oligomers

Abbildung 20: Verdünnungsreihe

Darstellung der Schmelzpeaks nach Schmelzpunktanalysen zur Bestimmung der Sensitivität des PNA-Assays in Gegenwart von 1000 ng humaner Placenta-DNA (Val = DNA aus Zellen der Zellinie SW 480; homozygot für 12 Val Mutation)

[Seite 80↓]
Abbildung 21: Schmelzpunktanalyse

Darstellung der Fluoreszenzpeaks nach Schmelzpunktanalysen von zwei Patientenproben (12 Cys Mutation) in Gegenwart des Wildtyp PNAs.

Ausblick:

Ziel des vorgestellten Projektes ist die Entwicklung und Etablierung molekularer, klinisch rele­vanter Methoden in der Pankreasdiagnostik. Für das sehr schwer frühzeitig zu diagnostizieren­de Pankreaskarzinom, liegt der Schwerpunkt des hier beschriebenen Projektes auf einer Nachweismethode der für die Pankreaskarzinogenese relevanten Punktmutationen des K-ras-Onkogens im Kodon 12 (Gly⇒Cys; Gly⇒Val; Gly⇒Asp). Hinsichtlich einer möglichen Früh­diagnostik und dem „Monitoring“ von Patienten während einer adjuvanten antitumoralen Thera­pie, ist eine Methode mit hoher Sensitivität und Spezifität erwünscht, welche die Analyse auch minimaler Resterkrankungen in peripheren Blutproben ermöglicht. Die Hauptschwierigkeit bei diesen Untersuchungen bildet der sehr hohe Anteil des Wildtypallels, welches methodisch zu Interferenzen führt und ein Verlust der Sensitivität zur Folge hat. Für bislang zwei Punktmuta­tionen im Kodon 12 (Cys und Val) konnte eine Methode entwickelt werden, welche die Detek­tion des Wildtys vollständig unterdrückt. Bei dieser Methode handelt es sich um die Kombina­tion der Fluoreszenz-PCR (LightCycler; Hybprobe-Format) in Gegenwart von PNAs (protein nucleic acids). Obwohl während der PCR, Wildtypallel und mutiertes Allel amplifiziert werden, kann durch Schmelzpunktanalysen ausschließlich die spezifische Punktmutation nachgewiesen werden, da durch die festere Hybridisierung der PNAs an die Wildtypsequenz, die die Bindung des Sensors unterbindet, ein Anstieg der Intensität des Fluoreszensignals unterdrückt wird. In [Seite 81↓]ersten Experimenten soll die Sensitivität und Spezifität des Systems bestimmt werden. Weiter­hin soll diese sehr schnelle Detektionsmethode für weitere Punktmutationen im Kodon 12 des K-ras-Onkogens (Cys, Asp) und im Tumorsupressorgen p53 (Kodon 273, G to A; Arg to His) optimiert und etabliert werden. Die bereits asservierten und weiterhin zu asservierenden klinischen Proben, sollen hinsichtlich aller erwähnten Punktmutationen analysiert werden. Hierzu stehen sowohl Primärtumorgewebe als auch periphere Blutproben gut dokumentierter Patientenverläufe zur Verfügung. Ferner stehen Paraffin-Blöcke von 150 klinischen Proben für diese Untersuchungen bereit.

Ein weiterer Schwerpunkt soll die Analyse von Patienten bilden, die eine palliative Therapie mit Farnesyltransferasehemmern erhalten. Zur Zeit befinden sich 24 Patienten aus unserem Zen­trum in oben beschriebener Phase-III-Studie. Ziel ist es zu klären, ob es im Verlauf dieser The­rapie zu molekularen Veränderungen hinsichtlich der Punktmutationen kommt. Durch die Do­kumentation von Patientenverläufen hinsichtlich der Genotypisierung und der quantitativen Analysen (Kinetik) der K-ras-Mutationen, soll weiterhin geklärt werden, ob diese Methode eine Risikoabschätzung hinsichtlich der Metastasierung und Ausbildung von Sekundärtumoren erlaubt. Die Patienten wurden über die Durchführung dieser Untersuchungen aufgeklärt und bestätigten dies im Rahmen ihrer Einwilligungserklärung.

Eine Progression unter Therapie mit Farnesyltransferasehemmern, legt die Vermutung nahe, daß nicht direkt K-ras regulierte, sondern alternative Schritte der Signaltransduktionskette zur Karzinogenese beitragen. In vivo Untersuchungen zeigten beispielsweise [204], daß in Gegen­wart von Farnesyltransferashemmern das ras-Protein durch die Geranyltransferase modifiziert wird (Geranyl-Geranylisierung; K-ras-GG). In wieweit aber K-ras-GG funktional in nachge­schalteten Prozessen der Zellproliferation eingreift ist bislang unklar.

4.5.3 Zweitlinientherapie mit Paclitaxel

Das mediane Überleben der Studien mit Gemcitabin bei inoperablen Pankreaskarzinomen beträgt zwischen 4,8 und 6,3 Monate [81,82,83,97]. In zahlreichen Untersuchungen wird gegen­wärtig eine weitere Optimierung der Therapieergebnisse durch Kombination von Gemcitabin mit anderen Zytostatika wie 5‑FU [103,105,107,112,123,205], Cisplatin [115,206] oder den Taxanen [118,207,208,209,210] geprüft. Durch die Zunahme von Patienten mit Gemcitabin-Therapien erhöht sich die Zahl der Behandelten, bei denen häufig erst nach längerem Krankheitsverlauf ein bildgebendend faßbarer Progreß dargestellt wird. Entscheidend dabei ist, daß sich diese Patienten häufig noch in gutem klinischen Zustand befinden.

Die Wirkung von Paclitaxel auf die humanen Pankreaskarzinomzellreihen PC-Sh und PC-Zr [Seite 82↓]konnten Liebmann et al. [211] an zytotoxischen Assays demonstrieren. De Greve et al. konnten in vitro für 7 von insgesamt 17 humanen Pankreaskarzinom-Zellinien eine signifikante zytostati­sche Aktivität von Paclitaxel zeigen. Hierbei war eine 24stündige Exposition weitaus effektiver als die vierstündige oder prolongierte 96-stündige Therapie. Bei der 24stündigen Exposition waren im IC-50-Test zur mindestens 50%igen Reduktion der Zellmasse allerdings, im Vergleich zu anderen Tumorentitäten, verhältnismäßig hohe Konzentrationen von Paclitaxel notwendig. In vivo zeigte Paclitaxel nur bei einem Teil der auf Nacktmäuse transferierten Heterotransplantate biologische Aktivität: Während bei einer Maus eine komplette sowie bei einer weiteren eine partielle Remission erreicht wurde, konnten bei den restlichen 3 der 5 Mäuse kein antiproliferativer Effekt gezeigt werden [212].

Ausgehend von den Resultaten dieser nachgewiesenen zytotoxischen Aktivität bei humanen Pankreaskarzinomzellen wurde Paclitaxel, sowie später auch Docetaxel, in klinischen Studien evaluiert. Über das günstigste Schema in der zytostatischen Therapie mit der Substanzklasse der Taxane besteht noch kein Konsens. In den letzten Jahren wurden Modifikationen in Dosis, Infusionsdauer und Zeitintervall untersucht. Die meisten Therapiestudien mit Paclitaxel benut­zen ein dreiwöchentliches Schema mit 3-, 24- oder 96stündiger Infusion und mit Dosierungen von 135 bis zu 250 mg/m² Körperoberfläche (Tabelle 18).

Für die wöchentliche Anwendung von Paclitaxel und Docetaxel war das Toxizitätsprofil im Vergleich zu den dreiwöchigen Schemata weitaus günstiger. Allerdings finden sich in dieser Beurteilung bislang, im Unterschied zu anderen Tumorentitäten, nur sehr wenige Untersuchun­gen mit gastroenterologischen Malignomen. Eine Phase-I-Studie an weit fortgeschrittenen Tumorstadien verschiedener Entitäten zeigte, für 38 zum Teil mehrfach vorbehandelte Patienten, ein günstiges Toxizitätsprofil von Docetaxel in wöchentlicher Gabe. So lag die höchste häma­tologische Toxizität im Auftreten einer Leukopenie nach WHO-Grad III, bei 14 % der Behandel­ten. Die dosislimitierende Toxizität dieser Untersuchung war ebenfalls ein dosisabhängiges Fatigue-Syndrom sowie Asthenie [213].

Für Paclitaxel zeigen weitere Untersuchungen mit wöchentlicher Gabe von 80 ‑ 100 mg/m² Körperoberfläche ein mildes Toxizitätsprofil. Bei ebenfalls zumeist vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, Mamma- oder Ovarialkarzinom, trat bei weniger als 20 % der Behandelten eine Hämatotoxizität nach WHO-Grad III oder IV auf. Auch die Rate symptomatischer Toxizitäten war, abgesehen von Alopezie, gering (annähernd keine nach WHO-Grad III) [214,215,216,217,218]. In einer neueren großen Studie mit dem wöchentlichen Paclitaxel-Schema an insgesamt 200 Patienten mit metastasierten Mammakarzinomen, betrugen die Toxi­zitäten nach WHO-Grad III/IV 6 % für Anämie sowie 17 % für Leukozytopenie [219]. In einer [Seite 83↓]Phase-I/II-Studie zeigten Löffler et al. an 50 vorbehandelten Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten (gynäkologische Malignome, Hals-Nasen-Ohren-Tumoren, Pankreas-, Magen-, Ösophagus- und Bronchialkarzinom) ein ähnliches Toxizitätsprofil: In den Dosisstufen 80 und 90 mg pro m² Körperoberfläche kam es nur bei zwei beziehungsweise einem von 20 Patienten zu einer zweit- oder drittgradigen Hämatotoxizität. Die häufigste symptomatische Toxizität in der Untersuchung von Löffler et al. war eine komplette, jedoch reversible Alopezie bei 14 % der Therapierten. Mucositis war bei einem Viertel der Patienten nachweisbar, jedoch stets milde (WHO-Grad I), Diarrhoen und Übelkeit waren nur bei etwa 5 % nach WHO-Grad II oder höher einzuordnen. Über eine verstärkte Müdigkeit und Asthenie entsprechend WHO-Grad I berich­tete ein Viertel der Behandelten [220].

Wöchentliche Therapie mit Paclitaxel als Zweitlinientherapie

In der seit 1997 eingeleiteten Studienkonzeption beim Pankreaskarzinom wurden Patienten mit Gemcitabin und - im Rahmen der Phase-I/II-Studie - einer Kombination von Gemcitabin mit Folin­säure und 24-stündiger Infusion von 5‑Fluorouracil als Erstlinientherapie behandelt. Patienten, die unter diesen Therapieoptionen einen in Computertomographie oder Kernspintomographie gesicherten Progreß der Erkrankung zeigten und einen dennoch guten Allgemeinzustand auf­wiesen (Karnofsky-Index von mindestens 70 %), kommen für eine Zweit- oder Drittlinientherapie mit Paclitaxel in Betracht. Insgesamt konnten bis November 2000 dreiundzwanzig Patienten im Rahmen individueller Heilversuche behandelt werden. Ausschlußgründe für die Therapie waren insbesondere deutlicher klinischer Progreß mit Einschränkung des Allgemeinzustands oder die Ablehnung einer weiteren Therapie durch den Patienten.

Behandlungsschema

Aufgrund des weitaus günstigeren Toxizitätsprofils wurden die Patienten mit einem wöchent­lichen Therapieschema behandelt. Das Schema besteht aus der einmal wöchentlichen Gabe von Paclitaxel an 6 aufeinanderfolgenden Wochen mit Pause in Woche 7, danach folgt die Wiederholung bis zum Therapieende.

Paclitaxel steht zur Infusion fertig gelöst in Poly(oxyethylen)-35-Rizinusöl, entsprechend Cremophor EL, und 50,17 Vol.-% Ethanol als Taxol® von der Firma Bristol Arzneimittel GmbH, München, zur Verfügung. 1 Ampulle zu 5 ml enthält 30 mg Paclitaxel. Die Substanz wurde in 250 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Aufgrund der möglichen Freisetzung von Bis(2-ethylhexyl)phtalat aus PVC-Behältnissen durch den Träger Cremophor EL, sollte die Infusion aus einem PVC-freien System erfolgen. Die Infusion erfolgte über 90 Minuten. Trotz der ver­hältnismäßig gering emetogenen Wirkung erhielten alle Patienten eine intravenöse antieme­[Seite 84↓]tische Prophylaxe mit Alizaprid. Zur Verhinderung einer Hyper­sensitivitätsreaktion, erfolgte vor jeder Therapie die intravenöse Verabreichung eines Antihista­minikums, eines H2-Rezeptorblockers sowie die Gabe von Dexamethason 15 Minuten vor Beginn der Therapie. Die initiale Dosis des Kortikoids lag bei 12 mg, mit möglicher Dosisreduktion nach mehrmaliger Paclitaxel-Verabreichung ohne Nebeneffekte.

Die erste Paclitaxel-Dosis betrug 90 mg absolut bei allen Patienten, bei WHO-Toxizität von maximal Grad 2 wurde die Dosis in 30 mg-Schritten gesteigert. Die maximale Dosis sollte 85 mg/m² Körperoberfläche nicht überschreiten und betrug 180 mg absoluter Dosis [221].

Ergebnisse

Das mediane Alter der Behandelten betrug 60 Jahre (46 – 71 Jahre); 14 der 23 Patienten waren männlich. Alle Patienten hatten zu Beginn der Paclitaxel-Therapie ein metastasiertes Erkran­kungsstadium (Stadium IVb, UICC 1997). Der mediane Karnofsky-Status betrug 80 % (70 – 100 %). Die mit 15 Patienten überwiegende Anzahl war zuvor im Rahmen der Phase-I/II-Studie „Gemcitabin in Kombination mit Folinsäure/5‑Fluorouracil“behandelt worden. Für 5 Patienten war die vorgestellte Therapie bereits die dritte Behandlungslinie. Sie hatten Vortherapien mit Gemcitabin als Monotherapie oder/und in Kombination mit Folinsäure/5‑Fluorouracil (24h) erhalten. Die mittlere Dauer der Gemcitabin-haltigen vorherigen Therapieschemata betrug 39 Wochen (6 bis 98 Wochen) bis zum bildmorphologisch gesicherten Progreß (Tabelle 18).


[Seite 85↓]

Tabelle 18 Patientencharakteristika

 

n

Anzahl Patienten

23

Männlich

14

Weiblich

9

Alter Median (Bereich) Jahre

60 (46 ‑ 71)

Karnofsky-Index Median (Bereich) %

80 (70 ‑ 100)

Vortherapie:

 

Stadium vor Beginn einer Therapie mit Gemcitabin (UICC 1997)

 

III

2

IV a

8

IV b

13

Stadium bei Therapiebeginn mit Paclitaxel

 

IV b

23

  

 

 

n

 

Schema der Vortherapie:

 

GEM mono, (PACLITAXEL 2nd line)

2

Kombination GEM/FA/5‑FU, (PACLITAXEL 2nd line)

15

GEM mono + Kombination, (PACLITAXEL 3rd line)

5

Multiple Vortherapien, (PACLITAXEL 5th line)

1

Dauer der Vortherapie bis zum gesicherten Progreß

 

Median (Bereich) Wochen

39 (6 – 98)

Bislang wurden – bei noch laufenden Therapieserien bei zwei Patienten – 302 wöchentliche Paclitaxel-Therapien verabreicht, die mediane Anzahl pro Patient beträgt 11 (1 ‑ 39) Therapien mit einer medianen Behandlungsdauer von 14 (1 ‑ 63) Wochen.

Zwei Drittel der Therapien wurden mit einer wöchentlichen Dosis von mindestens 70 mg/m² Körperoberfläche verabreicht, die mediane Wochendosis lag bei 74 mg/m² Körperoberfläche (52 ‑ 90 mg/m²). Die mediane absolute Dosis beträgt 120 mg (60 ‑ 180 mg) Paclitaxel (Tabelle 19).

Tabelle 19 Absolute Paclitaxel-Dosis

Paclitaxel-Dosis (absolut)

Anzahl der Therapien

60 mg

2

90 mg

63

120 mg

107

150 mg

109

180 mg

21

Hämatologische Toxizität

Zur Beurteilung hämatologischer Toxizitäten wurden bei wöchentlicher Therapiegabe Blutbild­kontrollen durchgeführt. Die therapieassoziierten Toxizitäten waren dabei milde:

WHO-Toxizitäten von mehr als Grad 2 traten nur bei 2 Patienten auf, je 1 Patient zeigte eine Anämie und Leukozytopenie nach WHO-Grad III; bei der Anämie bestand zudem eine gastrointestinale Blutung. Insgesamt war bei allen Therapien die Gabe von 12 Erythrozytenkon­zentraten notwendig. In Verbindung mit einer WHO-Grad-II-Leukozytopenie war eine febrile Episode (Pneumonie) zu beobachten. Bei den fieberfreien Leukozytopenien wurde die Therapie in gering reduzierter Dosis fortgeführt, hierunter kam es zum spontanen Rückgang der Myelo­suppression (Tabelle 20).


[Seite 86↓]

Tabelle 20 Hämatologische Toxizitäten

 

Maximaler WHO-Grad

Anzahl der Patienten n=23

Dauer (Wochen) n=302

Hämatotoxizität gesamt

Keine

5

 

9

II°

7

III°

2

Thrombozytopenie

Keine

19

 

1

1

II°

2

2

Leukozytopenie

Keine

17

 

2

6

II°

3

14

III°

1

1

Anämie

Keine

6

 

11

 

II°

5

19

III°

1

2

Hepatorenale Toxizität

Bei intraindividueller Dosiseskalation wurden auch andere Organsysteme regelmäßig über­wacht. Hepatotoxizität mit passagerem Transaminasenanstieg größer WHO-Grad II war bei 3 Behandelten zu beobachten. Lediglich ein Patient wies eine mehr als zweitgradige Transamina­senerhöhung im Therapieverlauf auf. Bei diesem Patienten mit ausgeprägter Lebermetastasie­rung lag vor Therapiebeginn bereits eine drittgradige AST/ALT-Erhöhung vor, nach Verabrei­chung von 150 mg absoluter Dosis, entsprechend 84 mg/m² Körperoberfläche, kam es zu einer Erhöhung auf Werte nach WHO-Grad IV. Nach Dosisreduktion um 30 mg absolut auf 63 mg/m² Körperoberfläche blieb die Transaminasenerhöhung bislang anhaltend bei WHO-Grad II. Hier scheint eine dosisbedingte Hepatotoxizität wahrscheinlich zu sein.

Die Erhöhung der alkalischen Phosphatase auf WHO-Grad III/IV stand stets in Zusammenhang mit einer Teilokklusion der Choledochus-Stents. In keinem Fall kam es zu einem Anstieg der Retentionswerte oder zu einer anhaltenden Hämat- oder Proteinurie.


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Tabelle 21 Hepatorenale Toxizität

Maximale WHO-Toxizität (n=23)

0 - I

II

III

IV

Bilirubin

19

4

  

AP

14

6

2

1

Transaminasen

19

3

 

1

Kreatinin

22

1

  

Harnstoff

22

1

  

Symptomatische Toxizitäten

Wie in Tabelle 22 dargestellt, waren die symptomatischen Toxizitäten nur selten höhergradig. Ein Therapierter erlitt insgesamt 6 Episoden einer zeitlich therapieassoziierten Körpertempera­turerhöhung von über 38° Celsius. Alle Patienten mit mehr als 6wöchiger Therapie hatten einen annähernd kompletten Haarverlust. Kutane Nebenwirkungen zeigten sich bei 3 Patienten, 2 davon hatten eine dem Hand-Fuß-Symptom vergleichbare Symptomatik, ein weiterer Behan­delter erlitt eine trockene makulöse Hautveränderung im Rumpfbereich. Bei drei weiteren Patienten kam es zum Auftreten einer Onychodystrophie. Alle Hautveränderungen waren voll­ständig reversibel. Bezüglich der neurologischen Toxizität zeigte ein Patient eine deutliche Zu­nahme einer vorbestehenden Polyneuropathie.


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Tabelle 22 Symptomatische Toxizitäten

 

Anzahl Patienten

Anzahl Therapiewochen

 

(n=23)

(n=302)

Medikamentenassoziiertes Fieber

  

WHO I/II°

4

12

Übelkeit/Erbrechen WHO I/II°

2

 

Diarrhoe

  

WHO I/II°

4

13

WHO III°

4

1

Obstipation

 

7

WHO I/II°

1

3

WHO III°

1

1

Müdigkeit (Fatigue); WHO I/II°

10

 

Myalgie; WHO I/II°

1

 

Onychodystrophie; WHO I/II°

4

 

Kutane Toxizität; WHO I/II°

4

 

Alopezie; WHO II/III°

alle Patienten mit

 
 

Therapiedauer > 6

 
 

Wochen

 

Tumorresponse

Die Beurteilung der Tumorresponse erfolgte vom Beginn der Therapie mit Paclitaxel an. Nach 8 ‑ 10 Wochen war die erste bildgebende Untersuchung mittels CT oder MRT vorgesehen. Die Beurteilung des Verlaufs erfolgte nach den WHO-Kriterien. 17 der 23 Patienten hatten eine Therapiedauer von mindestens 10 Wochen und wurden infolge in einem bildgebenden Verfah­ren (CT oder MRT) untersucht. In der CT/MRT-Beurteilung zeigten 9 der 17 Patienten einen Progreß der Erkrankung innerhalb dieses Zeitraums. Bei 5 Patienten lag ein stabiler Krank­heitsverlauf (Stable disease, SD) mit medianer Dauer (progressionsfreies Intervall) von 18 Wochen (Intervall 8 ‑ 27 Wochen) vor. Ein Patient mit ausgeprägter Peritonealkarzinose erzielte in Woche 24 eine partielle Remission und in Woche 37 eine komplette Remission in MRT, PET und CA 19‑9 (Reduktion von über 100 U/ml auf Normwert).

Das mediane progressionsfreie Intervall aller 23 Patienten, einschließlich der 4 Patienten mit raschem klinischem Progreß, beträgt 14 (3 ‑ 63) Wochen.


[Seite 89↓]

Allgemeinzustand

Einerseits als grober Verlaufsparameter für einen klinischen Nutzen, zum anderen als Ausdruck des Toxizitätsniveaus, kann die Beurteilung des Allgemeinzustands, hier ausgedrückt durch den Karnofsky-Index, dienen. Der Verlauf war bei 18 Patienten evaluierbar. Innerhalb der ersten 10 Therapiewochen zeigten 9 Patienten (50 %) einen gleichbleibenden Karnofsky-Index, 5 Patienten einen Rückgang des Karnofsky-Index. Der Rückgang betrug bei 4 Patienten 10 % und bei einem Patient 20 %.

Tabelle 23 Verlauf des Karnofsky-Index

Ausgangs-Karnofsky-Index

Nach 10 Wochen

 

Patienten

 

Patienten

100 %

1

100 %

1

90 %

6

90 %

3

80 %

1

70 %

1

60 %

1

80 %

8

80 %

4

70 %

2

Tod

2

70 %

3

70 %

1

60 %

1

Tod

1

Alle Patienten mit bildgebend, mindestens stabilem Krankheitsverlauf, zeigten auch einen stabi­len Karnofsky-Index. Das mediane Überleben der Patienten mit stabilem Allgemeinzustand be­trug 22 Wochen ab Beginn der Paclitaxel-Therapie.

Überleben

Alle 23 Patienten hatten zu Beginn der Zweit- oder Drittlinientherapie ein unter der Vortherapie progredientes metastasiertes Stadium. Das gegenwärtige mediane Überleben ab Beginn der Therapie mit Paclitaxel beträgt 19 (4+ ‑ 110+) Wochen, entsprechend mehr als 4 Monate (Abbildung 24).


[Seite 90↓]

Tabelle 24 Synopsis der Therapieverläufe

 

alle Patienten (n=23)

Mediane Therapiedauer mit Paclitaxel

14 (1 - 63) Wochen

Mediane Anzahl Paclitaxel-Therapien pro Patient

11 (1 - 39)

Response (CT/MRT)

9 PD + 5 klinisch PD

 

5 SD

 

mediane Dauer 18 (8-27) Wochen

 

1 PR (28 Wochen)

 

1 CR (29 Wochen)

 

2 (noch nicht auswertbar)

Medianes Überleben ab Paclitaxel-Therapie

19 (4+ - 110+) Wochen

Medianes Gesamtüberleben seit Initialtherapie

14,9 (5,5 – 72+) Monate

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve: Überleben ab Beginn Paclitaxel-Therapie

Für die gesamte Therapiesequenz Paclitaxel nach Gemcitabin +/- Folinsäure/5‑FU findet sich ein Überlebensmedian von 14,9 (Intervall 5,5 – 72) Monaten (Abbildung 23).


[Seite 91↓]

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve: Gesamtüberleben (Sequenz Gemcitabin ‑ Paclitaxel)

Abbildung 24: Sequentielle Behandlung einzelner Patienten


[Seite 92↓]

Diskussion

Die vorliegende Untersuchung eines wöchentlichen Therapieschedules mit Paclitaxel als Zweit- oder Drittlinientherapie bei metastasierten Pankreaskarzinomen, ist mit bereits vorliegenden Er­gebnissen nur schwer vergleichbar: Zwar wurden im Laufe der letzten Jahre zahlreiche Studien zur wöchentlichen Chemotherapie mit der Substanzgruppe der Taxane für anderen Tumorenti­täten durchgeführt, aber den wenigen Studien mit der Anwendungsbeobachtung beim Pankre­askarzinom lag fast allen eine dreiwöchentliche Therapieabfolge zugrunde. Diese dreiwöchent­lichen Therapien erfolgten als Mono- oder Kombinationstherapie in der ersten Behandlungslinie bei chemonaiven Patienten. Zudem liegen aufgrund des tumorbedingten oft raschen klinischen Verlaufs für eine Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom, im Unterschied zu anderen Tumorentitäten, keine aussagekräftigen Daten vor.

Die konventionellen Schemata im dreiwöchentlichen Abstand zeigen als „first-line“-Therapien chemonaiver Patienten beim Pankreaskarzinom in fortgeschrittenen und metastasierten Stadien, objektive Ansprechraten zwischen 0 und 20 %. Dennoch gelang es bei etwa einem Drittel der Patienten, mindestens eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufs (stable disease, SD) über Monate hin zu erreichen. Unter Berücksichtigung der geringen Patientenzahl, die bisher im Rahmen von Phase-II-Studien in der ersten Behandlungslinie behandelt wurden, zeigt sich als Trend ein progressionsfreies Intervall von 5 ‑ 6 Monaten; Androulakis et al. zeigten für Docetaxel ein mögliches 1-Jahres-Überleben von über 36 % der Behandelten. Diese Resultate wurden bisher noch nicht durch weitere Phase II-Studien oder einer Phase-III-Studie belegt. In Anlehnung an die für Gemcitabin evaluierte „Clinical benefit response“, zeigten zwei Studien zusätzlich die Verbesserung von Begleitsymptomen wie Müdigkeit, Anorexie, Erbrechen und Diarrhoe bei ca. 20 % der Patienten [222,223].

Diese Therapieresultate wurden jedoch dosisabhängig von einer ausgeprägten Hämatotoxitität begleitet. Trotz des Einsatzes von rekombinanten Granulozyten-stimulierenden Wachstums­faktoren (G-CSF) bei der Hälfte der Studienkonzepte, erlitten 40 ‑ 100 % der Behandelten eine Leuko- und/oder Thrombozytopenie nach WHO-Grad III/IV [224]. Desweiteren bestanden hohe Raten an symptomatischer Toxizität; so mußte unter anderem, in der größten Studie mit Doce­taxel, bei annähernd der Hälfte der Behandelten die Therapie aufgrund von Flüssigkeitsretention (Aszites, periphere Ödeme, Pleuraergüsse) abgebrochen werden [225,226]. Neben der obli­gaten Alopezie bei allen länger Behandelten, zeigten bis zu 13 % der Therapierten Symptome wie Malaise, Abgeschlagenheit, verstärkte Müdigkeit - bei der nur grob möglichen Erfassung dieser, die Lebensqualität der Behandelten erheblich einschränkenden Toxizität der Taxane.


[Seite 93↓]

Therapiebedingte Toxizitäten sind zumeist verantwortlich für eine Verschlechterung des Allge­meinzustands. Andererseits ist eine gute körperliche Verfassung ein wichtiger Faktor für ein verlängertes Überleben - zumal bei einer Tumorentität, die häufig mit erheblichen tumorbe­dingten Symptomen einhergeht. Storniolo et al. legten in ihrer Analyse von über 3000 Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen den Karnofsky-Index vor Therapie als wichtigen Ein­flußfaktor für das Überleben nahe: Bei einem Karnofsky-Index von 70 % betrug das mediane Überleben 3 Monate, bei 90 % mehr als 6 Monate. Völlig asymptomatische Patienten mit Karnofsky-Index von 100 %, überlebten im Median mehr als 9 Monate [83]. Insofern scheint klar zu sein, daß insbesondere für eine Zweitlinientherapie ein günstiges Toxizitätsprofil essentiell ist. In dieser Untersuchung war die Dosisverteilung mit einer medianen Paclitaxel-Dosis von 73 mg/m² Körperoberfläche sowie bei einer Dosisverteilung von 70 ‑ 88 mg/m² Körperober­fläche der Dosierung der oben vorgestellten Studien, mit wöchentlicher Verabreichung von Paclitaxel vergleichbar. Auch die Beurteilung der Hämatotoxizität war insgesamt vergleichbar gering: Lediglich 2 der 18 Behandelten (11 %) erlitten eine Leuko- beziehungsweise Thrombo­zytopenie entsprechend WHO-Grad III, Hämatotoxizität nach WHO-Grad IV trat nicht auf.

Die höchste Laborparameter-Toxizität war der kurzzeitige, klinisch völlig asymptomatische und rasch reversible Anstieg der Transaminasen entsprechend WHO-Grad IV bei einem Patienten mit ausgeprägter Lebermetastasierung ohne Hinweis auf Progreß. Vergleichbar zu den sonstigen Studien mit wöchentlicher Therapie, ist auch das Profil symptomatischer Toxizitäten im Auftreten von milden gastrointestinalen (Diarrhoe entsprechend WHO-Grad I/II in weniger als 5 % der Therapiewochen) sowie sonstigen symptomatischen Nebenwirkungen. Höher als in den Literaturangaben zur wöchentlichen Therapie, jedoch im Bereich der dreiwöchentlichen Schemata, lag die Häufigkeit kutaner Toxizitäten und der Nagelbettdystrophie. Auffällig war, wie auch schon in den Untersuchungen von Löffler und Hainsworth [220], das Auftreten einer ver­stärkten Müdigkeit und Asthenie nach WHO-Grad I-II bei mehr als einem Drittel der Behandel­ten. Hier sollte eine genauere neurologische Validierung in Folgestudien erfolgen. Dies sollte zusätzlich im Rahmen einer Beurteilung der Lebensqualität sowie deren mögliche Einschrän­kung durch diese Müdigkeit geschehen. In der vorliegenden Untersuchung zeigte während der ersten 10 Therapiewochen die Hälfte der Patienten keine Verschlechterung des Allgemeinzu­stands (ausgedrückt durch den gleichbleibenden Karnofsky-Index), bei weiteren 5 Patienten kam es nur zu einer geringen Abnahme des Karnofsky-Index um 10 %. Zudem mußte keiner unserer Patienten aus therapiebedingten Gründen stationär aufgenommen werden, alle 302 Therapien konnten ambulant durchgeführt werden.

Neben dem weitaus günstigeren Toxizitätsprofil ist ein weiterer theoretischer Vorteil der wöchentlichen Therapie, die höhere Expositionsfrequenz der Tumorzellen gegenüber dem [Seite 94↓]Medikament. Hierdurch erfolgt ein häufigeres „loading“ der Tumorzellen mit der zytostatischen Substanz. Tumorzellklone mit jeweils unterschiedlicher Proliferationskinetik sind so eher zu er­reichen. Daneben ist eine Erhöhung der Dosisintensität im Vergleich zur dreiwöchentlichen Verabreichung (in mg/m²/Woche), möglich. Zusätzliche von der antimikrotubulären Wirkung unabhängige Mechanismen, wie die Steigerung der Apoptose oder Antiangiogenese durch die erhöhte Dosisdichte, werden noch diskutiert [227,228]. Trotz dieser theoretischen Vorteile liegen für die wöchentliche Therapie des Pankreaskarzinoms mit Taxanen, im Unterschied zu anderen Entitäten wie Bronchial-, Ovarial- und Mammakarzinom, noch keine aussagekräftigen klinischen Daten vor. Lediglich Löffler et al. berichteten aus der insgesamt 50 Patienten mit soliden Tumoren umfassenden Studie von 4 Patienten mit Pankreaskarzinom. Zwei davon er­reichten unter wöchentlicher Therapie mit Paclitaxel eine partielle Remission, die beiden ande­ren einen stabilen Krankheitsverlauf.


[Seite 95↓]

Tabelle 25 Taxane in der Therapie des Pankreaskarzinoms

Schema

Patienten

Ansprechen/

Toxizität nach

Referenz

  

Überleben

WHO III/IV°

 

Paclitaxel

20 chemonaiv

6 Pat. SD,

Granulopenie 90 %,

Brown et al.

250 mg/m²

 

keine Response

Infekt/Malaise/

1993 [224]

(24h)+G-CSF

  

Übelkeit je 4 Pat.

 

Paclitaxel .

14

Keine Objekt. Re­

Leukopenie 29 %,

Gebbia et al.

175 mg/m²

 

sponse; 5 Pat. mit

Myalgie 21 %

1996 [229]

(3h) 3 wk

 

medianer SD-Dauer

  
  

von 6 Monaten;

  
  

me­dianes ÜL

  
  

7,2 Monate

  

Paclitaxel

39, chemonaiv

1 CR, 2 PR, 5 SD,

Leukopenie 92 %,

Whitehead

250 mg/m²

 

medianes ÜL 5

Infektion 8 Pat.

et al. 1997

(24h) 3 wk.

 

Monate (RR 8 %). :

1 Tod durch Sepsis

[230]

+ G-CSF

 

Responsedauer

  
  

194/123/75 Tage

  

Docetaxel

23, 17 St. IV,

PR: 29/33 %

Neutropenie: 100 %

Rougier

100mg/m²

6 St. III

(St. III/IV), medianes

Anämie 21 %.

et al. 1994

3 wk

chemonaiv

PFI 3 Monate

Infektion mind.

[225]

 

Endresultat: 42,

PR: 20/25 %

II° 21 %

Ducreux

 

31 St. IV

(St. III/IV)

Studienabbruch

et al. 1994

   

wegen

[226]

   

Flüssigkeitsretention

 

Schema

Patienten

Ansprechen/

Toxizität nach

Referenz

  

Überleben

WHO III/IV°

 

Docetaxel

16

PR: 2 der ersten 10

Hämatotox. 5 Pat.

Abbruzzese

100mg/m²

 

Pat.; 2 zusätzlich

Asthenie 7 Pat.

et al. 1995

3 wk

 

„clinical benefit“

[222]

Docetaxel

33, 25 St. IV

RR 6 % (1 CR 1 PR)

Neutropenie 36 %,

Androulakis

100mg/m²

inoperabel,

SD 58 %,

Asthenie 9 %

et al. 1999

3 wk + G-CSF

chemonaiv

medianes PFI

 

[223]

  

24 Wochen, „clinical

  
  

benefit“ bei 27 %

  

Docetaxel

15, metastasiert

1 PR, 10 SD,

Neutropenie 86 %;

Preusser

100mg/m²

chemonaiv

medianes PFI 5

Asthenie 13 %,

et al. 1999

3 wk

 

Monate

Erbrechen/Stomatitis

[231]

   

je 6 %

 

Konventionelle Schemata (dreiwöchentliche Abfolge)

Die Ergebnisse dieser Untersuchung mit einem medianen Überleben von etwa 4 Monaten (17,5 Wochen) nach Vortherapie sowie einem in CT oder MRT bestätigten stabilen Krankheitsverlauf von mindestens 10 Wochen bei 6 Patienten, einschließlich einer kompletten Remission, zeigen, daß die wöchentliche Therapie mit Paclitaxel auch beim Pankreaskarzinom antiproliferative Aktivität zeigt. Zumindest für einen Teil der Patienten ist auch nach Progreß unter einer Erst­linientherapie ein erneutes Therapieansprechen möglich. Dies scheint gerade auch unter Be­rücksichtigung der zumeist relativ bescheidenen Überlebensdaten mit Taxan behandelten, chemonaiven Patienten in der Erstlinientherapie von 3,8 ‑ 7,2 Monaten (Androulakis et al. 1999 [223], Gebbia et al. 1996 [229]) bemerkenswert. Da auch für den Rest der Patienten durch, das günstige Toxizitätsprofil in dieser Untersuchung, keine signifikante therapieassoziierte Ver­schlechterung der Lebensqualität resultierte, ist dieses Therapieschema für die weitere Evalua­tion in Studienkonzepten interessant.

Da die Diskussion über die Therapie des Pankreaskarzinoms auch für die Primärindikation noch kontrovers geführt wird, ist es nicht verwunderlich, daß nur sehr wenige Untersuchungen zur Zweit- oder Drittlinientherapie verfügbar sind. Für Gemcitabin als Zweitlinientherapie nach Pro­greß unter 5‑Fluorouracil zeigten Rothenberg et al. [97] ein medianes Überleben von 3,85 Monaten, dies entspricht fast genau dem medianen Überleben mit Paclitaxel als Zweitlinien­therapie in dieser Untersuchung.

Zwei Phase-II-Studien zur Zweitlinientherapie nach Erkrankungsprogreß unter Gemcitabin wurden auf dem ASCO-Meeting 2000 vorgestellt: Rivkin et al. [232] sahen bei Therapie mit dem Camptothecin-Analogon Rubitecan (1,5 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 ‑ 5, danach 2 Wochen Pause) zwei partielle Remissionen und eine komplette Remission, und damit bei ins­[Seite 96↓]gesamt 52 behandelten Patienten ein eher enttäuschendes Ansprechen. Die Toxizitäten dieses Schemas waren mit WHO-Grad-III/IV-Toxizitäten von 26 % für Leukozytopenie und 24 % für Thrombozytopenie höher als in der vorliegenden Untersuchung mit Paclitaxel. Dies gilt insbe­sondere auch für das Auftreten symptomatischer Toxizitäten mit Diarrhoe (30 %), Nausea (26 %) und Erbre­chen (36 %) der Behandelten. Noch höhere Raten an sympto­matischen Nebenwirkungen (WHO-Grad III/IV: Nausea bei 36 %, Erbrechen bei 24 %), jedoch geringere hämatologische Toxizitäten (WHO-Grad III/IV bei 3 %), waren unter der Behandlung mit Irofulven zu beobachten (Von Hoff et al. [233]). Von bislang 42 auswertbaren Patienten mit Progreß unter Gemcitabin bei Pankreaskarzinom, erreichte hier jeweils einer eine komplette beziehungsweise partielle Remission. Somit sind die berichteten Remissionsraten der vorlie­genden Untersuchung vergleichbar, weitere Daten wie mediane Überlebenszeiten liegen in beiden Untersuchungen noch nicht vor.

Eine weitere kleine Studie mit der Anwendung des oralen Antiandrogens Flutamide (750 mg täglich) bei 14 unter 5‑Fluorouracil progredienten Patienten mit Pankreaskarzinom blieb ohne Nachweis einer Tumorresponse. Auch eine Verbesserung tumorassoziierter Symptome wie Schmerzintensität, Gewichtsentwicklung oder eine Allgemeinzustandsverbesserung konnte nicht beobachtet werden [234].

Tabelle 26 Zweitlinientherapien beim Pankreaskarzinom

 

Pat

 

Vortherapie

Toxizität nach

Ansprechen/

 

(n=)

  

WHO III/IV°

Überleben

Rothenberg 1996 [97]

63

Gemcitabin

5‑FU

 

Medianes ÜL

     

3,85 Monate

Sharma 1997 [234]

14

Flutamide

5‑FU

  

Von Hoff 2000 [233]

42

Irofulven

Gemcitabin

Nausea 36 %

CR/PR 2/42

    

Erbrechen 24 %

 
    

Fatigue 16 %

 

Rivkin 2000 [232]

52

Rubitecan

Gemcitabin

Leukopenie 26 %

CR/PR 3/52

   

und/oder

Thrombopenie 24 %

 
   

5‑FU mit

Anämie 16 %

 
   

Mitomycin C

Nausea 8 %

 
    

Erbrechen 6 %

 

In der Beurteilung der gesamten Behandlungssequenz Gemcitabin (mit oder ohne Kombination mit 5‑Fluorouracil/Folinsäure) gefolgt von Paclitaxel, liegt das mediane Überleben bei insgesamt über 12 Monaten und somit deutlich höher als in den Untersuchungen für Gemcitabin (4,8 bis 6,3 Monate, [80,81,82,83,97]) oder für die Taxane (bis zu 7,2 Monate [223,229]) alleine. Vergleichsergebnisse sonstiger sequentieller Therapien sind für das Pankreaskarzinom nicht [Seite 97↓]verfügbar. Bedauerlicherweise kann aus der Untersuchung von Rothenberg et al. [97] kein Überleben für die Sequenz 5‑Fluorouracil/Gemcitabin abgeleitet werden. Bei diesem günstigen Ergebnis muß neben der vorliegenden Selektion - nur Patienten mit ausreichend gutem Allge­meinzustand (und damit ohnehin günstiger Prognose) qualifizierten sich für die weiterführende Therapie - auch das bereits relativ lange progressionsfreie Intervall von 34 Wochen im Median in der Erstlinientherapie für das lange mediane Gesamtüberleben in der Therapiesequenz ver­antwortlich gemacht werden.

Interessant ist der Vergleich der sequentiellen Therapie von Gemcitabin und Taxanen, mit den Ergebnissen der simultanen Kombination beider Substanzen bei Patienten mit Pankreaskar­zinom. Eine Phase-I-Studie von Paclitaxel und Gemcitabin als zweiwöchentliche Infusion bei verschiedenen vorbehandelten soliden Tumoren zeigte ein gutes Verträglichkeitsprofil [235]. Für die simultane Gabe von Gemcitabin und Docetaxel beim Pankreaskarzinom liegen bislang fünf während der letzten beiden Jahren vorgestellten Phase-I/II-Studien vor [118,207,208,209,236]. In den Arbeiten von Kakolyris [118] und von Cascinu et al. [207] wurde Gemcitabin in der Dosis von 1000 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 und 8 sowie Docetaxel am Tag 8 verabreicht, Wiederholung des Schemas war am Tag 22. Die aus Phase-I-Studien generierten Docetaxel-Dosen lagen bei 100 beziehungsweise 70 mg/m² Körperoberfläche. Bei jeweils 27 eingeschlos­senen Patienten betrugen die Remissionsraten 7 % und 5 %; das mediane Überleben lag bei 7 beziehungsweise 5,4 Monaten. Deutlich höhere Remissionsraten von 28 % und 23 % berichten Jacobs et al. sowie die Gruppe um Lück und Mitarbeitern [210,236] in ihren bislang nur in Abstraktform vorliegenden Phase-II-Studien mit 25 beziehungsweise 13 eingeschlossenen Patienten; hier stehen die Überlebensdaten ebenso wie in der Untersuchung von Clark et al. noch aus. Während Jacobs und Clark in ihren Schemata die wöchentliche Applikation von Gemcitabin und die vierwöchentliche Verabreichung von Docetaxel vorsehen, werden nach dem Protokoll der Phase I/II-Studie von Lück et al. [116] durch die in der Phase II simultane wöchentliche Therapie mit Gemcitabin (1000 mg/m² Körperoberfläche) und Docetaxel (35 mg/m² Körperoberfläche) höhere kumulative Dosen des Taxans verabreicht. Trotz unterschiedlicher Applikationsmodi und Dosierungen liegen die berichteten WHO-Grad III/IV-Toxizitäten übereinstimmend im Bereich von 10 ‑ 33 % für Neutropenie und unter 10 % für Thrombozytopenie; in der Untersuchung von Clark et al. erlitten 22 % der Therapierten eine Episode febriler Neutropenie. Symptomatische Toxizitäten waren Grad III/IV-Nausea und/oder Diarrhoe bei etwa 5 ‑ 10 % der Behandelten sowie verstärkte Müdigkeit und Asthenie (Fatigue-Syndrom) bei bis zu einem Drittel der Behandelten [207].

Zusammenfassend kann aus den bisher vorliegenden Studienergebnissen die Frage nach dem Vorteil simultaner oder sequentieller Therapieschemata von Gemcitabin und Taxanen noch [Seite 98↓]nicht beantwortet werden. Im Vergleich zur sequentiellen Therapie sind bei der simultanen Applikation der Substanzen vermehrte Hämatotoxizität und symptomatische Toxizitäten, wie Alopezie und Fatigue-Syndrom, ohne den bislang erbrachten Nachweis einer Prognoseverbes­serung durch verlängerte Überlebenszeit festzuhalten.

Tabelle 27 Gemcitabin und Taxane - simultane Verabreichung

Schema

Pat. (n=)

Ansprechen/

Toxizität nach

Referenz

  

Überleben

WHO III/IV°

 

Docetaxel (100 mg/m²)

27

RR 7 %

Neutropenie 10,5 %

Kakolyris

3 – wöchentlich +

 

Medianes ÜL

Thrombopenie 8 %

[118]

GEM (1000 mg/m²)

 

7 Monate

Diarrhoe 5,2 %

 

"2/3‑Takt"

    

Docetaxel (70 mg/m²)

27

RR 5 %

CTC III°:

Cascinu [207]

3 – wöchentlich +

 

Medianes ÜL

Leukopenie 3 Pat.

 

GEM (1000 mg/m²)

 

5,4 Monate

Anämie 3 Pat.

 

"2/3-Takt"

  

Malaise/Fatigue

 
   

10 Pat.

 

Docetaxel (60mg/m²)

34 metas-

24 Pat.:

Febrile Neutropenie

Clark [208]

3 – wöchentlich +

tasiert,

2 CR/PR, 7 SD

22 % Nausea und

 

GEM „¾-Takt“

chemonaiv

 

Diarrhoe je 3 Pat.,

 

(600 – 800mg/m²)

  

Fatigue 4 Pat.

 

Docetaxel (75 mg/m²)

29

25 Pat.

Hämatotox. 8 Pat.

Jacobs [209]

4wöchentlich +

(St. II 2;

7 PR

(WHO III°)

 

GEM (800 mg/m²)

St. III 9;

10 SD/MR

  

„¾‑Takt“

St. IV 18)

(RR 28 %)

  

oder

chemonaiv

Medianes PFI

  

Docetaxel (40 mg/m²)

 

5,25 Monate

  

+ GEM (1000 mg/m²)

    

"2/3-Takt"

    

Docetaxel

25 inoperabel,

13 in Phase II:

Phase I: DLT mit

Lück [236]

(25 ‑ 45 mg/m²) +

chemonaiv

PR 3, SD 6.

gastrointestinaler

 

GEM (800 mg/m²)

  

Toxizität III/IV°.

 

wöchentlich

  

Phase II: Milde

 
   

Myelosuppression,

 
   

nicht-hämatol. Tox.

 
   

Max. II°

 

Auch wenn in der vorliegenden Untersuchung ein Vergleich, mit einer nach Progreß ausschließ­lich supportiv weiterbehandelten Gruppe, nicht durchgeführt wurde, lassen sich aus den Resul­taten dieser Studien Anhaltspunkte für einen Vorteil der Chemotherapie auch für Patienten mit gutem Allgemeinzustand und Progreß unter einer Erstlinientherapie ableiten, die allerdings der weiteren Überprüfung bedürfen.


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13.01.2005