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5  Diskussion

Das Pankreaskarzinom, die fünfthäufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen, weist in den USA und Europa eine altersbezogene jährliche Inzidenzrate von 5 ‑ 10:100.000/Jahr auf [237]. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom haben eine sehr schlechte Prognose und leiden oft unter krankheitsbedingten Schmerzen und Symptomen der Entkräftung und Schwächung. Die Krankheitsprogression ist bei mehr als 75 % der Patien­ten mit Schmerzen, bei 64 % mit Anorexie und bei 50 % mit Nausea begleitet, hinzu kommen noch Schwäche, ein abnehmender Performanzstatus und Depression [238,239]. Weniger als 15 % der neu diagnostizierten Patienten überleben ein Jahr, weniger als 5 % überleben 5 Jahre [88,89]. Aussicht auf Kuration besteht nur bei Operation eines lokal begrenzten Tumors. Die zusätzliche postoperative Radiotherapie (RT) verbessert zwar voraussichtlich die lokale Kon­trolle, wird aber kontrovers bezüglich des Effekts auf das Überleben diskutiert. Zum Zeitpunkt der Diagnose haben bereits über 80 % der Patienten mit Pankreaskarzinom einen nicht resek­tablen Tumor [240]. Die Ansprechraten, die bei diesen Patienten mit herkömmlichen Strahlen­therapie- und Chemotherapieregimen erreicht werden, sind sehr niedrig [84,86,87,241]. Zudem konnte in einer großen Anzahl an Phase-II-Studien kein Chemotherapieregime identifi­ziert werden, daß einen bedeutenden Überlebensvorteil zeigt [78].

Für den Vergleich Chemotherapie zu bester supportiver Therapie bei fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen liegen bislang 6 randomisierte Studien vor [75,242,243,244]. In den beiden während der letzten Jahre durchgeführten Untersuchungen mit Therapien nach dem FAM- (5‑FU, Doxorubicin, Mitomycin C, Palmer et al., 1994 [76]) beziehungsweise dem ELF-Protokoll (5‑FU, Folinsäure, Etoposid, Glimelius et al. 1996 [77]) konnte hinsichtlich Lebenszeitverlänge­rung ein Vorteil für die Chemotherapie-Gruppe versus der unbehandelten Kontrollgruppe gezeigt werden (medianes Überleben bei Palmer et al. 8,2 versus 3,8 Monate, p 0,002; bei Glimelius et al. 6 versus 2,5 Monate, p 0,005).

Trotz der aus heutiger Sicht eher wenig erfolgversprechenden und verhältnismäßig toxischen Therapieschemata, wie FAM oder ELF, konnte ebenfalls die Verbesserung der Lebensqualität bei den chemotherapierten Patienten nachgewiesen werden. Ursächlich für die Verbesserung der Lebensqualität, war insbesondere die Verlängerung des oligosymptomatischen Krankheits­intervalls durch die verbesserte Tumorwachstumskontrolle. Einschränkend muß bemerkt werden, daß diese Untersuchungen bislang nur bei chemonaiven Patienten durchgeführt wurden. Für vorbehandelte Patientengruppen liegen bislang keine Studienergebnisse für den Vergleich Zweitlinientherapie versus bester supportiver Therapie beim Pankreaskarzinom vor.

Das bisher am längsten geprüfte Chemotherapeutikum 5‑FU, mit oder ohne Folinsäure (FA), [Seite 100↓]erreicht nur selten Ansprechraten von 20 % und hat keinen überzeugenden Effekt auf krank­heitsbedingte Symptome oder das Überleben [90,91,92]. So wird allgemein davon ausgegangen, daß die Ansprechrate von 5‑FU wahrscheinlich unter 10 % liegt und nur eine sehr geringe Be­deutung für die Lebensqualität und das Überleben hat [93]. Ferner ergaben 5‑FU-Kombina­tionstherapien keine verbesserten Ergebnisse gegenüber einer 5‑FU-Monotherapie, sondern führten nur zu deutlich höheren Toxizitäten [68,94,95,96].

Die enttäuschenden Ergebnisse der 5‑FU- und 5‑FU-Kombinationstherapien verdeutlichten um so mehr, wie notwendig neue und effektive Medikamente in der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms sind. Unter den neuen Medikamenten zeigten in Phase‑II-Studien nur Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere), Topotecan, Irinotecan, ZD 1694 (Tomudex) und Temozolomid eine geringe Antitumoraktivität, mit Ansprechraten von 5 - 17 % [224,231,245,246,247,248,249]. Das neue Nukleosidanalogon Gemcitabin (Gemzar®) konnte dagegen, trotz relativ geringer Ansprechrate, in vier verschiedenen Studien vielversprechende Aktivität in der Primär- und Sekundärbehandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms - in Form von Krankheitsstabilisierung, klinischen Ansprechen (CBR) und Überleben - erzielen [80,81,82,97]. In der ersten dieser Studien, einer amerikanischen Phase-II-Studie mit 44 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, konnte mit Gemcitabin nicht nur ein objektive Ansprech­rate (RR) von 11 %, ein medianes Überleben von 5,6 Monaten und eine relativ hohe Einjahres­überlebensrate von 23 % erreicht werden, sondern auch einen positiver Effekt auf die tumorbe­dingten Symptome [224]. In einer europäischen Studie mit 34 Patienten wurde eine RR von 6,3 % und ein medianes Überleben von 6,3 Monaten erzielt, ebenfalls an eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome gekoppelt [81]. Als Ergebnis davon wurden zwei kontrol­lierte, registrierte Studien entworfen, um speziell den Effekt von Gemcitabin auf die krankheits­bedingten Symptome zu untersuchen [82,97]. Die erste davon ist eine Phase-II-Studie mit 63 Patienten mit 5‑FU refraktärem Pankreaskarzinom. 17 Patienten (27 %) erreichten ein CBR mit einer medianen Dauer von 14 Wochen [97], dies offenbart auch, daß keine Kreuzresistenz zwischen 5‑FU und Gemcitabin erkennbar ist. In der zweiten randomisierten Studie konnte durch den Vergleich der Monotherapien Gemcitabin versus 5‑FU die Überlegenheit von Gemcitabin bei der Be­handlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms gezeigt werden [82]. Die mit Gemcitabin behandelten Patienten zeichneten sich im Vergleich zu 5‑FU durch eine signifikant besseres CBR (23,8 % versus 4,8 %), gemessen an Schmerz, funktioneller Aktivitätsverschlechterung und Gewichtsverlust aus. Eine Krankheitsstabilisierung wurde in 39 % respektive 19 % der mit Gemcitabin und 5‑FU behandelten Patienten gesehen. Die kürzlich veröffentlichten Daten des "Investigational New Drug Program" für die Anwendung von Gemcitabin in der palliativen Be­handlung des Pankreaskarzinoms [83], lieferten weitere Belege für eine bemerkenswerte Ver­besserung bei den krankheitsbedingten Symptomen bei 18,4 % [Seite 101↓]von 2471 Patienten. Obwohl die Kriterien, mit denen die krankheitsbedingten Symptome bestimmt wurden, nicht mit denen übereinstimmen, die für den CBR verwandt wurden, gibt es trotzdem Übereinstimmungen mit den vorher bestimmten Werten zur Gemcitabin-Monotherapie. Die an 2380 Patienten erhobe­nen Überlebensdaten zeigen ein medianes Überleben von 4,8 Monaten (95 % CI, 4,5 ‑ 5,1 Monate), das Einjahresüberleben lag bei 15 %.

Durch das milde Toxizitätsprofil und die therapeutische Effektivität ist Gemcitabin ein guter Partner für Kombinationsbehandlungen. Im klinischen Einsatz zeigt es keine Kreuzresistenz mit 5‑FU [82], oder anderen Antitumoragenzien und ist auch in Kombination mit der Radiothe­rapie ein potenter Partner geworden. Zur Zeit ist Gemcitabin bei der Behandlung des Pankreas­karzinoms die am intensivsten geprüfte neue Substanz. In vielen Behandlungszentren der Welt wurde sie rasch zur "Therapie der Wahl" [250]. Neben hämatologischer Toxizitäten, die mit WHO-Grad IV unter 5 % liegen, tritt in seltenen Fällen ein sogenanntes „flu like Syndrom“ sowie geringe Hämaturie und Proteinurie auf. Diese Symptomatik kann sich bis zum hämolytischen urämischen Syndrom verstärken und läßt sich, wenn frühzeitig erkannt, gut therapieren [251].

Gemcitabin in der Kombination mit anderen zytotoxischen Medikamenten

Gemcitabin und Fluorouracil

Dadurch, daß sowohl Gemcitabin als auch 5‑FU bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms eine Antitumoraktivität in der Monotherapie zeigen, liegt die Vermutung nahe, daß die Substan­zen in einer Kombinationstherapie zusammenwirken können. Zudem agieren beide Substanzen an verschiedenen Schritten bei der Inhibierung der DNA- und RNA-Synthese. Des weiteren inhibiert Gemcitabin die Ribonukleotid-Reduktase, wodurch es zu einer erhöhten 5‑FU-Aktivität kommt [98]. Unabhängig davon zeigen die beiden Substanzen leicht unterschiedliche Toxizi­tätsprofile.

Bis jetzt wurden 22 Phase-I- und –II-Studien zum Gemcitabin in der Kombination mit 5‑FU mit oder ohne Folinsäure für die Therapie des Pankreaskarzinoms publiziert (Tabelle 28 und Tabelle 29), darin enthalten ist eine Studie, bei der zusätzlich Oxaliplatin eingesetzt wurde [103,107,108,109,110,111,112,123,205,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263]. Obwohl die Dosis und das Behandlungsschema für Gemcitabin in fast allen Studien ähnlich war, variierte die Gabe von 5‑FU von einer verlängerten kontinuierlichen Infusion, zu einer 24-Stunden Dauerinfusion, oder einem wöchentlichen Bolus, bis hin zu einer Reihe von verschiedenen Dosierungen mit [108,109,111,123,257,258,259,260,261] und ohne Folinsäure [103,105,107,110,112,205,252,253,254,255,256]. In den vier abgeschlossenen Studien [107,108,112,205], welche die Phase-I-Studie dieser Arbeit mit einschließt, wurden vier verschiedene Be­handlungsschema benutzt.


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In allen Studien wurde ein komplettes oder partielles Ansprechen, eine hohe Inzidenz an Krankheitsstabilisierung, sowie in 13 der Studien ein medianes Gesamtüberleben im Bereich von 5,3 bis 13 Monaten beobachtet [105,107,109,110,111,112,123,205,252,253,254,255,259,260]. Sowohl die Daten zum Ansprechen als auch zum Überleben sind besser als die bei einer vergleichba­ren Gemcitabin-Monotherapie [80,81,82,97] oder einer 5‑FU basierten Monotherapie [90,91,92] und indizieren damit eine gesteigerte Aktivität dieser Kombinationsbehandlung bei fortgeschrittener Krankheit.

Gemcitabin mit 5‑FU-Infusion

In einer von Hildago et al. [107] abgeschlossenen Phase I/II Studie erhielten 26 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom Gemcitabin wöchentlich für 3 folgende von insgesamt 4 Wochen. Als verlängerte venöse Infusion (CI) wurde 5‑FU in einer fixen Dosis von 200 mg/m2 pro Tag ohne Folinsäure verabreicht. Dabei wurde eine objektive Ansprechrate (RR) von 19,2 % erreicht. 11 Patienten (42,3 %) verzeichneten einen stabilen Krankheitsverlauf. Die Ein­jahresüberlebensrate lag bei dieser Studie bei 39 %. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben betrug 7,4 Monate bzw. 10,3 Monate. Ferner berichteten 45 % der Patienten eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome. Eine Grad 3 Neutropenie wurde bei 16 (61,5 %) Patienten und eine Grad 4 Neutropenie bei 11,5 % der 26 Patienten beobachtet. Insgesamt 3 der 26 Patienten entwickelten eine Grad 3 oder 4 Thrombo­zytopenie. Bei 11 Patienten wurden Hautausschläge beschrieben. Bei 9 Patienten war diese Beobachtung typisch für das durch CI zugeführte 5‑FU. Einige laufende Studien mit dem gleichen Regime benutzen als Fix-Dosis eine Gemcitabin-Dosierung von 1000 mg/m2. Bis jetzt erreichten Borner et al. [103] eine 25%ige Ansprechrate (RR) bei 12 auswertbaren Patienten nach 2 Therapiezyklen. Eine “Minor-Response” wurde bei 25 % der Patienten beschrieben. Hämatologische Toxizitäten schlossen WHO Grad 3 Thrombozytopenie (3 Patienten) und Leukopenie (5 Patienten) mit ein. Anchisi et al. [252] veränderten dieses Regime zu Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1 und 8 mit 5‑FU 200 mg/m2/Tag als Dauerinfusion an Tag 1 bis 15 alle 21 Tage. Bislang wurde von 18 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom berichtet. Ver­gleichbare WHO-Grad 3 Toxizitäten traten auf. Die 16 auswertbaren Patienten wiesen eine Ge­samtansprechrate (RR) von 25 % und ein medianes Gesamtüberleben von 21 Wochen (5,25 Monate) auf. Rodriquez-Lescure et al. [110] erhielten, durch eine wöchentliche 48-Stunden kontinuierliche Infusion (CI) von 5‑FU (3000 mg/m2) in Kombination mit Gemcitabin (800 ‑ 1400 mg/m2) für 3 Wochen, ein Gesamtansprechen (RR) von 19 %. Zudem wurde bei den Patienten eine CBR von 57 % beobachtet ([LINK to link] ).


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Gemcitabin mit 5‑FU-Bolus

In der zweiten vollpublizierten Studie verabreichten Cascinu et al. [112] 54 Patienten eine 30minütige i.v. Gemcitabin Dosis von 1000 mg/m2 für 3 folgende Wochen von 4 und einen 5‑FU i.v. Bolus mit einer Dosis von 600 mg/m2 am gleichen Tag wie Gemcitabin. 2 Patienten ver­zeichneten eine PR und 34 Patienten (63 %) erreichten einen stabilen Krankheitsverlauf. Ein klinisches Ansprechen wurde bei 28 Patienten (51 %) beobachtet, das mediane Überleben aller Patienten betrug 7 Monate. Das Toxizitätsprofil für dieses Regime war geringer als bei dem von Hildalgo et al. [107] beschriebenen Infusionsregime, mit keinem Hinweis auf eine Grad 3 oder 4 Toxizität. In einer weiteren abgeschlossenen Studie berichtet Berlin et al. [205] von einer 14%igen Gesamtansprechrate (RR) bei 36 auswertbaren Patienten. Das mediane Überleben aller Patienten betrug bei Verwendung des gleichen Gemcitabin/5‑FU Regimes und der gleichen Dosierung 4,4 Monate, das Einjahresüberleben lag bei 8,6 %. Die Grad 3 und Grad 4 hämatologischen Toxizitäten beinhalteten Leukopenie bei 19 % der Patienten, Thrombozyto­penie bei 22 % und Anämie bei 11 % der Patienten. In der laufenden Studie von Pastorelli et al. [255] wurde bei 24 Patienten, welche die gleiche Gemcitabin/5-FU Therapie und Dosierung er­hielten wie in den vorangegangenen Studien, eine Gesamtansprechrate (RR) von 13 % und eine Verbesserung des Performance-Status von 69,9 % erreicht. Das mediane Gesamtüber­leben bei diesen Patienten betrug 7,5 Monate (Grad 3 und 4 Toxizitäten beinhalteten Anämie 13 %, Thrombozytopenie 23 % und Diarrhoe 9 %). Eine leicht reduzierte 5-FU-Dosis (500 mg/m2) wurde in einer Studie mit wöchentlicher Gabe von Gemcitabin/5-FU von De Gusmão et al. [105] durchgeführt. Bei 14 eingeschlossenen Patienten berichtet der Autor von 6 PRs (42,8 %) und bei 7 Patienten konnte ein CBR erreicht werden. In dieser kleinen Gruppe wurden keine WHO Grad 3 oder 4 Toxizitäten beobachtet. Das mediane Gesamtüberleben der Interimsauswertung lag sogar bei 13 Monaten, verglichen mit nur 7 und 4,4 Monaten bei den Studien von Cascinu et al. [112] und Berlin et al. [205]. In der laufenden Studie von Tarantani et al. [256], in der eskalierende Dosen von sowohl Gemcitabin als auch 5-FU eingesetzt wurden, konnte bei 4 Patienten eine PR und insgesamt eine hohe CBR-Rate beobachtet werden. Diese Ergebnisse waren jedoch mit einer hohen Toxizität verbunden ([LINK to link] ).

Gemcitabin in Kombination mit 5-FU und Folinsäure (FA)

Die von uns durchgeführte Phase-I-Dosisfindungsstudie mit konstanter Gemcitabin Dosis (1000 mg/m2) wurde 17 Patienten verabreicht, von denen sechs eine 5-FU Dosis von 750 mg/m2, 8 eine 5-FU Dosis von 1000 mg/m2 und 2 eine 5-FU Dosis von 1250 mg/m2 erhiel­ten. Alle Patienten bekamen zusätzlich Folinsäure (200 mg/m2). Gemcitabin wurde in dieser Studie als 30minütige Infusion verabreicht, gefolgt von über zwei Stunden gegebener Folin­säure an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 42tägigen Regimes. 5-FU wurde mit Hilfe einer trag­baren Pumpe über 24 Stunden an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des gleichen 42tägigen Regimes [Seite 104↓](GFF-Schema) verabreicht. Diese Abweichung zu dem gewöhnlichen 4 Wochen (28 Tage) Schedule, wurde aufgrund der Überlegung durchgeführt, daß dadurch einerseits eine Steige­rung der Medikamentenexposition erreicht werden kann und andererseits die Lebensqualität der Patienten durch eine dreiwöchige Unterbrechung der Therapie (Tage 23 - 42) gesteigert werden kann. In dieser Phase-I-Studie mit 17 Patienten wurde bei einem Patienten eine PR beobachtet, bei 9 Patienten wurde ein mehr als 3 Monate andauernder, stabiler Krankheits­verlauf erreicht. An 13 Patienten konnte eine Verbesserung des Karnofsky Performanzstatus (KPS) gemessen werden. In der nachfolgenden Phase-II-Studie mit Gemcitabin, 5-FU und Folinsäure, bei der 5-FU in einer Dosis von 750 mg/m2 verabreicht wurde, konnte eine Krankheitsstabilisierung bei 89 % der Patienten, eine mediane progressionsfreie Zeit (TTP) von 7,1 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 9,3 Monaten erzielt werden [123]. Das Nebenwirkungsprofil bei diesem Regime war extrem mild (< 5 % WHO-Grad III/IV-Toxizität) und bei einigen Patienten, die während der Therapie progredient wurden, konnte bei gutem Allgemeinzustand anschließend eine Sekundärtherapie mit Paclitaxel fortgeführt werden [221]. Die Einjahresüberlebenswahrscheinlichkeit liegt unter GFF bei 77 Patienten in der Phase II bei 40,5 %. Dies zeigt, daß das von uns entwickelte Behandlungskonzept vergleichbar gute Ergeb­nisse, bei einer vergleichsweise deutlich geringeren Toxizitätsrate, zeigt.

In insgesamt 6 weiteren Studien wurde der Einsatz von Gemcitabin in Kombination mit 5‑FU und Folinsäure untersucht (Tabelle 29). Louvet et al. [109] modifizierten das von de Gramont genutzte 5FUFA2-Regime zu FOLFUGEM. Von den 63 in die Studie eingebrachten Patienten, stehen bislang Daten von 48 Patienten zur Verfügung. Dabei wurde ein Gesamtansprechen (RR) von 19,1 % und ein klinisches Ansprechen bei mehr als 50 % der symptomatischen Patienten beobachtet. Das mediane TTP und das Gesamtüberleben betrugen 4,5 bzw. 8 Monate. Wobei 38 % der Patienten nach einem Jahr noch am Leben waren. Grad 3 und 4 Neu­tropenie wurden in 22,6 % der Zyklen und Grad 3, 4 Thrombozytopenien in 6 % der Zyklen beobachtet. Aufgrund der Behandlungsverzögerung durch die Toxizitäten in 40,5 % der Be­handlungskurse, wurde die Studie ohne den 5-FU Bolus und einer reduzierten Gemcitabindosis weitergeführt.

Mousseau et al. [258] führten aufgrund der Studienergebnisse von Louvet et al. [109] bei Patienten mit Pankreaskarzinom oder einem Karzinom unbekannter Herkunft eine Studie durch, die das FOLFUGEM-Regime im 21 Tage-Zyklus mit zusätzlicher Gabe von Oxaliplatin (FOLUGEMOX-Regime) umfaßte. Die Therapieabfolge war identisch mit der von Louvet und Kollegen [109], es wurden allerdings geringere Dosen 5-FU (2000 mg/m2) und Gemcitabin (800 mg/m2) verwendet. Oxaliplatin (85 mg/m2) wurde an Tag 3 nach der Gemcitabin-Gabe verabreicht. Bei diesem Regime lag das Gesamtansprechen (RR) bei 35 %, darunter waren 2 [Seite 105↓]CRs und 4 PRs bei Patienten mit Pankreaskarzinom. Bei 74 % der Patienten wurde eine Zu­nahme des CBR erreicht. Das mediane Gesamtüberleben betrug 9 Monate bei den Patienten mit Pankreaskarzinom. Grad 3 und 4 Toxizitäten umfaßten Neutropenie (27 %), Thrombozytopenie (8 %), Diarrhoe (3 %) und Nausea (10 %). Somit konnte kein besserer Be­handlungserfolg durch die Zugabe von Oxaliplatin erreicht werden.

Weiterhin wurden zwei Phase-I/II-Studien publiziert, die eine Kombination von Gemcitabin mit oralem Fluoropyrimidinen, entweder Capecitabine [262] oder oralem UFT in Kombination mit Folinsäure [263] beinhalteten. Beide zeigten vielversprechende Ergebnisse (dabei Ansprechra­ten von 16 % und 33 % in kleineren Serie) und ein akzeptables Toxizitätsprofil. Bislang gibt es jedoch keine Überlebensdaten.

Auch in den weiteren Studien, die in [LINK to link] und Tabelle 29 zusammengefaßt wurden, konnte kein deutlicher Vorteil für ein Behandlungskonzept gezeigt werden.

Die durchschnittliche Ansprechrate (RR) für 18 der 21 in [LINK to link] und Tabelle 29 aufgeführ­ten Studien beträgt für 449 Patienten 18,4 % (Bereich: 3,7 - 42,8 %; Median 19 %). Das mediane Überleben von 13 der aufgeführten Studien ([LINK to link] und Tabelle 29) liegt bei 8 Monaten. Die bisherigen Daten zeigen einen leichten Vorteil für das biomodulierte 5‑FU/Folinsäure-Regime als Infusion im Vergleich zur 5-FU-Bolus-Gabe. Dies betrifft das mediane Überleben, 7,5 Monate [105,107,110,112,252,253,255] versus 8,8 Monate [109,111,123,259] ([LINK to link] und Tabelle 29) und die Toxizitäten. Hinsichtlich des Infusions-Regimes ohne Folinsäure muß jedoch im Bewußtsein bleiben, daß damit fast immer eine lang­anhaltende, kontinuierliche Infusion über mehrere Wochen verbunden ist und dies eine Ein­schränkung hinsichtlich der Lebensqualität dieser Patienten darstellt. Bezüglich der Toxizität berichten die meisten Studien nicht über hämatologischen Toxizitäten von mehr als 10 %, die auch nur mit einer geringeren Rate an symptomatischen Nebenwirkungen gekoppelt waren.

Alle vier abgeschlossenen Studien [107,112,205,256] zeigen ohne Berücksichtigung der Medikamenten-Dosis und Abfolge, daß eine Kombinationstherapie ein verbessertes therapeu­tisches Ergebnis im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie [80,81,82,97], und einer 5-FU-Monotherapie [91] oder einer biomodulierten 5-FU-Therapie, erhoffen läßt [92]. Bislang sind neben der dargestellten Aktivierten, einige andere randomisierte Phase-III-Studien in Vorberei­tung. Es sollen die Toxizitätsraten und die Effektivität eines Kombinationsregimes mit einer Gemcitabin-Monotherapie als Standardbehandlung für diese Patientengruppe verglichen werden. Die von uns akti­vierte Phase-III-Studie soll auch weiter zur Klärung beitragen, ob es lohnt, den Mehraufwand einer kombinierten Therapie gegen eine Gemcitabin-Monotherapie zu [Seite 106↓]betreiben. Wobei unsere bisherigen Phase-II-Daten bei einer großen Fallzahl für das mediane Überleben und die Einjah­resüberlebenswahrscheinlichkeit mit 40,5 % im oberen Bereich liegen.

Andere Kombinationstherapien, wie Gemcitabin mit Cisplatin oder Oxaliplatin, wurden bisher ebenso geprüft. Die nachgewiesene Aktivität einer Gemcitabin-Monotherapie, bei der Behand­lung des Pankreaskarzinoms, in Verbindung mit der bekannten Synergie zwischen Gemcitabin und Cisplatin aus präklinischen Studien [264], führte zur Untersuchung der Aktivität einer solchen Kombinationstherapie beim fortgeschrittenem Pankreaskarzinom. Die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin wurde bereits in 4 Phase-II-Studien untersucht, darunter eine rando­misierte Studie, in der Gemcitabin mit Cisplatin gegen Gemcitabin allein, in einem nicht standar­disierten Regime verglichen wurde (Tabelle 30). Heinemann et al. [114] berichteten von einem Gesamtansprechen (OR) von 11,5 %, einem medianen TTP von 4,3 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 8,3 Monaten bei 35 auswertbaren Patienten. Sechs Patienten wiesen einen nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen Tumor und 35 Patienten ein metasta­siertes Pankreaskarzinom auf. Gemcitabin wurde an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28 Tage Zyklus und Cisplatin an Tag 1 und 15 nach Gemcitabin verabreicht. Die Behandlung erfolgte im wesentlichen in der klinischen Ambulanz. Die Therapie wurde als gut verträglich beschrieben, ohne die Lebensqualität stark zu beeinträchtigen. Bei einer medianen Anzahl von 4,2 Zyklen (Bereich 1 - 11) traten die Grad 3 und 4 Toxizitäten Neutropenie bei 10 (29 %) und 2 (6 %) Patienten, Thrombozytopenie bei 6 (16 %) und 5 (13 %) Patienten sowie Anämie bei 5 Patien­ten alle mit Grad 3 auf. Bei 10,3 % / 2,6 % der Patienten wurde ein WHO-Grad III/IV Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Eine Krankheitsstabilisierung, die länger als 3 Monate anhielt, konnte bei 20 Patienten (57,1 %) beobachtet werden. Das Einjahresüberleben betrug 28 %. Der Patient, der eine CR erreichte, war 26 Monate nach Studieneinschluß und 6 Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf waren nach 12 Monaten noch am Leben.

Philip et al. erzielten unter Verwendung der gleichen Dosierung und des gleichen Regimes eine OR von 36,4 % (2 CR und 6 PR) bei 22 für das Ansprechen auswertbaren Patienten [113]. Das mediane Überleben betrug bei allen 27 Patienten dieser Studie 7,4 Monate und das mediane TTP 6,2 Monate. Ebenso wie in der vorangegangenen Studie wurden höhergradige Toxizitäten beobachtet, so daß die Medikamentendosierungen bei den meisten Patienten modifiziert wurden.

In einer randomisierten Untersuchung konnten Colucci et al. [115] beim Vergleich von Gemcitabin Mono (Arm A) gegen Gemcitabin plus Cisplatin (Arm B), mit einer veränderten Be­handlungsabfolge bei der Kombinationstherapie, bezüglich der Remissionrate einen Vorteil für die Kombinationstherapie aufzeigen. Gemcitabin (1000 mg/m2) und Gemcitabin (1000mg/m2) [Seite 107↓]mit Cisplatin (25 mg/m2) wurden wöchentlich für 7 Wochen verabreicht, gefolgt von einer Woche Pause und anschließend wurden in 4 Wochen 3 therapiert. Im Kombinationsarm wurde in der vierten Woche des ersten Zyklus nur Gemcitabin verabreicht. Das letzte Update zeigte, daß 103 Patienten in diese Studie eingeschlossen wurden (Arm A 51, Arm B 52). Bei 62 auswertbaren Patienten (30 in Arm A und 32 in Arm B) wurde eine Gesamtansprechrate (RR) von 10 % für die Gemcitabin-Monotherapie versus 31 % RR für Kombinationstherapie aus Gemcitabin mit Cisplatin beschrieben. Zusätzlich erhielten 45 % der Patienten aus Arm A und 38 % aus Arm B eine CBR. Wieder wurden mehr hämatologische Toxizitäten im Kombinationsarm beobachtet. Bislang wurden für diese Studie noch keine TTP-Daten oder Überlebensdaten publiziert.

Klapdor et al. [265] untersuchten Gemcitabin in Kombination mit Oxaliplatin und erzielten 4 PRs und 3 stabile Krankheitsverläufe (SD) in einer kleinen Serie von 9 Patienten. Zu dieser Studie sind keine Toxizitätsdaten und Überlebensdaten verfügbar.

Für die drei Studien, in denen Gemcitabin mit Cisplatin kombiniert wurde (Tabelle 30), betrug das mediane Überleben, wo verfügbar, mehr als 7,4 Monate. Diese Effizienz- und Überle­bensdaten sind besser als die vor kurzem erhaltenen Daten einer Studie, in der Cisplatin mit der früheren Standardtherapie 5-FU eingesetzt wurde, bei der sich eine RR von nur 12 % ergab, verbunden mit einer hohen Toxizität [266]. Bei diesen Kombinationsregimen waren die Toxizitäten ebenfalls beherrschbar. Wobei die deutlich erhöhte Rate an Übelkeit mit Erbrechen die Handhabung einschränkt. Im Hinblick auf einen guten Performanz-Status bei diesen Patienten kann zusammengefaßt werden, daß auch Gemcitabin und Cisplatin in Kombination eine alter­native und wirksame palliative Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellt, jedoch aufgrund der bisher verfügbaren Daten, keine Vorteile gegenüber der von uns entwickelten Kombination erwarten läßt.

Gemcitabin und Docetaxel

Das Taxan Docetaxel (Taxotere) hat bei einer Vielzahl von Tumorentitäten, eingeschlossen das Pankreaskarzinom, nachgewiesene Aktivität [222,267]. Bislang wurde in sechs klinischen Studien Gemcitabin in Kombination mit Docetaxel für die Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms untersucht (Tabelle 31) [118,207,208,209,268,269]. In der ersten Studie von Kakolyris et al. [118], in der Gemcitabin (1000 mg/m2) an Tag 1 und 8 in Kombination mit Docetaxel (100 mg/m2) an Tag 8 alle 3 Wochen verabreicht wurde, konnte eine OR von 7,4 % (2 PRs von 27) und bei 9 (33,3 %) Patienten ein stabiler Krankheitsverlauf erreicht werden. Insgesamt betrug das mediane TTP 7 Monate, das mediane Überleben lag bei 7 Monaten. Eine CBR wurde bei 7 von 16 Patienten (43,7 %), die krankheitsbedingte Symptome zeigten, beo­bachtet. Damit wies allerdings bei diesem Regime Gemcitabin in Kombination mit Docetaxel nur [Seite 108↓]marginale Aktivität auf und bot keinen Vorteil gegenüber einer Monotherapie Gemcitabin oder Docetaxel. In einer Phase-II-Studie mit Gemcitabin-Gabe (800 mg/m2) an Tag 1, 8 und 15 und Docetaxel-Gabe (75 mg/m2) an Tag 1 erzielten Jacobs et al. [209] bei 25 auswertbaren Patien­ten 7 PRs und 10 Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf. Das Regime wurde aufgrund von übermäßigen hämatologischen Toxizitäten (Tabelle 31) verändert, und ergab bislang eine An­sprechrate von 28 % bei 25 auswertbaren Patienten. Dennoch führten geringere Gemcitabin- (600 mg/m2) und Docetaxel-Dosierungen (60 mg/m2) mit der gleichen Therapieabfolge wie oben beschrieben, zu einer Ansprechrate von nur 8 % in einer weiteren Phase-II-Studie mit 24 einge­schlossenen Patienten [118]. Grad 3 und 4 Toxizitäten schlossen Fatigue (4 Patienten), Diarrhoe (3 Patienten), Nausea (2 Patienten) sowie Depression und Neuropathie (je ein Patient) mit ein. Neutropenie wurde bei 22 % der Patienten beobachtet. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß dieses Regime nicht besser zu schein scheint, als eine jeweilige Monotherapie und somit auch keinen Vorteil gegenüber einer kombinierten Behandlung nach unserem Schema erwarten läßt.

Lueck et al. [268] empfehlen in einer Phase I Dosisfindungsstudie, angefangen mit einer fixen Gemcitabin-Dosierung (800 mg/m2) und einer Docetaxel-Eskalation von 25 zu 45 mg/m2 bei einer wöchentlichen Therapieabfolge, eine wöchentliche Gemcitabin-Dosis von 1000 mg/m2 und eine Docetaxel-Dosierung von 35 mg/m2 (Tabelle 31). Die Auswertung einer Phase-II-Studie mit 13 Patienten erbrachte bislang eine RR von 23 % und eine Krankheitsstabilisierung bei 69 % der Patienten. Aktuell sind keine Überlebensdaten verfügbar. Cascinu et al. [207] bestimmten in einer Phase‑I/II-Studie die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Docetaxel, welches an Tag 8 in Kombination mit einer fixen Dosis Gemcitabin (1000 mg/m2) an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen verabreicht wurde, von 70 mg/m2. Die Gabe dieser Docetaxel-Dosis in der obigen The­rapieabfolge ergab in einer Phase-II-Studie mit 18 Patienten eine PR und eine TTP von 3 Monaten, sowie ein medianes Überleben von 5,4 Monaten. Zudem folgerten die Autoren dieser Studie [207], daß die zusätzliche Gabe von Docetaxel zu Gemcitabin bei der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms nicht besonders nützlich ist. Die Kontroverse um Doce­taxel wurde mit der Publikation einer kürzlich durchgeführten Studie von Androulakis et al. [269], in welcher Gemcitabin (1000 mg/m2) an Tag 1 und 8 und Docetaxel (100 mg/m2) an Tag 8 eines 21 Tage Regimes verabreicht wird, weiter verstärkt. Bei dieser Studie wurden bessere Ansprechraten und Überlebensdaten präsentiert (Tabelle 31), allerdings wurden deutlich höhere Toxizitäten erreicht. Diese Ergebnisse zusammen mit der kontroversen Diskussion um die Effi­zienz einer Docetaxel-Monotherapie bei der Behandlung dieser Patienten [270,271], weisen darauf hin, daß Docetaxel kein geeigneter Kombinationspartner für Gemcitabin ist. Des weite­ren ist diese Kombination mit erhöhten Therapiekosten verbunden.


[Seite 109↓]

Anschließend soll noch kurz auf weitere Kombinationsregime mit Gemcitabin in der Behandlung des Pankreaskarzinoms eingegangen werden.

Das milde Toxizitätsprofil von Gemcitabin führte zwangsläufig zu Kombinationen mit einer Viel­zahl von Substanzen. Dieses waren Epirubicin [119,120], Mitomycin C [272], Octreotide [273,274], Tamoxifen [275], Marimastat [276,277], Capecitabin [278,279] und Irinotecan [280,281,282] sowie Multimedikamenten-Regime, in denen Gemcitabin mit Epirubicin, Cisplatin und 5-FU kombiniert wurden [283,284]. Die letzten beiden Kombinationen lieferten eine extrem ermuti­gende Ansprechrate, konnten aber keine offensichtliche Überlebensverbesserung erbringen. In einer Studie [283] war dies mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Die intraarterielle Gabe von Gemcitabin und Mitomycin C führte in einer Studie [272] mit einer kleinen Patienten­zahl ebenfalls zu einer hohen Ansprechrate und ermutigenden Überlebensdaten. Es liegen allerdings bis jetzt keine verfügbaren Daten zu Grad 3 und 4 Toxizitäten vor. Zwischenergeb­nisse dieser Studien, die überwiegend in Abstraktform vorliegen, zeigen, obwohl einige dieser Studien zu erstaunlichen Ansprechraten führten, daß es keinen Beweis dafür gibt, daß sich die erhöhten Toxizitäten dieser Therapie [272,283,284] in ein verbessertes Überleben überführen lassen, vor allem dann, wenn sie mit der weniger toxischen Kombination Gemcitabin/5-FU verglichen werden ([LINK to link] , Tabelle 29 und Tabelle 32).

Therapie beim lokal fortgeschrittenen inoperablen Pankreaskarzinom

Das Konzept der simultanen Radiochemotherapie mit 5-FU wurde beim lokal inoperablen Pankreaskarzinom schon früh an der Mayo Klinik im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie überprüft. Die mit 35 – 40 Gy bestrahlten Patienten erhielten an den ersten 3 Bestrah­lungstagen entweder eine niedrig dosierte Chemotherapie mit 5-FU (45 mg/kg) oder aber NaCl im Sinne einer Plazebokontrolle. Trotz der geringen Patientenzahl konnte für die 5-FU/Radiotherapie ein signifikanter Überlebensvorteil festgestellt werden [285]. Die „Gastroin­testinal Tumor Study Group“ (GITSG) aktivierte eine weitere prospektive Vergleichsstudie, bei der eine fraktionierte Bestrahlung mit 40 bzw. 60 Gy mit oder ohne zusätzliche Gabe von 5-FU untersucht wurde. In den beiden kombinierten Therapiearmen wurde das Zytostatikum 5-FU (500 mg/m2/Tag), jeweils an den ersten 3 Tagen der in je 14tägigen Abständen a 20 Gy appli­zierten Bestrahlungsabschnitte verabreicht. Nach Abschluß der Radiatio wurde die Chemothe­rapie bis zu einer Dauer von 2 Jahren fortgeführt. Ausschließlich radiotherapeutisch behandelte Patienten lebten im Mittel 20 Wochen, Patienten in der 40 bzw. 60 Gy Strahlen- plus Chemothe­rapiegruppe hingegen 36 bzw. 40 Wochen [126]. Demgemäß wurden in der zweiten Phase dieser Studie, welche die Bedeutung der Bestrahlungsintensität klären sollte, Patienten nur mehr zwischen einer 40 bzw. 60 Gy Radiochemotherapie randomisiert. Die Studie wurde nach Rekrutierung von 169 Patienten abgeschlossen, wobei die höhere Bestrahlungsdosis nur un­[Seite 110↓]wesentlich vorteilhaft schien [126].

Obwohl die meisten Patienten mit fortgeschrittener Krankheit eine cytotoxische Chemotherapie mit palliativer Intention (um krankheitsbedingte Symptome zu mildern) erhalten, können nicht-resektable, lokal-fortgeschrittene Pankreaskarzinome auch mit einer alleinigen RT oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden [286]. Mit Hilfe von kombinierten Therapiemodalitäten mit RT und 5-FU basierter Chemotherapie (entweder alleine oder in Kombination mit Cisplatin oder anderen Substanzen) konnte gezeigt werden, daß solche Kombinationen durchführbar sind und günstige Ansprech- und Überlebensraten erbringen [139,287,288,289]. Die Daten haben sogar zur Empfehlung geführt, daß die Therapiedauer reduziert werden könnte [288]. Eine Untersuchung die Gemcitabin als neue Hauptstütze der Chemo­therapie in Kombination mit einer RT für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrit­tenem Pankreaskarzinom vorsieht erscheint prüfenswert. Gemcitabin ist ein potenter Radiosen­sitizer [290], der möglicherweise die Schwelle für die durch die Bestrahlung induzierte Apoptose reduziert. In Phase-I-Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom [176,291,292] und bei metastasierter Erkrankung [141] konnte demonstriert werden, daß eine wöchentliche oder zweiwöchentliche Gemcitabin-Therapie, kombiniert mit einer RT, mit akzep­tablen Toxizitäten durchführbar ist. Vor kurzem wurde von einer Reihe von Studien berichtet, in der Gemcitabin entweder alleine oder mit anderen chemotherapeutischen Substanzen und in Kombination mit einer RT eingesetzt wurde [293,294,295,296,297,298,299]. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 33 zusammengefaßt. Eine vorangehende Radiochemotherapie mit Gemcitabin und 5-FU, gefolgt von einer Gemcitabin/Cisplatin-Therapie führte bei 70 % der Patienten zu einem "down-staging" und dem Erfolg einer Resektabilität bei 5 von 13 Patienten [297]. Eine alleinige Gemcitabin/Cisplatin-Therapie wurde ebenfalls mit einer Strahlentherapie kombiniert [298,299]. Obwohl für diese Studien keine Ansprechdaten verfügbar sind, lassen die vorläufigen Daten von einer der Studien an sechs Patienten mit geringer Gemcitabin-Dosierung [299] vermuten, daß diese Therapie gut vertragen wird. Kombinierte Therapiemodalitäten mit Gemcitabin, hier ist besonders die Studie von Antonisse et al. [295] zu erwähnen, fallen im Vergleich zu anderen kombinierten Therapiemodalitäten im Hinblick auf die Toxizität sehr vorteilhaft aus [176,298,299,300,301,302]. Das letztendliche Ziel bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, wird die Implemen­tierung dieses Regimes noch vor Operation oder postoperativ sein [176,297]. Eine Phase-I-Studie mit intraarterieller Gabe konnte ebenfalls ermutigende Ergebnisse hervorbringen [301]. Dies wird durch eine weitere Untersuchung mit Gemcitabin-Monotherapie, bei der ebenfalls eine lokoregionale Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms eingeleitet wurde, be­stätigt [303]. Der von uns aktivierte sequentielle Behandlungsplan läßt sich nach den bisherigen Daten in bestehende Ergebnisse einordnen, wobei die geringe Fallzahl eine abschließende Be­urtei­lung noch nicht ermöglicht.


[Seite 111↓]

Adjuvante und neoadjuvante Therapie

Der Stellenwert der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie (Chemotherapie, Radiochemo­therapie) des Pankreaskarzinoms ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht gesichert. Die EORCT-Studie, die 104 Patienten einschloß, zeigte keinen Vorteil der postoperativen Radiochemotherapie mit 40 Gy + 5-FU im Vergleich zu den Kontrollen. Die multizentrische Studie der European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC), in die bis jetzt 530 Patienten postoperativ eingeschlos­sen wurden, ergab einen Überlebensnachteil der mit Radiochemotherapie behandelten Gruppe und einen möglichen Vorteil der adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure. Die Validität der Studie ist jedoch wegen ihrer nicht adäquaten Randomisierung sehr in Frage ge­stellt worden. Die von uns aktivierte randomisierte Studie „Gemcitabin im Vergleich zur aus­schließlichen Kontrolle bis zum Rezidiv“ kann hier offene Fragen klären. Zum einen erhalten wir Auskunft über eine mögliche Verlängerung der rezidivfreien Zeit. Weiter besteht durch die Stratifizierung nach Resektionsstatus, Nodalstatus und Tumorgröße die Möglichkeit, Gruppen zu identifizieren, die eventuell besonders von einer frühen Therapie profitieren bzw. eine frühe Therapie keinen Vorteil zeigt. Bisher rekrutiert diese weltweit zweitgrößte Studie mit dieser Fragestellung gut, so daß wir in naher Zukunft ein Ergebnis erwarten können.

Neue Therapieansätze

Trotz vielfacher Bemühungen um neue Kombinationsmöglichkeiten und Applikationsformen, stehen wir weiter in der Not deutlich bessere Behandlungsfortschritte zu erreichen. Auf der Suche nach neuen Therapieansätzen sollte auch im Rahmen dieser Arbeit neue strategische Optionen eröffnet werden.

Das HER2-Gen wurde 1985 als menschliches Homolog eines transformierenden Onkogens bei der Ratte identifiziert. Es kodiert für ein zellmembranständiges Rezeptorprotein mit Tyrosin­ki­naseaktivität aus der selben Familie wie der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF). Amplifikation des Gens führt zur Überexpression des HER2-Rezeptors. Die Bindung des Liganden an die extrazelluläre Domäne triggert die Phosphorylierung der intrazellulären Domäne. Dies löst wiederum eine Signalkaskade aus, die letztlich im Zellkern endet und dort einen Proliferationsreiz vermittelt. Die Signalkaskade und die ausgelösten Wirkungen sind noch nicht im einzelnen entschlüsselt, aber es steht außer Zweifel, daß die HER2-Überexpression ein unabhängiger, ungünstiger prognostischer Marker beim Mammakarzinom ist und funktionelle Bedeutung für das Tumorwachstum hat. Es lag deshalb nahe, zu untersuchen, ob ein gegen den Rezeptor gerichteter Antikörper diese Effekte unterbinden könnte. Dieser thera­peutische Ansatz ist beim Mammakarzinom mit einer HER2-Überexpression als wirksam belegt. Es stellte sich somit die Frage, ob diese Behandlungsoption auch für Patienten mit Pankreas­[Seite 112↓]karzinom eröffnet werden könnte. Die von uns durchgeführte Untersuchung konnte bei 20 Patienten keine dreifache Überexpression zeigen. Da diese Ergebnisse kontrovers zu zwei anderen kleineren Untersuchungen stehen, werden 100 weitere Patienten untersucht.

Vorstellbar sind auch Gemcitabin-Kombinationen, die zusammen mit anderen Antikörperthera­pien eingesetzt werden, als eine Art Zusatz zu einer "promedikamenten-aktivierten" (Suizid-) Gentherapie [304] oder zusammen mit intratumoraler p53-Injektion [305,306] durchgeführt werden. In der Tat lassen präklinische Studien vermuten, daß dieser Ansatz eine vielverspre­chende Möglichkeit bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellt. So stellt Gemcitabin in Kombination mit existierenden und neuen Therapieansätzen klar die Hoffnung für die zukünf­tige Behandlung von Patienten mit Pankreaskarzinom dar.

Neue Ansätze zur Therapie des Pankreaskarzinoms entwickeln sich z. Z. auf der Basis der be­reits diskutierten molekularbiologischen Untersuchungen. Matrixmetalloproteinasen spielen eine Rolle im Rahmen der Invasion und Metastasierung. Sie werden bei Pankreaskarzinomen stark exprimiert. Inhibitoren dieser Enzyme (z. B. Marimastat) wurden bereits in ersten klinischen Studien geprüft, wobei die Ergebnisse dieser Studien nicht den erwarteten Erfolg zeigen konnten.

Ein anderer Therapieansatz basiert auf der hohen Prävalenz von K-ras-Mutationen bei Pankreaskarzinomen. Die RAS-Signaltransduktionswege sind demnach Ziel von Inhibitoren der Farnesyltransferase oder zellulärer Kinasen. Diese haben in Zellkultursystemen zur Differenzie­rung von Pankreaskarzinomzellen geführt. Hier bleibt abzuwarten welche Ergebnisse in der aktuellen Studie mit R115777, dem auch von uns eingesetzten Farnesyltransferasei-Inhibitor, gezeigt werden können. In den von uns begonnen Untersuchungen zur Detektion von ras-mutierten Zellen, soll im Verlauf eine Korrelation zwischen therapeutischem Effekt der verschie­denen Behandlungsverfahren und der Menge an ras-mutierten Zellen im peripheren Blut unter­sucht werden. Weiter erhoffen wir uns, einen zuverlässigen Therapieverlaufsparameter zu er­mitteln.

Wachstumshemmend und Differenzierung induzierend wirken ebenfalls Retinoide und Interfe­ron-alpha, die in ersten klinischen Studien eine ähnlich hoffnungsvolle Therapieoption darstellen. Alle diese Ansätze müssen als experimentelle Verfahren für klinische Studien angesehen werden, ähnlich wie die Immuntherapie.

Second-line

Nach längerer stabiler Krankheitsdauer unter einer Gemcitabin-haltigen Therapie stellt sich bei [Seite 113↓]Progress der Erkrankung für Patienten in gutem Allgemeinzustand die Frage nach einer weite­ren Therapieoption. Bislang liegen nur sehr wenige Arbeiten über Zweitlinientherapien beim Pankreaskarzinom vor. Zu Beginn dieser Untersuchung war ein weiteres Chemotherapiekon­zept nach Gemcitabin noch nicht beschrieben. Deshalb sollte im Rahmen dieser Untersuchung ein Behandlungsplan etabliert werden, welcher auch nach Gemcitabin ein günstiges Wirkungs­profil bei geringen unerwünschten Wirkungen zeigt.

Die wöchentliche Therapie mit dem Taxan Paclitaxel konnte dies bei anderen Tumorentitäten wie dem Mamma-, Ovarial- und Bronchialkarzinom auch bei fortgeschrittenen Erkrankungssta­dien zeigen. Für das Pankreaskarzinom war eine antiproliferative Aktivität von Paclitaxel in vitro und im Tiermodell zu beobachten. In ersten klinischen Phase I/II-Studien wurden, bei der drei­wöchentlichen Verabreichung der Taxane als Primärtherapie beim Pankreaskarzinom, An­sprechraten von 0 bis 20 % mit medianen Überlebenszeiten von bis zu 7 Monaten erzielt. Aller­dings war dies mit erheblichen Hämatotoxizitäten (WHO-Grad III/IV über 50 %) und verstärkter Fatigue-Symptomatik verbunden. Die gute Verträglichkeit der wöchentlichen Therapieabfolge und das potentielle Wirkungsprofil waren Grundlage für das Behandlungskonzept dieser Unter­suchung.

In dieser prospektiven Studie mit einer wöchentlichen Therapie von Paclitaxel wurden 23 Pati­enten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (UICC-Stadium IVb) aufgenommen, die in schnitt­bildgebenden Verfahren einen Tumorprogreß unter einer Gemcitabin-haltigen Therapie zeigten. Die Vortherapie bestand entweder aus Gemcitabin als Monotherapie und/oder in Kombination mit Folinsäure und 5-FU (24h). Bislang wurden 302 ambulante wöchentliche Gaben von Paclitaxel mit einer medianen Wochendosis von 73 mg pro m² Körperoberfläche verabreicht. Die wöchentliche Therapieabfolge zeigte, im Unterschied zu den dreiwöchentlichen Schemata mit Paclitaxel, eine deutlich geringere hämatologische (WHO-Grad III/IV von ca. 5 %) Toxizität. Bei Patienten mit längerfristiger Behandlungsdauer trat eine vollständige Alopezie auf.

Das mediane Überleben ab Zweitlinientherapie liegt bei 19 (4+ bis 110+) Wochen. Eine komplette Remission, der bildgebend dokumentierte stabile Krankheitsverlauf über mindestens 10 Wochen bei einem Drittel der Behandelten sowie der über mehrere Wochen stabile oder rückläufige Tumormarkerverlauf bei der Hälfte der Behandelten belegt eine begrenzte Wirk­samkeit dieses Schemas. Für die sequentielle Therapieabfolge Gemcitabin +/- 5-FU/Folinsäure und Paclitaxel konnte ein medianes Überleben von 14,9 Monaten (5,5 bis 72+ Monate) erzielt werden. Mit dieser Behandlungssequenz nähern wir uns im Überleben für selektionierte Pati­enten in den Bereich von R0-Resektionen des Pankreastumors. Diese Ergebnisse nähern sich somit zunehmend Therapieschemata an, die in der palliativen Therapie kolorektaler Tumo­ren [Seite 114↓]etabliert sind.

In der Folgerung erscheint die moderat dosierte, wöchentliche Therapie mit Paclitaxel aufgrund der Ausgewogenheit von erreichbarem Therapieziel und dem Spektrum an unerwünschten Arzneimittelwirkungen, für die palliative Therapie gut geeignet. Die Ergebnisse rechtfertigen dieses Therapieschema als Option für Patienten in gutem Allgemeinzustand und Progreß unter einer Gemcitabin-beinhaltenden Chemotherapie. Zur definitiven Beurteilung wird dieses Thera­pieschema, ebenso wie weitere sonstige sequentielle Therapien, in prospektiven größeren Phase-II-Studienkonzepten, unter Einbeziehung einer standardisierten Untersuchung der Lebensqualität, weiter untersucht.

Schlußfolgerung:

Der Stellenwert der Chemotherapie des Pankreaskarzinoms, muß in Relation zur verbleibenden Lebensqualität angesichts eingeschränkter Lebenserwartung eingeschätzt werden. Tumorrück­bildungsraten stehen beim Pankreaskarzinom nicht mehr ausschließlich im Mittelpunkt der Überlegungen. Die Ergebnisse mit Gemcitabin sind gerade aufgrund der geringen Nebenwir­kungsrate dieses Medikamentes interessant. Deshalb erscheinen Kombinationstherapien unter Verwendung von Gemcitabin vielversprechend. Erfahrungen in Kombination mit Gemcitabin liegen für 5-FU/FA, Epirubicin und Cisplatin vor. Eine Beurteilung der Ergebnisse ist jedoch verfrüht. Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurden die meisten Experimente und Daten für Gemcitabin in der Kombination mit 5-FU mit oder ohne Folinsäure publiziert. In dieser Kombination wurden in nichtrandomisierten Phase-II-Studien RR bis 40 % beobachtet, sowie CBR bei bis zu 50 % der Patienten. Colucci et al. [115] beobachteten mehr PR (31 versus 10 %), wenn die Kombina­tion von Gemcitabin und Cisplatin mit einer alleinigen Gemcitabin-Therapie verglichen wurde. Zusätzlich wurden ein objektives Ansprechen und CBR auch bei anderen Kombinationsstudien mit Gemcitabin erreicht (Tabelle 30 und Tabelle 32). Ein Ergebnis der meisten Kombinations­studien mit Gemcitabin, bei denen Überlebensdaten zur Verfügung stehen, ist eine medianes Überleben von ungefähr acht bis neun Monaten. Ein medianes Überleben über 9 Monate an großen Patientenzahlen konnte bisher selten gezeigt werden. Unserer Meinung nach sollten aufgrund des krankheitsbezogenen Performance-Status palliative Behandlungsschemata ein Toxizitätslevel von WHO Grad 3 nicht erreichen. Aus diesem Grund scheint eine Gemcitabin-Gabe in Kombination mit biomoduliertem 5-FU die geeignetste Therapieoption zu sein. Es kann ambulant verabreicht werden, ohne die Lebensqualität der Patienten negativ zu beeinflussen. Obwohl einige 5-FU-Therapieregime eindeutig mit höherer Toxizität verbunden sind als andere, scheint diese Kombination, ohne Rücksicht auf die Art der 5-FU-Gabe, einen therapeutischen Vorteil gegenüber einer Gabe als Monotherapie zu zeigen. Da diese Therapie ausschließlich mit palliativer Intention verabreicht wird, können wir möglicherweise von der Behandlung des [Seite 115↓]kolorektalen Karzinoms lernen und weniger Zeit bei der Perfektion der idealen Methode der 5-FU-Zuführung verlieren. Besser sollten Kombinationen gewählt werden, die Wirksamkeit ohne schwere Nebenwirkungen bieten und gleichzeitig den Möglichkeiten der verschiedenen Be­handlungszentren gerecht wird. Die von uns entwickelten Behandlungskonzepte ermöglichen für jede Behandlungssituation ein stadiengerechtes Vorgehen. Ausgehend von der palliativen Situation haben wir ein Schema entwickeln können, welches im Vergleich vor allem durch die geringe Toxizität und damit guter Verträglichkeit heraussticht. Auch die Überlebensdaten gehö­ren zur Spitzengruppe der bisher publizierten Ergebnisse in der Behandlung des Pankreaskar­zinoms.

Bislang gehen die meisten der verfügbaren Daten nur auf laufende, nichtrandomisierte Phase-II-Studien zurück, welche in Form von Abstrakts veröffentlicht wurden. Die volle Publikation dieser Daten und zusätzliche Phase-II- und Phase-III-Studien sind notwendig, um herauszufin­den, ob verbesserte RR, CBR und Überleben durch spezifische Kombinationsregime gegen­über Mono-Gemcitabin erreicht werden kann. Auch die von uns aktivierte multizentrische Phase-III-Studie soll hier weiter Daten generieren.

Der sich hieraus abzuleitende sequentielle Behandlungsplan mit einer kombinierten Radiochemotherapie zeigt, daß für das lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinom in Einzelfällen eine neoadjuvante Behandlungsoption mit nachfolgender Resektion möglich ist. Aber auch für die Patienten ohne Resektionsmöglichkeit, kann ein vergleichsweise günstiges Behandlungsergebnis erreicht werden. Trotz der ermutigenden Daten zur Ansprechrate und zur Überlebensverbesserung durch eine Gemcitabin-Therapie in Kombination mit anderen Sub­stanzen, besonders mit 5-FU und RT, bleibt die disseminierte Metastasierung Hauptgrund für das Scheitern einer Behandlung.

Für eine Therapie nach Versagen der Primärtherapie, stehen uns bisher nur wenig vergleich­bare Untersuchungen zur Verfügung. Im palliativen Ansatz, bei gutem Allgemeinzustand der Patienten, kann durch eine Zeitlinientherapie das mediane Überleben deutlich über 12 Monate im metastasierten Stadium angehoben werden.

Der typische klinische Verlauf des Pankreaskarzinoms verläuft, selbst bei Patienten mit sehr guter Prognose, nach einer anscheinend kurativen Resektion, hin zur Entstehung von Lokalre­zidiven und schließlich zu Lebermetastasen. Deshalb muß jede adjuvante oder Primärtherapie für Patienten mit Pankreaskarzinom wirksam gegen Lokalrezidive und systemische Ausbreitung sein. Die adjuvante Behandlung ist noch Gegenstand einer laufenden, von uns aktivierten Unter­suchung, wobei die protokollgemäß durchgeführte Zwischenauswertung erste Hinweise [Seite 116↓]auf eine möglich neue Behandlungsoption eröffnet.

Die offensichtlichen neuen Kombinationspartner für Gemcitabin in der Behandlung der fortge­schrittenen Erkrankung schließen Farnesyltransferaseinhibitoren und Angiogenese-Inhibitoren [307] mit ein und lassen uns hoffen, daß wir hiermit wieder einen kleinen Schritt weiterkommen auf dem Weg zur kurativen Behandlung des Pankreaskarzinoms.


[Seite 117↓]

Tabelle 28 Gemcitabin in Kombination mit 5-FU ohne Folinsäure

Referenz

Gemcitabin

Kombinations-

Pat.

RR/CBR

Überleben

 

Dosis

partner

N=

 

(Median)

Gemcitabin mit 5-FU Infusion

 

700-1000mg/m2

    

Hidalgo [107]

Tag 1,8,15

5-FU 200mg/m2

26

19.2 %

10,3 Monate

 

q28 Tage

fortlaufend CI

 

45 %

 

 

1000mg/m2

    

Borner [103]

Tag 1,8,15

5-FU 200mg/m2

12

25 %

Nicht verfügbar

 

q28 Tage

fortlaufend CI

   

 

 

5-FU 200mg/m2

   

Anchisi [252]

1000 mg/m2

CI Tag 1-15

16

4PR

5,25 Monate

 

Tag 1 & 8

q3 Wochen

 

1 SD

 

 

 

5-FU 3000 g/m2

   

Rodriguez-

800-1400mg/m2

(8 h CI)

 

19 %/

 

Lescure [110]

Tag 1, 8, 15

Tag 1, 8, 15

21

57 %

22 Wochen

 

q28 Tage

q28 Tage

   

 

600mg/m²

    

Shulman [253]

Tag 1,8,15

5-FU 200mg/m2/Tag CI

15

2 PR

8,0 Monate

 

q28 Tage

über 21 Tage

 

2SD

 

 

1000 mg/m2

5-FU 2000 mg/m2 24 h

  

1-Jahres-

Riedel [254]

Tag 1,8,15

Tag 1,8,15

14

2PR

Überlebensrate:

 

q28Tage

q28 Tage

 

7SD

36 %

Gemcitabin mit Bolus 5-FU

 

1000 mg/m2

5-FU 600 mg/m2

   

Cascinu [112]

Tag 1, 8, 15

Tag 1, 8, 15

54

3.7 %

7 Monate

 

q28 Tage

q28 Tage

 

51 %

 

 

1,000 mg/m2

5-FU 600 mg/m2

   

Berlin [205]

Tag 1, 8, 15

Tag 1, 8, 15

36

14 %

4.4 Monate

 

q28 Tage

q28 Tage

   

 

1000 mg/m2

600 mg/m2

 

3PR

 

Pastorelli [255]

Tag 1,8,15

Tag 1,8,15

24

SD (22 %)

7.5 Monate

 

q28Tage

q28 Tage

   

 

1000 mg/m2

5-FU 500 mg/m2

   

De Gusmão

Tag 1, 8, 15

Tag 1, 8, 15

14

42.8 %

13 Monate

[105]

q28 Tage

q28 Tage

 

50 %

 

 

I 1000 mg/m2

I 1000 mg/m2 Bolus

   

 

II 1000 mg/m2

II 2000 mg/m2 24 h

17

4 PR

 

Tarantini [256]

III 1200 mg/m2

III 2250 mg/m2 24 h

14-I,II

(2 in I, 1 in II

-

 

Tag 1, 8, 15

Tag 1, 8, 15

3-III

1 in III)

 

 

q28 Tage

28 Tage 5-FU

   

RR = Ansprechrate; CBR = „clinical benefit response“; PR = Partielle Remission; SD = Stabile Erkrankung;
CI = kontinuierliche Infusion; h = Stunde


[Seite 118↓]

Tabelle 29 Gemcitabin in Kombination mit 5-FU und Folinsäure

Referenz

Gemcitabin

Kombination Arznei/Therapie

N=

RR/

Überleben

 

Dosis

  

CBR

(Median)

 

 

5-FU 750 mg/m2

   

 

1000 mg/m2

CI (24 h) und

 

SD

 

Oettle [123]

Tag 1, 8, 15, 22

Folinsäure 200 mg/m2 (2 h)

38

>3

9,3 Monate

 

q28 Tage

Tag 1, 8, 15, 22

 

Monate

 

 

 

q42 Tage

 

89 %

 

 

750 mg/m2

5-FU 350 mg/m2

   

Polyzos [257]

Tag 1, 8

und Folinsäure 350 mg/m2

40

15 %

Nicht verfügbar

 

q28 Tage

Tag 1, 2, 3, 7, 8

 

50 %

 

 

 

q28 Tage

   

 

1000-

5-FU 400 mg/m2 Bolus;

   

 

1500 mg/m2

2000 oder 3000 mg/m2 CI (48 h)

   

Louvet [109]

Tag 3

q 14 Tage

48

19,1 %

8 Monate

 

q14 Tage

Folinsäure 400 mg/m2 (2 h)

 

50 %

 

 

 

q14 Tage

   

 

 

5-FU 400 mg/m2 Bolus;

   

 

800 mg/m2

2.000 mg/m2 CI (48 h) q21 Tage;

   

Mousseau

Tag 3

Folinsäure 400 mg/m2 (2 h) Tag 1

24

35 %

9 Monate

[258]

q21 Tage

Oxaliplatin 85 mg/m² Tag 3

 

74 %

 

 

 

q 21 Tage

   

 

1000 mg/m2

5-FU 200 bis 500 mg/m2 und

   

Gutzler [111]

Tag 1, 8, 15

Folinsäure 20 mg/m2 Tag 1-5

12

8,3 %

8,5 Monate

 

q28 Tage

q28 Tage

   

 

1000 mg/m2

5-FU 600 mg/m2 Bolus

   

Jovtis [259]

Tag 1, 8, 15

LV 25 mg/m2

18

4 PR

11 Monate

 

q28 Tage

Tag 1, 8, 15

   

Castellano

1250 mg/m2

5-FU 400mg.m2 Bolus +600mg/m2

22

5 PR

8,8 Monate

[260]

Tag 1 oder 3

CI Tag 1 & 2 alle 2 Wochen

   

 

 

5-FU 1.400-2.600 mg/m2 (24h)

   

 

1,000 mg/m2

CI und Folinsäure 250 mg/m2

   

Lencioni [261]

Tag 1, 8, 15

Tag 1, 8, 15

21

9,5 %

Nicht verfügbar

 

q28 Tage

q 28 Tage

   

Gemcitabin mit oralen Fluoropyrimidinen

 

1000 mg/m²

    

Hermann [262]

Tag 1, 8

Capecitabine 1000-1600 täglich

18

33 %

Nicht verfügbar

 

q 21 Tage

oral

   

 

1000 mg/m²

    

De Castro

Tag 1, 8, 15

UFT-FA

38

16 %

Nicht verfügbar

[263]

q 28 Tage

  

SD 39 %

 

RR = Ansprechrate; CBR = „clinical benefit response“; PR = Partielle Remission; SD = Stabile Erkrankung; DLT = Dosislimitierende Toxizität; CI = kontinuierliche Infusion; h = Stunde


[Seite 119↓]

Tabelle 30 Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin und Oxaliplatin

Referenz

Gemcitabin

Kombination Arznei/Therapie

N=

RR/CBR

Überleben

 

Dosis

   

(Median)

 

1000 mg/m2

    

Heinemann

Tag 1, 8, 15

Cisplatin 50 mg/m2

35

11,5 %

8,3 Monate

[114]

q28 Tage

Tag 1 und 15; q28 Tage

   

 

1000 mg/m2

    

Philip [113]

Tag 1, 8, 15

Cisplatin 50 mg/m2

27

36,4 %

7,4 Monate

 

q28 Tage

Tag 1 and 15; q28 Tage

   

 

Arm A und B:

    

 

1000 mg/m2

Arm A: Keine begleitende Therapie

 

A: 10 %

 

Colucci [115]

wöchentlich x 7,

Arm B: Cisplatin 25 mg/m2

A: 30

B: 31 %

Nicht

 

1 Woche Pause,

nachfolgende Gemcitabin Dosis

B: 32

A: 45 %

verfügbar

 

dann 3 Wochen

  

B: 38 %

 

 

Therapie

    

 

700 mg/m2

  

4 PR

 

Klapdor [265]

Tag 1, 8

Oxaliplatin 70 mg/m2 in 4 h Tag 1

9

2 MR

--

 

alle 2 Wochen

  

3 SD

 

RR = Ansprechrate; CBR = „clinical benefit response“; PR = Partielle Remission; SD = Stabile Erkrankung;
CI = kontinuierliche Infusion; h = Stunde


[Seite 120↓]

Tabelle 31 Gemcitabin in Kombination mit Docetaxel

Referenz

Gemcitabin

Kombination

N=

RR/CBR

Überleben

 

Dosis

Arznei/Therapie

  

(Median)

 

1000 mg/m2

    

Kakolyris [118]

Tag 1 and 8

Docetaxel 100 mg/m2

27

7,4 %

7 Monate

 

q21 Tage

Tag 8 q21 Tage

   

 

800 mg/m2

    

 

Tag 1, 8, 15

Docetaxel 75 mg/m2

   

Jacobs [209]

q28 Tage

Tag 1 q 28 Tage

25

28 %

Nicht

 

1000mg/m2

Docetaxel 40 mg/m2

  

verfügbar

 

Tag 1 & 8 q21 Tage

Tag 1 & 8 q21 Tage

   

 

600 mg/m2

    

Clark [208]

Tag 1, 8, 15

Docetaxel 60 mg/m2

24

8 %

Nicht

 

q28 Tage

Tag 1 q28 Tage

  

verfügbar

 

800 mg/m2

    

 

wöchentlich x 12

Docetaxel 25-35 mg/m2

   

Lueck [268]

Zyklen; 1 Woche

wöchentlich x 12 Zyklen;

13

23 %

Nicht

 

Pause nach Zyklus

1 Woche Pause nach Zyklus 6

 

SD 69 %

verfügbar

 

6 und 9

und 9

   

Cascinu [207]

1000 mg/m2

Docetaxel 70 mg/m2

18

5,5 %

5,4 Monate

 

Tag 1 & 8 q21 Tage

Tag 8 q21 Tage

   

Androulakis

1000 mg/m2

Docetaxel 100 mg/m2

56

11,5 %

8 Monate

[269]

Tag 1 & 8 q21 Tage

Tag 8

   

RR = Ansprechrate; CBR = „clinical benefit response“; PR = Partielle Remission; SD = Stabile Erkrankung;
CI = kontinuierliche Infusion; h = Stunde


[Seite 121↓]

Tabelle 32 Weitere Kombinationen mit Gemcitabin

Referenz

Gemcitabin Dosis

Kombination

N=

RR/CBR

Überleben

 

 

Arznei/Therapie

  

(Median)

 

800-1000 mg/m2

Epirubicin:

   

Neri [119]

Tag 1, 8, 15

20 mg/m2

12

25 %

Nicht verfügbar

 

q28 Tage

Tag 1, 8, 15

 

45 %

 

 

 

q28 Tage

   

 

 

Epirubicin: 60 mg/m2

   

 

1000 mg/m2

Tag 1;

   

Raderer [120]

Tag 1, 8, 15

G-CSF 5µg/kg

47

19 %

>5,5 Monate

 

q35 Tage

Tag 2-6

 

40 %

 

 

 

q35 Tage

   

 

1000 mg/m2

Mitomycin C

   

Bazin [308]

Tag 1, 8, 15

5 mg/m2 Tag 1

14

28 %

Nicht verfügbar

 

q35 Tage

q35 Tage

 

46 %

 

 

1000 mg/m2

Mitomycin 5-10 mg/m2

   

Bazin [309]

Tag 1, 8, 15

Tag 1

16

38 %

Nicht verfügbar

 

1000 mg/m2

Mitomycin 8 mg/m2

   

 

Tag 1, 8, 21, 29

Tag 2

9

60 %

 

 

800 mg/m2

    

 

via truncus Katheder

Mitomycin C

   

 

(intraarteriell)

10-15 mg/m2

   

Klapdor [272]

Tage 1 und

via truncus Katheder

15

53 %

>7 Monate

 

800 mg/m2 IV

(intraarteriell)

   

 

Tag 8, 15

Tag 1

   

 

900 mg/m2

Irinotecan 300 mg/m2

   

Stathopoulos

Tag 1, 8

Tag 8

20

15 %

Nicht verfügbar

[280]

q21 Tage

q21 Tage

   

 

1,000 mg/m2

Irinotecan 100 mg/m2

   

Rocha Lima

Tag 1, 8

Tag 1, 8

45

20 %

6 Monate

[281]

q21 Tage

q21 Tage

   

 

600 mg/m2

Cisplatin und

   

Villa [283]

Tag 1, 8

Epirubicin: 40 mg/m2

26

69 %

>8 Monate

 

q28 Tage

Tag 1 q 28 Tage;

   

 

 

5-FU 200 mg/m2/Tag CI

   

 

 

Epirubicin + Cisplatin

   

 

 

40mg/m2

   

Reni [284]

600 mg/m2

Tag 1

29

62 %

6,5+ Monate

 

Tag 1, 8

5-FU 200mg/24 h

   

 

 

Tag 1, 8

   

RR = Ansprechrate; CBR = „clinical benefit response“; PR = Partielle Remission; SD = Stabile Erkrankung
CI = kontinuierliche Infusion; h = Stunde


[Seite 122↓]

Tabelle 33 Gemcitabin in Kombination mit Radiotherapie

Referenz

Radiatio

Kombination

N=

RR/CBR

Überleben

 

 

Arznei/Therapie

  

(Median)

 

Gesamtdosis

Gem 1000 mg/m2 wöchentlich

 

4 PR

 

Epelbaum [293]

50,4 Gy in 1,8

über 7 Wochen

20

6 MR

12 Monate

Phase II

Gy Fraktionen

400 mg/m2 wöchentlich x 3

 

2 SD

 

 

 

q28 Tage über 2 Zyklen

 

50 % CBR

 

 

3 Fraktionen

Gem 300 mg/m2

   

Antonisse [295]

von 8 Gy

Tag 1, 8, 15

21

-

16.2 Monate

 

wöchentlich

1000 mg/m2

   

 

 

bis Tag 22

   

 

   

2 CR

 

Reyes-Vidal [296]

45 Gy in

Gem 200-350 mg/m2

14

6 PR

Nein

 

25 Fraktionen

i.v. wöchentlich 5 Wochen

 

6 SD

 

 

   

Downstaging

 

 

1,80 Gy pro

Gem 300 mg/m2

 

in 70 % Pat

 

Wilkowski [297]

Fraktion

5-FU 350 mg/m2 + Gem/Cis

13

Resektabilität

 

 

Total 45 Gy

vor oder nach CT

 

in 5/10

 

 

   

Patienten.

 

 

SD 1,8 Gy

CDDP 20 mg/m2

   

Brunner [298]

täglich

Tag 1-5, 29-33

10

1 mit RO-

-

 

TD 50,4 Gy bis

Gem 600 mg/m2

 

Resektion

 

 

55,8 Gy

Tag 2, 5, 12, 19, 26, 33, 40

   

 

1,8 Gy

    

 

Gesamtdosis

Mitomycin C 10 mg/m2, i.v.

  

Median follow-

Brunner [300]

50,4 Gy gefolgt

Bolusinjection, Tag 2 und 30 +

27

9/25-RO

up

 

von einem

5-FU 1000 mg/m2 i.v. CI

  

20 Monate

 

Boost von

(120 h)

  

6/25 lebend

 

55,8 Gy

Tag 1-5 und 29-33

   

 

44,8 Gy

Folinsäure 300 mg/m2

   

Berns [310]

28 Fraktionen

Tag 1-3

62

 

12,8 Monate

 

(2 x 1,6 Gy)

5-FU 600 mg/m2

   

 

 

Tag 1-3

   

 

3 Tage nach

5-FU 2g-2.5g/m2 + ADR

   

 

Chemo. 5x2,

50-60 mg/m2

 

10 PR

 

Osinsky [301]

5 Gy pro Woche

+CDDP 40-50 mg/m2

29

13 SD

PFS

 

(Gesamtdosis

über 120 min

 

6 PD

11,3 Monate

 

30 Gy)

Tag 1-4

   

RR = Ansprechrate; CBR = „clinical benefit response“; PR = Partielle Remission; SD = Stabile Erkrankung;
Gem = Gemcitabin; CI = kontinuierliche Infusion; h = Stunde


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HTML-Version erstellt am:
13.01.2005