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1-Integrin = Fibronektinrezeptor, 11-Integrin = Kollagen- und Lamininrezeptor 21-Integrin = Kollagenrezeptor).
| Peters, Harm: Wirkungen der L-Arginingabe bei immun-vermittelter akuter und chronischer Glomerulofibrose |
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Die Glomerulonephritis ist eine der häufigsten Ursachen des terminalen Nierenversagens. Wie andere chronische Nierenerkrankungen sind viele Formen der Glomerulonephritis durch einen progressiven Funktionsverlust bis zum vollständigen Organversagen gekennzeichnet. Trotz deutlicher Fortschritte in dem Verständnis der Pathogenese von chronischer Glomerulonephritis kann mit den heutigen Therapiemöglichkeiten die Geschwindigkeit der Funktionsverschlechterung nur verlangsamt, nicht jedoch aufgehalten werden.
Die Gabe von L-Arginin hat kürzlich in einer Reihe von hypertensiven Modellen renaler Erkrankungen günstige Effekte auf die gestörte Hämodynamik und renale Matrixexpansion gezeigt. L-Arginin ist eine semi-essentielle Aminosäure und ist Vorstufe für eine Reihe von Metaboliten, die im Verlauf von Nierenleiden eine wichtige Rolle zu spielen scheinen. Hierzu gehören das “ambivalente“ NO (Vasodilatator und zytotoxisches Effektormolekül), Polyamine (Proliferationsmediatoren), L-Prolin (wichtigster Kollagenbaustein) und möglicherweise auch Agmatin (Hemmstoff anderer L-Argininstoffwechselwege)(Übersicht in).
In dieser Habilitationsarbeit wurde geprüft, ob die Gabe von L-Arginin auch bei akuter und chronischer Glomerulonephritis/Glomerulofibrose von Nutzen sein könnte. Bevor die genaue Fragestellung dieser Arbeit näher definiert wird, soll zunächst ein aktueller Überblick der Pathogenese und Therapie von chronisch-fortschreitenden Nierenerkrankungen und zur Rolle des renalen L-Argininstoffwechsels gegeben werden.
Die Funktionsverschlechterung bei chronischer Glomerulonephritis geht, wie bei der diabetischen oder hypertensiven Nephropathie, auf histologischer Ebene uniform mit einer zunehmenden Bindegewebsvermehrung bzw. Nierenfibrose einher. In der
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Niere korreliert insbesondere die Zunahme von Narbengewebe im Tubulointerstitium eng mit dem Grad der renalen Funktionseinschränkung. Durch verbesserte Methodik konnte in den letzten Jahren aufgezeigt werden, daß auf molekularer Ebene dem uniformen histologischen Bild der Nierenfibrose ein gleichermaßen relativ uniformer Prozeß mit Akkumulation von extrazellulären Matrixproteinen zugrunde liegt. Die Akkumulation von extrazellulärer Matrix resultiert dabei aus drei wichtigen Einzelkomponenten:
51-Integrin = Fibronektinrezeptor, 11-Integrin = Kollagen- und Lamininrezeptor 21-Integrin = Kollagenrezeptor).
Das Konzept, daß fortschreitender Funktionsverlust von fibrotischem Organumbau begleitet wird, ist nicht allein auf die Niere beschränkt. In vergleichbarer Weise findet sich dieser Zusammenhang auch bei der chronischen Abnahme der Auswurfleistung des Herzens (Myokardfibrose), des Gasaustausches der Lunge (Lungenfibrose) und der Entgiftungs- und Syntheseleistung der Leber (Leberzirrhose).
Die Überexpression des profibrotischen Zytokins TGF-ß nimmt wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Matrixakkumulation in der Niere und anderen Organen ein. In verschiedenen Zellkultursystemen konnte TGF-ß als besonders starker Stimulator der Matrixproduktion sowie als potenter Inhibitor des Matrixabbaus identifiziert werden. In-vivo-Daten deuten in die gleiche Richtung. Im Modell der akuten Anti-Thy1-Glomerulonephritis wurde erstmals dokumentiert, daß durch die spezifische Hemmung von TGF-ß, z.B. mittels TGF-ß-neutralisierender Antikörper oder den natürlich vorkommenden TGF-ß-Antagonisten Decorin, die Matrixvermehrung
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signifikant vermindert werden kann. Im Modell der diabetischen db/db-Maus konnte kürzlich die profibrogene Schlüsselrolle von TGF-ß auch bei chronischer renaler Matrixexpansion dokumentiert werden. In diesem Modell wurde TGF-ß darüber hinaus als wichtigster Mediator der diabetischen Nierenhypertrophie identifiziert. Vergleichbare günstige Wirkungen von Anti-TGF-ß-Strategien wurden mittlerweile auch für die Fibrose des Herzens, der Lunge, der Leber, der Gefäße und des Gehirns belegt.
Die Expansion extrazellulärer Matrix in der Niere und anderen Organen findet sich als relativ uniforme Antwort auf unterschiedlichste Schädigungsreize, wie z. B. Hypertension, Hyperglykämie oder Inflammation. Oft findet sich auch eine gesteigerte Zellproliferation. Dabei ist die renale Matrixexpansion Teil eines normalen Wundheilungsprozesses, der zeitlich gestaffelt aus Phasen der Schädigung, Matrixexpansion und schließlich der Resolution mit Normalisierung der extrazellulären Matrixmenge und der Zellzahl besteht.
Bei akuten, reversiblen Erkrankungen ist die Schädigungsphase oft zeitlich begrenzt und die Wundheilung mit Normalisierung von Funktion und Struktur gelingt. Ein gut charakterisiertes Modell für eine akute, reversible Form der renalen Matrixexpansion ist die Anti-Thy1-Glomerulonephritis der Ratte. Induziert wird diese Form der Glomerulonephritis durch die Injektion von Antikörpern, die gegen das Thy1-Epitop von Mesangialzellen gerichtet sind. Diese führen zu einer kurzzeitigen, NO-vermittelten Lyse von Mesangialzellen (Schädigungsphase). Es folgt eine zeitlich relativ klar abgegrenzte Phase der Matrixexpansion im Glomerulum (Matrixexpansionsphase). Während der Schädigungs- und Matrixexpansionsphase besteht kein erhöhter Blutdruck, so daß das Ausmaß der glomerulären Matrixvermehrung im wesentlichen der Antikörper-induzierten Mesangialzellschädigung zugeschrieben wird. Den Höhepunkt erreicht die Matrixexpansion 5-10 Tage nach Antikörperinjektion. Im weiteren Verlauf (innerhalb von ca. 2 Monaten) normalisiert sich der glomeruläre Matrixgehalt wieder (Ausheilungsphase). Die zeitliche Staffelung der Wundheilungssequenz bei der Anti-Thy1-Glomerulonephritis ermöglicht es, die einzelnen Phasen der renalen Wundheilung spezifisch zu untersuchen.
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Im Gegensatz zu akut, reversiblen Erkrankungen wirken die Schädigungsreize bei chronisch-fortschreitenden Krankheiten in der Regel kontinuierlich auf die Niere ein. Als Folge finden sich parallel und fortlaufend ablaufende Reparatursequenzen mit fortwährender Matrixexpansion. Die Wundheilung gelingt nur unvollständig. Es kommt zur Verselbständigung der Matrixvermehrung, die schließlich in einer kompletten Organfibrose mündet. In diesem Konzept wird die Nierenfibrose als ein „zuviel an normaler Wundheilung“ verstanden.
Ein gut etabliertes Modell für eine chronisch-fortschreitende Form der renalen Matrixexpansion ist die Lupusnephritis der MRL/lpr-Maus. Dieser Mäusestamm entwickelt spontan eine Erkrankung, die dem humanen systemischen Lupus erythematodes sehr verwandt ist und zur Immunkomplexnephritis führt. Wie bei der Anti-Thy1-Glomerulonephritis wird auch hier der immunologische Nierenschaden über die Produktion von zytotoxischen Mengen NO vermittelt. In Folge der fortwährenden Nierenschädigung kommt es zu einer chronisch-fortschreitenden Matrixvermehrung, die von einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion begleitet wird. Die Mäuse versterben schließlich an den Folgen der Urämie.
Beim Fortschreiten von akuter zu chronischer Matrixvermehrung nimmt die Überexpression von TGF-ß eine Schlüsselrolle ein. Während bei akuten, reversiblen Nierenerkrankungen, wie der Anti-Thy1-Glomerulonephritis, sich die TGF-ß-Spiegel wieder normalisieren und die Matrixexpansion beendet wird, findet sich bei chronisch
Abb. 1: Schlüsselrolle von TGF-ß zwischen renaler Gewebsschädigung (oben) und Matrixvermehrung (unten).
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fortschreitenden Nierenleiden, wie der Lupusnephritis der MRL/lpr-Maus, ein Fortbestehen der TGF-ß-Überexpression mit fortlaufender Matrixvermehrung. Eine Schlüsselrolle nimmt die Überexpression von TGF-ß auch im zeitlichen Ablauf der Wundheilungssequenz ein (Abb. 1) Für eine Reihe von bekannten, die Niere schädigende Faktoren wurde gezeigt, daß sie direkt die Expression von TGF-ß induzieren (Übersicht in). Hierzu gehören u. a. hämodymanische Faktoren (shear stress, mesangialer Zellstretch), Wachstumsfaktoren (platelet-derived growth factor, Angiotensin II, Endotheline), Chemokine (macrophage chemotactic protein-1), hohe Glucose-Spiegel, Hypoxie, AGE´s und Immunmediatoren (Immunkomplexe, freie Radikale). Die Überexpression von TGF-ß wiederum vermittelt dann die renale Matrixexpansion.
In der Behandlung von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sind heute nur die ACE-Hemmer-Behandlung und die Restriktion der Eiweißzufuhr etabliert. Mit beiden Therapieformen kann die Progression der chronischen Niereninsuffizienz nur verlangsamt, nicht jedoch aufgehalten oder gar rückgängig gemacht werden.
In mehreren große klinischen Studien konnte für die ACE-Hemmer-Therapie ein günstiger Einfluß auf die Progression chronischer Nierenerkrankungen dokumentiert werden. Gezeigt wurden signifikante Einflüsse der ACE-Inhibition auf die Proteinausscheidung, den Abfall der GFR sowie die Inzidenz von terminalem Nierenversagen. Auch für die Beschränkung der diätetischen Proteinzufuhr konnten günstige Wirkungen auf die Progression von chronischen Nierenerkrankungen in mehreren, wenn auch nicht allen, klinischen Studien belegt werden.
Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, daß der günstige Effekt der ACE-Hemmung und der Proteinrestriktion sehr eng mit der Verminderung renaler Matrixexpansion und TGF-ß-Expression korrelieren und möglicherweise hierüber auch vermittelt wird. Für die ACE-Hemmung konnten kürzlich bei humaner IgA-Nephropathie vergleichbare Ergebnisse erhoben werden. Diese Daten sind im Einklang mit dem Konzept dieser Arbeit, daß TGF-ß-Überexpression und Matrixexpansion eine zentrale Rolle für die Verschlechterung der Nierenfunktion bei chronischer Nierenkrankheit spielen.
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Infolge deutlicher Fortschritte in dem Verständnis chronischer Nierenleiden wurden in den letzten Jahren eine Reihe von neuen und vielversprechenden Ansätzen zur Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz identifiziert. Vielbeforschte Kandidaten sind neben der in dieser Arbeit im Vordergrund stehenden Gabe von L-Arginin u. a. Endothelin-Rezeptor-Blocker, TGF-ß-neutralisierende Strategien, Chemokine-Rezeptor-Antagonisten sowie antiproliferative Ansätze. Im folgenden soll zunächst ein Überblick über den L-Argininstoffwechsel gegeben werden.
Die Aminosäure L-Arginin ist über seine endogenen Metabolite NO, Polyamine, L-Prolin und Agmatin in vielschichtiger Weise mit renaler Physiologie und Pathophysiologie verbunden (Abb. 2). Die körpereigene L-Argininproduktion findet im wesentlichen in den proximalen Tubuluszellen der Niere statt. In geringerem Umfang wird L-Arginin auch von Endothelzellen und Makrophagen gebildet. L-Arginin ist eine semi-essentielle Aminosäure. Unter physiologischen Verhältnissen ist die körpereigene L-Argininproduktion ausreichend, um das metabolische Gleichgewicht aufrecht zu erhalten. Die L-Argininsynthese ist jedoch so gering, daß bei erhöhtem Verbrauch die Zufuhr mit der Nahrung essentiell für die Unterhaltung der verschiedenen L-Argininstoffwechselwege wird.
Unter physiologischen Bedingungen werden ca. 1% der täglichen L-Argininzufuhr zu NO verstoffwechselt. Die Reaktion wird durch NADPH-abhängige Oxidoreduktasen unter Verbrauch von molekularem Sauerstoff vermittelt. Co-Faktoren sind eine Cytochrom-P-450-Hämgruppe, Calmodulin, FAD, FMA und Tetrahydrobiopterin. Die Nicht-Protein-Aminosäure L-Citrullin ist Co-Produkt.
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Abb. : L-Argininstoffwechsel in Relation zu pathophysiologisch wichtigen Ereignissen bei renaler Gewebsschädigung und Matrixexpansion.
NO ist ein hoch reagibles, gasförmiges Molekül mit wichtiger lokaler Messenger- und Effektorfunktion (Übersicht in). NO spielt u. a. eine zentrale Rolle bei der Neurotransmission, Vasodilatation, Inflammation und Regulation des zellulären Phänotyps. Aufgrund seines hohen Diffusionskoeffizienten kann NO frei durch die meisten Gewebe diffundieren. Seine Wirkung ist jedoch lokal begrenzt, da es beim Eintritt ins Gefäßlumen rasch durch die Hämgruppen des Hämoglobins inaktiviert wird.
NO ist ein “ambivalentes“ Molekül, das in niedrigen, physiologischen Konzentrationen überwiegend als Signalmolekül fungiert. Wichtigster Signaltransduktionsweg für NO ist die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase. Steigende cGMP-Spiegel vermitteln wichtige NO-Effekte, wie z.B. die Relaxation glatter Muskelzellen sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation und Leukozytenmigration. In hohen
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Konzentrationen wird NO zu einem wichtigen Effektormolekül des Immunsystems mit einer Schlüsselrolle bei der Infektabwehr und der Autoimmunität. Ein Großteil der zytostatischen und zytotoxischen Wirkung von NO wird der Reaktion mit Superanionen zur Bildung des starken Oxidants Peroxynitrit zugeschrieben. Beide Radikale, Peroxynitrit und NO, hemmen u. a. Schlüsselenzyme der Atmungskette durch Inaktivierung ihrer eisenhaltigen katalytischen Zentren (Aconitase, Cytochrome), führen zur DNA-Fragmentation und induzieren Apoptose. NO hemmt darüber hinaus die Integrin-vermittelte Einbettung von Zellen in ihre lokale extrazelluläre Umgebung.
In der Niere sind mindestens drei strukturell unterschiedliche NO-Synthasen identifiziert worden (Übersicht in).
Das von der NOS I produzierte NO ist ein wichtiger Neurotransmitter bei Gedächtnisleistungen, Lernen und im Sexualverhalten. In der Niere wird die NOS I überwiegend in der Makula Densa exprimiert und ist an der Regulation des tubulo-glomerulären Feedbacks und der Renin-Produktion beteiligt. Die NOS I, wie auch die weiter unten beschriebene NOS III, wird überwiegend konstitutiv exprimiert und produziert NO rasch einsetzend, in kleinen Mengen und über kurze Zeiträume. Die Aktivität der NOS I und NOS III wird durch Anstieg des intrazellulären Calciumspiegels reguliert. Im geringeren Umfang findet sich auch eine transkriptionelle Regulation, z. B. durch Veränderungen der Salzzufuhr oder bei Gewebshypoxie. NOS I-knock-out-Mäuse haben einen normalen Blutdruck und sind weniger empfindlich auf zerebrale Ischämie.
Das der von NOS II gebildete NO ist ein wichtiger Effektormechanismus des
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Immunsystems. Die Expression der NOS II wird über pro-inflammatorische Stimuli, wie LPS oder Tumor Necrosis Factor-, Interleukin-1 und 
-Interferon, unter Beteiligung des Transkriptionsfaktors NF-_ induziert. Die NOS II produziert NO in hoher Konzentration und über längere Zeiträume. Ihre Aktivität ist stark vom extrazellulären L-Argininangebot abhängig. Mäuse mit einem NOS II-knock-out reagieren empfindlicher auf intrazelluläre Mikroben und zeigen einen verminderten Blutdruckabfall nach LPS-Gabe. Bei experimenteller und humaner Nephritis wurde die Expression der NOS II in infiltrierenden Makrophagen und in Mesangial- und Tubuluszellen dokumentiert. Wie bereits unter 1.1.2 aufgeführt, wird die Gewebsschädigung bei der Anti-Thy1-Glomerulonephritis und der MRL/lpr-Lupusnephritis ganz wesentlich durch die NOS II vermittelt.
Das von der NOS III im Gefäßbett gebildete NO ist ein wichtiger Vasodilatator. Mäuse mit NOS III-Gen-knock-out haben einen erhöhten Blutdruck und erleiden frühzeitig eine zerebrale Ischämie. In der Niere vermittelt die endotheliale NO-Synthese eine Zunahme des effektiven renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Als Folge wird der glomeruläre Filtrationsdruck gesenkt. Zusätzlich ist die NOS III wahrscheinlich der wichtigste Gegenspieler der vasokonstriktorischen Wirkung von Angiotensin II an der efferenten Arteriole.
Neben der Bedeutung für die renale Hämodynamik vermittelt die endotheliale NO-Synthese wahrscheinlich auch wichtige antifibrotische und antiproliferative Wirkungen. In verschiedenen renalen Zellkultursystemen ist gezeigt worden, daß NO dosis- und zeitabhängig die Matrixproteinsynthese vermindert. Diese Wirkung ist wahrscheinlich Folge einer NO-vermittelten Abnahme der TGF-ß-Expression. Vielfach wurde auch eine proliferationshemmende Wirkung von NO auf renale Zellen in-vitro belegt. Proliferation und Matrixvermehrung sind zentrale Kennzeichen vieler chronischer Nierenkrankheiten, so daß über die endotheliale NOS III auch parakrin günstige Wirkungen der L-Arginingabe vermittelt sein könnten.
Über eine Gruppe von Arginasen wird L-Arginin auch zu L-Ornithin und Harnstoff
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verstoffwechselt (Übersicht in). Während die Arginase I hauptsächlich in der Leber als Teil des Harnstoffzyklus aktiv ist, findet sich die Arginase II in Makrophagen und verschiedenen Nierenzellen.
Die Bildung von L-Ornithin ist der erste Schritt zur Synthese von Polyaminen und L-Prolin. Polyamine (Putreszin, Spermin und Spermidin) sind von essentieller Bedeutung für die Zellteilung und Differenzierung und daher möglicherweise wichtig für die proliferative Antwort nach Gewebsverletzung. Schlüsselenzym für die Polyaminbildung ist die L-Ornithin-Decarboxylase (ODC). Viele Wachstumsfaktoren führen zu einer raschen und substantiellen Zunahme der ODC-Aktivität. Die ODC-Aktivität ist hoch in proliferierenden und niedrig in ruhenden Zellen. Es gibt Hinweise, daß der L-Arginin-L-Ornithin-Stoffwechselweg auch über die L-Argininzufuhr mit der Nahrung reguliert wird. So konnte in einem Mäuse-Tumormodell dokumentiert werden, daß die L-Argininrestriktion über verminderte L-Arginin- und Polyaminspiegel das Tumorwachstum verminderte.
L-Ornithin wird endogen auch zu L-Prolin verstoffwechselt. Die Reaktion wird über die L-Ornithin-Amino-Transferase (OAT) und die P5C-Reduktase vermittelt. L-Prolin macht ca. 11-13% der Aminosäureresiduen von Säuger-Kollagen aus. Hydroxyliertes L-Prolin (4-Hydroxy-L-Prolin) macht weitere 8-10% der Residuen aus. In kultivierten Knorpelzellen werden mehr als 20% des Kollagen-L-Prolins aus L-Ornithin gebildet. Ob dieser Stoffwechselweg über das L-Argininangebot mit der Nahrung reguliert wird, ist unklar.
Die Decarboxylierung von L-Arginin mittels spezifischer L-Arginin-Decarboxylasen (ADC) zu Agmatin wurde in Säuger-Geweben erstmals vor 6 Jahren belegt. Agmatin bindet an Alpha-2-Adrenorezeptoren und Imidazol-Guanidin-Rezeptoren. Die Niere hat eine hohe ADC-Aktivität. Bislang ist jedoch nur wenig über die physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Agmatin und ihre Beeinflußbarkeit durch Veränderungen der L-Argininzufuhr bekannt. Erste Daten zeigen, daß Agmatin die glomeruläre Filtration und die tubuläre Reabsorption erhöht. In-vitro-Daten belegen, daß Agmatin die NOS II und die Polyaminsynthese hemmt. Beides sind Effekte, die sich potentiell günstig auf den Verlauf von Nierenerkrankungen auswirken könnten.
1.3 Wirkung von L-Arginin bei experimentellen Nierenkrankheiten
Die Gabe von L-Arginin hat seit Beginn der neunziger Jahre in einer Reihe von
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Modellen hypertensiver Nierenerkrankungen günstige Effekte auf die gestörte Hämodynamik und pathologische Matrixexpansion gezeigt. In Pionierarbeiten bei Ratten mit subtotaler Nephrektomie führte die Gabe von 1% L-Arginin im Trinkwasser zu verbessertem renalen Blutfluß, höherer GFR, weniger Proteinurie und geringerer Nierenfibrose. In Folgearbeiten wurde gezeigt, daß die L-Arginingabe bei Dahl/Rapp-Ratten mit Salz-sensitivem Hypertonus den Blutdruck normalisiert und die Entwicklung von Nephrosklerose verhindert. Bei Tieren mit Cyclosporin-A-Nephrotoxizität führte die L-Argininfütterung zur deutlichen Besserung der beeinträchtigten Hämodynamik. Bei Raten mit bilateraler Ureter-Obstruktion oder Puromycin-Nephrose bewirkte L-Arginin signifikante Verbesserungen von GFR und renalem Plasmafluß. In beiden Modellen wurde auch eine starke Verminderung der Makrophagen-Infiltration beobachtet. Bei Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes war die L-Arginingabe mit geringerer Proteinausscheidung verbunden.
Allen diesen Modellen renaler Erkrankungen ist gemeinsam, daß erhöhter Blutdruck eine wichtige Rolle als Schädigungsreiz für die Niere spielt. Es wird daher angenommen, daß die günstige Wirkung von L-Arginin über eine verstärkte endotheliale NO-Synthese vermittelt wird. Diese senkt den renalen und glomerulären Druck und führt so über einen geringeren hypertensiven Nierenschaden zu geringerer Nierenfibrose. Unbeantwortete Fragen in diesem Zusammenhang sind, ob 1) die Gabe von L-Arginin, ähnlich wie es für die Angiotensin II-Blockade gezeigt wurde, antifibrotische Wirkungen auch in Abwesenheit von Bluthochdruck ausübt und ob 2) die antifibrotische Wirkung von L-Arginin über eine verminderte Expression von TGF-ß vermittelt wird?
Ziel dieser Arbeit war es, den potentiellen Nutzen der L-Arginingabe bei akuter und chronischer Glomerulonephritis/Glomerulosklerose zu prüfen. Für die L-Arginingabe sind wichtige anti-inflammatorische Eigenschaften belegt worden. Hierzu gehören die Hemmung der Makrophagen-Einwanderung und der Chemokine-Expression sowie die Stimulation der Kortisolproduktion. Andererseits lassen andere Vorarbeiten vermuten, daß sich die Gabe von L-Arginin bei Glomerulonephritis vielleicht sogar negativ auswirken könnte . So führte bei Anti-Thy1-Glomerulonephritis die Vorbehandlung mit dem NO-Synthase-Hemmer L-NMMA zur signifikanten Verringerung der Mesangialzellyse und der nachfolgenden Matrixvermehrung. Bei muriner Lupusnephritis bewirkte die NOS-Hemmung mittels L-NAME eine Verminderung der Proteinurie, der histologischen Fibrosezeichen sowie der Sterblichkeit der Tiere. Vor diesem Hintergrund wurden die drei folgenden, offenen formulierten Fragestellungen entwickelt.
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Ziel dieser Arbeit war es, die Bedeutung der L-Arginingabe für die akute und chronisch-fortschreitende Matrixexpansion bei immun-vermittelter Glomerulonephritis/ Glomerulosklerose zu untersuchen. Im Modell der akuten Anti-Thy1-Glomerulonephritis der Ratte und der chronisch-progredienten Lupusnephritis der MRL/lpr-Maus wurden das therapeutische Potential, die proinflammatorischen Risiken sowie die zugrunde liegenden Mechanismen der L-Arginingabe charakterisiert.
Die drei folgenden, offen formulierten Fragestellungen wurden untersucht:
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die antifibrotische Wirksamkeit von L-Arginin im Vergleich zum Therapiestandard Eiweißrestriktion?
In allen drei Versuchsprotokollen wurde die Wirkung von L-Arginin unmittelbar in Beziehung zu histologischen und molekularen Markern der Fibroseaktivität als zentrale Kennzeichen von chronisch-fortschreitender Niereninsuffizienz gesetzt. Zusätzlich wurde die Wirkung der L-Arginingabe auf die Aktivität des endogenen NO-Stoffwechsels bestimmt.
Protokoll 1 und 2 dienten dazu, den Einfluß von L-Arginin auf die immun-vermittelte Schädigungsphase und der nachfolgenden Phase der Matrixexpansion getrennt voneinander zu definieren und gegebenenfalls gegensätzliche Wirkungen aufzuzeigen. Im Protokoll 3 wurde gefragt, wie sich die Einzeleffekte von L-Arginin bei kontinuierlich ablaufender Gewebsreparatur in ihrer Gesamtheit auf die Nierenfibrose und Funktion auswirken?
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HTML - Version erstellt am: Wed Feb 21 16:04:03 2001 |