Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

Aus der Medizinischen Klinik
mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie
Bereich Neuroendokrinologie und Stoffwechsel,
Direktor: Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann


Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin

Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

der Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

Habilitationsschrift

zur Erlangung der venia legendi

vorgelegt von
Dr. med. Ursula Plöckinger

Berlin 2000

Gutachter:
Prof. Dr. Fehm
Prof. Dr. Fahlbusch

Eingreicht am: 10.04.2001

Abstrakt

Die Akromegalie - Folge eines Wachstumshormon (STH) sezernierenden Hypophysentumors - ist eine seltene Erkrankung. Bei früher Diagnose ist die Akromegalie gut behandelbar. Unbehandelt - oder zu spät behandelt - führt sie zu hoher Co-Morbidität und verkürzt das Leben. Endokrinologische Therapieziele wurden kürzlich definiert: Heilung bei STH <1,0 µg/L unter oraler Glukosebelastung und. Teilremission ohne weitere Behandlungsbedürftigkeit bei STH <2,5 µg/L als Mittelwert mehrerer Bestimmungen während eines STH-Profils.

Die vorgelegte Arbeit stellt die Ergebnisse der Therapie dar bei 132 Patienten mit Akromegalie, die in der Zeit von 1970-1998 am Universitätsklinikum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin betreut wurden.

Bei Diagnosestellung überwiegen bereits Makroadenome und häufig besteht eine partielle Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz. Die Chancen einer primären Heilung durch die erste Therapie liegen unter 50 Prozent. Wird bei kumulativer Therapie eine Vollremission nicht nach dem zweiten. Therapieschritt erreicht, so sinken die Erfolgsaussichten stark und das Risiko einer schweren Einschränkung der Hypophysenfunktion nimmt deutlich zu. Eine Operation ist Therapie der ersten Wahl. Sie sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Hierdurch wird eine höhere Vollremissionsrate bei geringerem Risiko der Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz erreicht. Eine präoperative Therapie mit einem Somatostatin-Analogon (SSA) verbessert die operativen Ergebnisse nicht signifikant. Bei einzelnen Patienten lässt sich durch SSA Therapie eine Voll- oder Teilremission erreichen und kann dann als primäre Dauertherapie in Betracht gezogen werden. Nebenwirkungen der SSA - Gallensteine und Vitamin B12 Mangel - können durch eine begleitende Therapie mit Gallensäuren bzw. die Substitution mit Cyanocobalamin behandelt werden. Bei unzureichendem operativen Therapieeffekt ist die Therapie mit SSA möglich und oft effektiv. Die Strahlentherapie ist bei der Akromegalie eine sekundäre Option mit den Nachteilen einer verzögerten Wirkung und einem hohen Risiko der Hypophyseninsuffizienz. Zur Überbrückung des Zeitraums bis zur vollen Wirkung einer Strahlentherapie ist der Einsatz von SSA sinnvoll.

Schlagwörter:
Akromegalie, transspenoidale Hypophysenadenomektomie, Somatostatin-Analoga, Dopamin-Agonist

Abstract

Acromegaly, caused by a growth hormone (GH)-secreting pituitary adenoma, is a rare disease. If diagnosed early therapeutic results are good. However, untreated or treated belatedly, acromegaly is associated with a high co-morbidity and reduced life-expectancy. The therapeutic goals have recently been defined as follows: complete remission or cure as GH <1 µg/L during oral glucose loading and partial remission as a mean GH concentration <2,5 µg/L during a GH-profile.

This work presents the therapeutic results in 132 acromegalic patients, cared for between 1970 -and 1998 at the Klinikum Benjamin Franklin, Free University Berlin.

At diagnosis most patients present with a macroadenoma and pituitary insufficiency is diagnosed in up to one third of the patients. The first therapeutic intervention leads to a complete remission in less than 50% of the patients. If complete remission does not occur after the second treatment, the prospects for remission decline sharply with further cumulative therapy and the risk of pituitary insufficiency increases significantly. Transsphenoidal surgery is the first therapeutic option. It should be performed in a specialized center by an experienced neurosurgeon. This will assure the highest possible remission rate and lowest risk of pituitary insufficiency. Preoperative therapy with a somatostatin analogue (SSA) does not significantly improve surgical results. In some patients complete or partial remission can be achieved with SSA treatment alone and can then be used as - lifelong - primary therapy. Main side-effects are gallstone formation (which can be prevented by concurrent bile-acids treatment) and while vitamin B12 deficiency (sometimes requiring substitution therapy). Pituitary irradiation is a secondary therapeutic option for patients with acromegaly. Its effect is slow in onset and the rate of pituitary insufficiency is high. Following irradiation, SSA should be used temporarily until its effect is fully developed.

Keywords:
Acromegaly, transsphenoidale pituitary surgery, somatostatin analogue, dopamin agonist


Seiten: [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteAkromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge
1 -Einleitung
1.1Epidemiologie
1.2Klinisches Bild und Therapiegründe
1.3Therapieziele und Therapiemöglichkeiten
1.4Fragestellung der Arbeit
2 -Methodik
2.1Diagnostische und therapeutische Definitionen
2.2Tumor Klassifizierung
2.3Diagnostik
2.3.1Endokrinologische Funktionsteste
2.3.2Bildgebende Verfahren
2.4Untersuchungs-Schemata
2.5Statistische Methoden
3 -Patienten
3.1Epidemiologische Daten
3.1.1Erfassungszeitraum, Dauer der Verlaufsbeobachtung, Nationalität
3.1.2Geschlecht und Alter
3.1.3Leitsymptom bei Diagnose
3.2Tumor-Charakteristika
3.2.1Entwicklung der radiologischen Methoden während des Beobachtungszeitraumes
3.3Endokrinologische Charakteristika und Glukosetoleranz
3.3.1Wachstumshormon (STH)
3.3.2Hypophysenfunktion
3.3.3Glukosetoleranz
4 -Kumulative Ergebnisse aller Therapiearten
4.1Einleitung und Fragestellung
4.2Therapiearten
4.3Ergebnisse
4.3.1Teilremission und Vollremission
4.3.1.1Teilremission
4.3.1.2Vollremission
4.3.2Rezidive und Versager der Teilremission
4.3.3Prognostische Parameter
4.3.3.1STH Konzentration bei Diagnose
4.3.3.2Tumorgröße
4.3.3.3Alter und Geschlecht
4.3.4Hypophysenfunktion
4.3.4.1ACTH/Cortisol Achse
4.3.4.2LH Sekretion
4.3.4.3TSH-Schilddrüsen Achse (TSH-SD Achse)
4.3.4.4Prolaktin
4.3.5Glukosetoleranz
4.4Zusammenfassung
5 -Operative Therapie
5.1Einleitung und Fragestellung
5.2Patienten, Gruppenbildungen
5.2.1Spezialisierte Klinik-A und Kliniken-B
5.2.2Ergebnisse vor 1980 und nach 1980
5.3Ergebnisse
5.3.1Wachstumshormon
5.3.1.1Ergebnisse in der Gesamtgruppe
5.3.1.2Gruppenvergleiche
5.3.1.2.1Spezialisierte Klinik-A und Kliniken-B
5.3.1.3Ergebnisse vor 1980 und seit 1980
5.3.2Hypophysenfunktion
5.3.2.1Gesamtgruppe
5.3.2.2Gruppenvergleiche
5.3.2.2.1Klinik-A gegen Kliniken-B
5.3.2.2.2Operationen vor 1980 und seit 1980
5.3.3Glukosetoleranz
5.3.3.1Gesamtgruppe
5.3.3.2Vergleich der Klinik-A mit den Kliniken-B
5.4Zusammenfassung und Schlußfolgerungen
6 -Präoperative Octreotide Therapie
6.1Einleitung und Fragestellung
6.2Patienten und Methodik
6.2.1Therapie Schema:
6.3Ergebnisse
6.3.1Tumorvolumen
6.3.2Prädiktive Parameter
6.3.2.1Somatostatinrezeptor Szintigraphie
6.3.2.2Pathologische STH Stimulation im LHRH/TRH-Test
6.3.3Hypophysenfunktion
6.3.3.1Hypophysen-Nebennieren Achse
6.3.3.2Hypophysen-Gonaden Achse
6.3.3.3Hypophysen-Schilddrüsen Achse
6.3.3.4Prolaktin
6.3.4Glukosetoleranz
6.4Gastrointestinale Nebenwirkungen
6.5Zusammenfassung und Schlußfolgerungen
7 -Fallkontroll-Studie: Operation mit und ohne Octreotide Vorbehandlung
7.1Einleitung und Fragestellung
7.2Patienten und Methodik
7.3Ergebnisse
7.3.1STH Konzentration
7.3.1.1Primäre und sekundäre Operation
7.3.1.2Vergleich der Kliniken A und C
7.3.2Hypophysenfunktion
7.3.2.1Hypophysen-Nebennieren Achse
7.3.2.2Hypophysen-Gonaden Achse
7.3.2.3Hypophysen-Schilddrüsen Achse
7.3.2.4Prolaktin
7.3.3Glukosetoleranz
7.4Zusammenfassung und Schlußfolgerungen
8 -Langzeit Therapie mit Octreotide
8.1Einleitung und Fragestellung
8.2Patienten und Methodik
8.3Ergebnisse
8.3.1STH und IGF-1 Konzentration
8.3.2Hypophysenfunktion
8.3.3Glukosetoleranz
8.3.4Nebenwirkungen
8.4Zusammenfassung und Schlußfolgerungen
9 -Dopamin Agonisten Therapie
9.1Einleitung und Fragestellung
9.2Patienten und Methodik
9.3Ergebnisse
9.3.1STH Konzentration
9.3.1.1Vergleich der DA Therapie mit Octreotide-Therapie und Operation
9.3.2Hypophysenfunktion:
9.3.3Glukose Toleranz
9.3.4Nebenwirkungen
9.4Zusammenfassung und Schlußfolgerung
10 -Strahlentherapie
10.1Einleitung
10.2Patienten und Methodik
10.3Ergebnisse
10.3.1STH Konzentration
10.3.2Nebenwirkungen der konventionellen Bestrahlung
10.3.3Andere Bestrahlungstechniken
10.4Zusammenfassung und Schlußfolgerungen
11 -Diskussion
11.1Methodische und epidemiologische Daten
11.2Ergebnisse kumulativer Therapieschritte
11.3Operative Therapie
11.3.1Präoperative Octreotide Therapie
11.4Medikamentöse Langzeit-Therapie
11.5Strahlentherapie
12 -Anhang
Abkürzungsverzeichnis -Glossar
Bibliographie -Literatur
Danksagung

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Diagnose Algorithmus bei Verdacht auf Akromegalie
Tab. 1: Schema der Primär-Diagnostik und der Nachuntersuchungen
Abb. 2: Beobachtungszeiten (Jahre) der 132 Patienten mit Akromegalie
Abb. 3: Altersverteilung bei Diagnose in Prozent des jeweiligen Geschlechtes
Abb. 4: Altersverteilung bei Erst-Symptomen in Prozent des jeweiligen Geschlechts
Abb. 5: Erstsymptome der Akromegalie (N=132)
Abb. 6: Kumulative Häufigkeit radiologischer Verfahren in der Diagnostik (1965-1998)
Tab. 2: STH1 Konzentration (Profil u. oGTT). Gesamtgruppe sowie Frauen u. Männer
Abb. 7: Verteilung der STH Konzentrationen (Mittelwert des Profils, µg/L)
Abb. 8: Tumorgröße und STH Konzentration bei Diagnose (N=35)
Abb. 9: STH Konzentration und Alter bei Diagnose (N=117*)
Tab. 3: Bedeutung des Diagnose-Kriteriums „STH Nadir im oGTT“
Tab. 4: Frequenz der kompletten Insuffizienz einzelner Achsen des Hypophysenvorderlappens bei Diagnosestellung
Tab. 5: Glukosetoleranz (GT) während der oralen Glukose Belastung
Tab. 6: Therapiearten und ihre Stellung als erste, zweite etc. Therapiewahl
Tab. 7: Gesamtzahl der Daten und der statistisch auswertbaren Datenpaare
Abb. 10: STH bei Diagnose und letzter Untersuchung (N=102)
Tab. 8: Ergebnisse der kumulativen Therapie im STH-Profil
Tab. 9: oGTT: STH im Verlauf der kumulativen Therapie
Tab. 10: Cortisol (Basal, Peak, AUC) im IHG, 11-Desoxy-Cortisol im Metopiron-Test
Abb. 11: ACTH/Cortisol Achse: Qualitative Analyse
Tab. 11: Basale und stimulierte LH-Werte im LHRH-Test
Abb. 12: LH Sekretion: Qualitative Analyse
Tab. 12: Basale und stimulierte TSH-Werte im TRH Test
Abb. 13: Hypophysen-Schilddrüsen Achse: Qualitative Analyse
Abb. 14: Basale Prolaktin Konzentration bei Diagnose und letzter Untersuchung
Tab. 13: Basale und TRH-stimulierte Prolaktin Konzentration
Tab. 14: Prolaktinstatus bei Diagnose und im Verlauf der kumulativen Therapie
Tab. 15: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT
Abb. 15: Insulin/Glukose-Quotienten bei Diagnose und letzter Untersuchung
Abb. 16: Entwicklung der Glukosetoleranz während der kumulativen Therapie
Tab. 16: Charakteristika der operierten Patienten
Tab. 17: STH Konzentration prä- und postoperativ (Profil und oGTT)
Abb. 17: STH Konzentration prä- und postoperativ, Klinik-A und Kliniken-B
Tab. 18: Operations-Ergebnisse: Vergleich der Klinik-A (A) mit den Kliniken-B (B)
Abb. 18: Postoperative STH Werte vor und nach 1980
Tab. 19: Operationsergebnisse vor und seit 1980 in Klinik-A und Kliniken-B
Tab. 20: Funktion der ACTH/Cortisol Achse: IHG und Metopiron-Test.
Abb. 19: LH im LHRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse
Abb. 20: TSH (Basal, Peak) im TRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse
Abb. 21: PRL (Basal, Peak) im TRH -Test: Quantitative und qualitative Analyse
Abb. 22: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient des oGTT Quantitative und qualitative Analyse
Abb. 23: Individuelle Insulin/Glukose-Quotienten bei Diagnose und postoperativ
Tab. 25: Patienten-Charakteristika
Abb. 24: Mittelwerte STH Profil vor / während Octreotide-Therapie, bzw. nach Operation
Tab. 26: STH und IGF-1 vor, während Octreotide und postoperativ
Abb. 25: STH und IGF-1 Konzentration unter Octreotide und postoperativ in Prozent des Ausgangswertes (Median der individuellen Mittelwerte)
Abb. 26: Tumorvolumen-Reduktion während Octreotide-Therapie
Abb. 27: Tumorvolumenreduktion der "Responder"
Tab. 27: ACTH-Cortisol Achse bei Diagnose, während Octreotide und postoperativ
Tab. 28: LH und FSH im LHRH/TRH-Test
Abb. 28: Patienten mit normaler, partiell oder komplett insuffizienter LH / FSH Sekretion
Tab. 29: Basale und TRH-stimulierte TSH Konzentration
Abb. 29: Individuelle basale und stimulierte PRL Konzentration vor und während Octreotide
Tab. 30: Basale und TRH-stimulierte PRL Konzentration
Tab. 31: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT
Abb. 30: oGTT: AUC Glukose und Insulin im oGTT in Prozent der Ausgangswerte
Abb. 31: Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol)
Tab. 32: Patienten mit primärer Operation (A) und präoperativer Octreotide Therapie d.h. sekundärer Operation (B)
Tab. 33: Patienten mit primärer Operation (A) und präoperativer Octreotide Therapie d.h. sekundärer Operation (B)
Abb. 32: Mittelwert des STH-Profils bei Diagnose und nach der Operation
Tab. 34: STH Profils und oGTT bei Diagnose und postoperativ
Tab. 35: Vergleich der Kliniken A und C: Teil- und Vollremission
Tab. 36: Cortisol im IHG bei Diagnose und postoperativ
Tab. 37: ACTH/Cortisol Achse bei primärer Operation und sekundärer Operation.
Tab. 38: LH im LHRH-Test bei Diagnose und postoperativ
Abb. 33: Patienten mit normaler, bzw. partiell oder komplett insuffizienter LH Funktion
Abb. 34: Hypophysen-Schilddrüsen Achse bei Diagnose und postoperativ
Abb. 35: Basale Prolaktin Konzentration bei Diagnose und postoperativ
Tab. 39: Basale und stimulierte PRL Konzentration
Tab. 40: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT
Abb. 36: Insulin/Glukose Quotienten des oGTT bei Diagnose u. postoperativ
Abb. 37: Glukose Toleranz und Diabetes mellitus bei Diagnose und postoperativ
Tab. 41: Patienten Charakteristika
Abb. 38: Individuelle STH- (MW Profil) u. IGF-1 Werte vor und während der Octreotide Therapie
Tab. 42: STH (Profil und oGTT) und IGF-1 Konzentration
Tab. 43: Anzahl der Patienten, die das jeweilige Therapie-Kriterium erreichten
Abb. 39: Veränderung der Insulin/Glukose Kinetik im oGTT.
Tab. 44: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT
Tab. 45: Serum Vitamin B-12 Konzentration während der Octreotide Therapie
Tab. 46: Dopamin Agonisten Therapie: Patienten Charakteristika
Abb. 40: Individuelle Mittelwerte des STH Profils vor und während der DA Therapie.
Tab. 47: STH (Median-Werte) vor und während der DA Therapie
Tab. 48: STH Konzentration bei 6 Patienten mit ausschließlicher DA Therapie.
Tab. 49: STH bei primärer und sekundärer DA Therapie
Abb. 41: DA-, Octreotide- und operativen Therapie: individuelle Mittelwerte des STH Profils
Abb. 42: DA-, Octreotide Therapie und Operation: STH in Prozent der Ausgangswerte.
Tab. 50: Ergebnisse der Therapie mit DA, Octreotide und Operation
Tab. 51: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT
Tab. 52: Patienten-Charakteristika
Abb. 43: STH vor und nach Strahlentherapie
Abb. 44: Kaplan-Meier Überlebenszeit Analyse für das Interval bis zum Erreichen einer Teilremission
Tab. 53: Epidemiologie der Akromegalie
Tab. 54: Tumorgröße bei Akromegalie1
Tab. 55: Hypophyseninsuffizienz bei Diagnose
Tab. 56: Remission und Rezidive bei kumulativer Therapie
Tab. 57: Operations-Ergebnisse
Tab. 58: Rezidive nach Operation
Tab. 59: Postoperative Verschlechterung der HVL-Funktion
Tab. 60: Präoperative Octreotide Therapie
Tab. 61: Erfolgsraten der Octreotide Therapie
Tab. 62: Komplikationen der Octreotide Therapie
Tab. 63: Wirksamkeit der DA Therapie
Tab. 64: Ergebnisse der Strahlentherapie
Tab. 65: Bewertung der ACTH/Cortisol Achse im Insulin-Hypoglykämie Test (IHG)
Tab. 66: Metopiron-Test
Tab. 67: Kriterien zur Glukose Toleranz im oGTT (60)
Tab. 68: Kriterien für die Beurteilung des LHRH-TRH Testes
Tab. 69: Charakterisierung der Hormonbestimmungen mit der Angabe der Standardkurvenbereiche, sowie der Intra- und Interassay Variationskoeffizienten.
Abb. 45: Einteilung der Hypophysenadenome nach Wilson in Grade (A) bzw. Stadien (B) (Tumor in schwarz dargestellt)
Tab. 70: Altersentsprechender Normalwert des IGF-1
Tab. 71: Gewichtung der bildgebenden Verfahren zur radiologischen Diagnostik
Tab. 72: Tumor Charakteristika: Aufschlüsselung nach Tumor-Grad
Tab. 73: Tumor Charakteristika: Aufschlüsselung nach Tumor Stadien
Tab. 74: Anzahl der Patienten pro Therapieschritt und Anzahl der paarweise auswertbaren LHRH-Teste
Tab. 75: Verteilung der Daten auf prä- und postmenopausale Frauen und auf Männer
Tab. 76: Charakteristika der Patienten ohne Therapie

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Sep 19 17:23:40 2002