Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

4

Kapitel 1. -Einleitung

1.1 Epidemiologie

Die Akromegalie ist Folge eines Wachstumshormon(STH)-sezernierenden Adenoms des Hypophysenvorderlappens (HVL). Sie ist mit einer Inzidenz von 5-6 Erkrankungen / Million / Jahr eine seltene Erkrankung. Die Prävalenz liegt bei 40-70 Patienten pro eine Million Einwohner. STH-sezernierende Adenome machen rund 20% aller Hypophysentumore aus. Bei früher Diagnose ist die Akromegalie gut behandelbar. Unbehandelt - oder zu spät behandelt - führt sie zu hoher Ko-Morbidität und verkürzt das Leben (1-5). Da sich jedoch die Krankheitssymptome schleichend entwickeln und häufig über lange Jahre verkannt werden, liegen zum Zeitpunkt der Diagnose meist relativ große Adenome vor, die eine schlechte Prognose haben (6-9). Infolgedessen stellt die Akromegalie trotz erheblicher Fortschritte in den diagnostischen und therapeutischen Verfahren weiterhin eine Herausforderung an den Arzt - auch den Spezialisten - dar.

Die Erkrankung verteilt sich nahezu gleichmäßig auf beide Geschlechter, vielleicht mit einem geringen Überwiegen der Frauen (2,9). Bei vermutlich sehr frühem Beginn der Erkrankung wird die Diagnose bisher häufig erst im 4.-6. Lebensjahrzehnt gestellt (5,7,8).

In weniger als 1% ist die Akromegalie Folge einer ektopen Sekretion von STH-Releasing Hormon (GHRH, growth hormone-releasing hormone) mit konsekutiver Hyperplasie der somatotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens (10-18). Ein STH-sezernierendes Adenom der Hypophyse kann auch im Rahmen eines MEN-1 Syndroms (19) oder des McCune-Albright Syndroms (20-21) auftreten. Die unbehandelte oder nicht ausreichend behandelte Akromegalie weist eine 1,9-3,3 fach erhöhte Mortalität auf, bedingt durch kardiovaskuläre (Todesursache in 51,5% der Patienten) und pulmonale Faktoren (12,9%), sowie maligne Neoplasien (15,2%). Patienten mit Akromegalie haben eine erhöhte Inzidenz an Kolonkarzinomen, bei der Frau möglicherweise auch an Mammakarzinomen. Das mittlere Todesalter liegt bei 63 Jahren (2,4,5,22-27).

1.2 Klinisches Bild und Therapiegründe

Die typischen klinischen Symptome der Akromegalie brauchen hier nicht dargestellt zu werden. Komplikationen entstehen bei größeren Hypophysenadenomen durch Schädigung des Hypophysenvorderlappens (HVL) mit sekundärer Unterfunktion peripherer endokriner Drüsen (2,7,28). Die Gonaden sind öfter betroffen, als die Nebennieren und eine Unterfunktion der Schilddrüse ist selten. Bei etwa 30% der Patienten ist das Prolaktin erhöht (29-31), entweder durch eine Kosekretion aus dem Adenom oder als sogenannte „Enthemmungs-Hyperprolaktinämie“ bei Druck des Adenoms auf den Hypophysenstiel und


5

damit Unterbrechung der hypothalamischen Dopamin-vermittelten Hemmung der physiologischen Prolaktin Sekretion (31). Makroadenome bedrohen das Chiasma nervi optici und - selten - auch die Augenmuskelnerven. Im Stoffwechsel bewirkt STH Exzeß über eine Insulin-Resistenz zunächst Hyperinsulinismus und später, bei 20-50% der Patienten, einen „Erschöpfungs-Diabetes“ (2,4,28). Die Beurteilung des Erfolges einer Behandlungsmethode muß diese Komplikationen einbeziehen.

1.3 Therapieziele und Therapiemöglichkeiten

Das endokrinologische Therapieziel wurde auf einer Konsensus-Konferenz definiert als Heilung durch den Nachweis eines STH Nadirs im oGTT <1,0 µg/L (32). An anderer Stelle wurde eine (nicht weiter Behandlungs-bedürftige) Teilremission definiert durch eine mittlere STH-Konzentration <2,5 µg/L in einem Profil mit mehreren Bestimmungen (das relative Mortalitätsrisiko ist dann nicht mehr signifikant erhöht [6,8,33]). An diesen Kriterien orientierte sich durchweg die hier vorgelegte Analyse.

Therapiemöglichkeiten sind in erster Wahl der Versuch der transsphenoidalen selektiven Adenomektomie (34,35). Die Bestrahlung ist eine nur sekundäre Therapie-Option (36,37). Eine neuere Entwicklung ist die “stereotaktische Radiochirurgie“ mittels eines Linearbeschleunigers oder mit dem sog. „Gamma-Knife“, einer speziell für Tumore im Kopfbereich konzipierten 60Cobalt-Bestrahlungseinheit (37-39).

Eine medikamentöse Therapie ist indiziert bei einer Kontraindikation bzw. Verweigerung der Operation und nach unzureichender Operation oder nach Bestrahlung bis zum Eintritt der vollen Wirkung. Zur Verfügung stehen oral einzunehmende Dopamin Agonisten mit nur beschränkter Wirkung (40-44) und parenteral zu applizierende, seit kurzem auch in Depotform zur Verfügung stehende Somatostatin-Analoga mit deutlich besserer Wirksamkeit. Diese haben aber auch stärkere Nebenwirkungen (besonders im Gastrointestinaltrakt) und hemmen andere sekretorischer Vorgänge, einschließlich der Insulin-Sekretion (45-48). Somatostatin Analoga haben bei etwa 50% der Makroadenome eine Tumor-verkleinernde Wirkung, die eine präoperative Therapie zur Volumenreduktion möglich macht (49-52). Die Ergebnisse dieser verschiedenen Therapiemodalitäten werden anhand der eigenen Erfahrungen diskutiert werden.

Eine neue Entwicklung ist ein STH Antagonist, dessen Wirkung auf einer Blockade des STH Rezeptors beruht. Durch verstärkte Bindung des STH-Moleküls an einen ersten Rezeptor und Blockierung der Bindung an einen zweiten Rezeptor wird die notwendige Rezeptor-Dimerisierung verhindert (53,54). Die hohe Spezifität läßt ein nur kleines


6

Nebenwirkungsrisiko erwarten. Dieser Antagonist befindet sich jetzt in der klinischen Erprobungsphase (55), konnte aber bei den eigenen Patienten noch keine Anwendung finden.

1.4 Fragestellung der Arbeit

In dieser Schrift werden die eigenen Erfahrungen mit insgesamt 132 Patienten dargestellt, die zu großen teilen (64%) von der Autorin selbst betreut wurden. Den Schwerpunkt bilden 47 Patienten, deren, in den Jahren 1985 bis 1998, systematisch erhobene Daten eine prospektive Auswertung möglich machten. Vor 1985 wurden die Daten weniger systematisch erhoben als danach, ihre Auswertung erfolgte also retrospektiv. Zunächst wird das Ergebnis der konsekutiv angewendeten therapeutischen Maßnahmen aller Patienten zusammengefaßt. Es wird deutlich werden, daß selbst unter Ausschöpfung aller möglichen Optionen ein nur unbefriedigendes Ergebnis erreicht werden konnte. In den folgenden Kapiteln werden die Ergebnisse und die Probleme der einzelnen therapeutischen Verfahren im Detail vorgestellt und besprochen. Operationen wurden in verschiedenen Kliniken mit unterschiedlichem Erfahrungsgrad in der Hypophysenchirurgie durchgeführt und dies gibt Gelegenheit, die Bedeutung der Operation in einem spezialisierten Zentrum zu prüfen. Die medikamentöse Therapie mit dem Somatostatin Analogon Octreotide nimmt einen besonderen Platz ein mit dem Versuch einer präoperativen Tumorverkleinerung und STH-Senkung, aber auch zur Langzeittherapie bei unzureichendem Operationserfolg. Die Arbeit strebt an, anhand der Erfahrungen der Autorin mit dem Krankheitsbild der Akromegalie und unter Berücksichtigung von ihr durchgeführter Studien den gegenwärtigen Stand der therapeutischen Möglichkeiten zu analysieren und mögliche Verbesserungen aufzuzeigen.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Sep 19 17:23:40 2002