Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

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Kapitel 11. -Diskussion

11.1 Methodische und epidemiologische Daten

Die vorgelegte Arbeit analysiert auf der Grundlage der eigenen klinischen Arbeiten und wissenschaftlichen Untersuchungen, sowie einem Vergleich mit der Literatur den gegenwärtigen Stand der therapeutischen Optionen der Akromegalie.

In methodischer Hinsicht soll vor der Diskussion der Ergebnisse festgehalten werden, daß 1) die endokrinologischen Untersuchungsmethoden und -Schemata während des langen Beobachtungszeitraumes konstant blieben und damit auch eine gemeinsame Auswertung der prospektiv mit den retrospektiv erhobenen Daten in einigen Abschnitten möglich wurde, 2) mit Ausnahme der Schilddrüsenhormone alle Hormonbestimmungen im eigenen Labor erfolgten und somit vergleichbar blieben, 3) von Anfang an das heute als Standard anerkannte Kriterium des STH Nadirs <1,0 µg/L im oGTT (32) für Diagnose und Therapiebeurteilung verwendet wurde, da bereits seit 1966 das physiologische, pulsatile Muster der STH Sekretion des Menschen mit spontanen Nadir-Konzentration <1,0 µg/L beschrieben wurde ([74,75,76]), und 4) durch die Verwendung der Wilson Klassifikation der Tumorgröße (57) ein Vergleich der Tumorgrößen aus der "Vor-CCT/MRT" Ära mit den CCT/MRT Daten möglich war. Die den heutigen technischen Möglichkeiten entsprechende SIPAP Klassifikation (Suprasellar, Infrasellar, Parasellar, Anterior, Posterior; [77]) wurde nicht eingesetzt, um den Vergleich mit der Literatur und den eigenen Daten aus der Zeit vor 1997 zu ermöglichen.

Die eigene Gruppe von 132 Patienten entspricht weitgehend (Geschlechtsverteilung, Lebensalter, Latenz zwischen vermutetem Krankheitsbeginn und Diagnose [Tab. 52], Leitsymptome und Befunde bei Diagnose) anderen beschriebenen Populationen. Die bei jüngeren Patienten kürzere Latenz (5 vs 10 Jahre, [2,5,7,78, diese Arbeit]) erklärt sich durch eine aggressivere Form der Erkrankung mit höheren STH Konzentrationen und größeren Adenomen, die zur schnelleren Entwicklung ausgeprägter Krankheitssymptome führt. Ob das anteilmäßige Überwiegen der türkischen Patienten im Vergleich zum Anteil der türkischen Bevölkerung in (West-)Berlin eine wirklich erhöhte Prävalenz der Akromegalie in dieser Bevölkerungsgruppe widerspiegelt, muß bei der insgesamt kleinen Patientenzahl offen bleiben.


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Tab. 53: Epidemiologie der Akromegalie

n.a., nicht angegeben, 1 Latenz zwischen ersten Symptomen der Akromegalie und Diagnose der Erkrankung in Jahren; 2 Mittelwert, 3 Angaben hierzu lagen nur für für 50% der Patienten vor; 4 alle Angaben zur Gesamtzahl der Patienten sind Medianwerte

Die Tumorgröße, klassifiziert nach der Gradeinteilung (57) entsprach ebenfalls etwa den Angaben größerer Serien mit vergleichbarer Methodik (Tab. 53), ebenso wie die initiale STH Konzentration von 20,7 (Median), bzw. 63,2 µg/L (Mittelwert) verglichen mit 33 µg/L (Median), bzw. 34 oder 59 µg/L (1,2,7). Die STH Konzentration nimmt mit dem Alter der Patienten bei Diagnose ab (2,5 und eigene Daten).

Tab. 54: Tumorgröße bei Akromegalie1

1 Grad Einteilung nach Wilson (57), Angabe in Prozent der Patienten

Hypophysenfunktion

Die Hypophysenfunktion war bei Diagnose bei etwa einem Drittel der Patienten gestört. Hierzu finden sich in der Literatur nur selten detaillierte Angaben. Die Zitate in Tab. 54 dokumentieren große Diskrepanzen, deren Ursachen jedoch wegen fehlender Angaben zur Methodik (4) oder Anwendung seltener benutzter Methoden (7) nur schwer zu bewerten sind. Bei den eigenen Daten fallen die Häufigkeit der ACTH- und der Gonadotropin-Insuffizienz


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auf. Erstere erklärt sich durch den Einschluß des sonst kaum benutzten Metopirontestes, der wegen fehlender Differenzierung zwischen partieller und kompletter Insuffizienz die Gruppe der kompletten Insuffizienz vergrößert. Bei alleiniger Berücksichtigung der IHG Ergebnisse reduziert sich der Anteil der Patienten dieser Untergruppe mit ACTH Insuffizienz auf 28%.

Tab. 55: Hypophyseninsuffizienz bei Diagnose

Die hohe Rate der Gonadotropin Insuffizienz bei den eigenen Patienten erklärt sich durch den Ausschluß postmenopausaler Frauen aus der Analyse. Damit ist die analysierte Gruppe jünger und schließt möglicherweise auch mehr Patienten mit aggressiverer Erkrankung ein. Wie bei den anderen Autoren ist auch in der eigenen Gruppe die TSH-Schilddrüsen Achse am wenigsten betroffen.

Glukosetoleranz

Die Angaben der Literatur zur Glukosetoleranz bei der Akromegalie streuen in ähnlicher Weise, wie die zur HVL-Funktion. Meist wird nur ein manifester Diabetes erwähnt und ist dann mit einer Prävalenz zwischen 16% und 30% (2-6,29) vergleichbar den 26% in der eigenen Gruppe. Wird einmal eine gestörte Glukosetoleranz eingeschlossen (5), so ergibt sich auch hier mit 57% eine Übereinstimmung mit den eigenen Patienten (54%). Etwas unerwartet war die Störung der Glukosetoleranz in der Multivarianzanalyse nur mit dem Alter und - trotz der bekannten Insulin-antagonistischen Wirkung des STH (81) - nicht mit der STH Konzentration korreliert.

11.2 Ergebnisse kumulativer Therapieschritte

Infolge der langen Latenz zwischen Krankheitsbeginn und Diagnosestellung überwiegen bei der Akromegalie Patienten mit einem Makroadenom. Ihre Chance einer primären Heilung durch eine Operation liegt - je nach Kriterium für die Heilung - um oder unter 50% (35,82). Für die nicht primär geheilten Patienten entscheiden die folgenden Therapieversuche über Ko-Morbidität und Lebensqualität. Eine Analyse der eigenen kumulativen Therapieergebnisse wurde daher an den Anfang gestellt.


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STH Konzentration

Eine Vollremission konnte nur bei 41% der eigenen Patienten erreicht werden, soweit die späteren Rezidive unberücksichtigt bleiben. Nur wenige Autoren haben über die Enderfolge einer kumulativen Therapie berichtet. Der Vergleich wird durch Verschiedenheiten der Erfolgskriterien, der Therapieprioritäten (Operation oder Bestrahlung) und fehlende Angaben zu Vortherapien erschwert. In einer frühen Arbeit berichtet Wright (1970 [83]) über den besseren Erfolg einer Mehrfachtherapie, mit einer Sterberate von 49%, 46%, 31% und 17% bei jeweils keiner, alleiniger operativer oder Bestrahlungs- bis zu kumulativer Therapie (Operation, externe Bestrahlung, Seed Implantation).

Die eigenen Ergebnisse stimmen im großen und ganzen mit der neueren Literatur überein (Tab. 55). Ist das Grenzwert-Kriterium hoch (5 µg/L), so werden Remissionsraten von 58% angegeben (5,84). Eine Rate von 83% (70) ist die Ausnahme und erklärt sich wohl durch die überwiegende Benutzung des IGF-1 anstelle der STH Supprimierbarkeit als Kriterium der Remission. Jeweils 35% und 17% der Patienten erhalten 2, bzw. 3 Therapien. Die Steigerung der Remissionsrate durch die Folgetherapien wird kaum detailliert analysiert. Einmal wird angegeben, daß die Remissionsrate von 61% nach alleiniger Operation durch Folgetherapie auf 71% anstieg (85). Bei 4 -18% der Patienten kommt es zu einem Rezidiv.

Tab. 56: Remission und Rezidive bei kumulativer Therapie

1 EW Einzelwert, oGTT Nadir, STH (µg/L), bei Angabe von 2 Kriterien ist eines ausreichend; 2 Mittelwert STH Profil; 3 Zahl der Patienten, die 1, 2, oder 3 Therapien erhielten, sowie Angabe in Prozent aller Patienten; 4 mittlere Verlaufsbeobachtung, 5 3 Patienten erhielten eine 4. Therapie; 6 Verlaufsbeobachtung nur bei 149 der 162 Patienten, überwiegend wurde die Normalisierung des IGF-1 als Remissionskriterium verwendet; 7 der Prozentsatz bezieht sich auf 115 Patienten mit Therapie; 8 13 Patienten erhielten zusätzliche Therapien; 9 mediane Beobachtungszeit; n.a., nicht angegeben; 10 Zahl aller Therapien: Op, Operation; R, Radiatio; M, Medikamente; wie (./../..), Verhältnis der Therapien zueinander, zum Zeitpunkt der 1., 2. und 3. Therapie


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Da keine der in Tab. 55 zitierten Publikationen das strikte Heilungskriterium der STH Suppression im oGTT <1,0 µg/L anwendet, sind die Erfolge eher noch geringer als angegeben und die Rezidivrate wird vermutlich mit längerer Nachbeobachtungszeit noch gestiegen sein.

Erhalt der Hypophysenfunktion (HVL-Funktion)

Die eigenen Daten zeigen, daß bei kumulativer Therapie mit einem hohen Risiko der HVL-Insuffizienz gerechnet werden muß. Zuletzt waren einzelne Achsen bei fast der Hälfte dieser Patienten insuffizient und etwa 10% hatten eine komplette HVL-Insuffizienz. Die meisten der wenigen Literaturdaten können wegen ungenügend präziser Angaben nicht zu einem detaillierten Vergleich herangezogen werden. Wie erwartet nimmt die Insuffizienzrate mit der Zahl der Therapieschritte immer zu, besonders wenn eine Strahlentherapie eingeschlossen wurde. Wie bei den eigenen Patienten liegt sie für die einzelnen Achsen zwischen etwa 20% und 50% (6,70).

Prognostische Parameter

Häufig auf ihren prognostischen Wert hin untersuchte Parameter sind die initiale Tumorgröße, die STH Konzentration, die sog, „pathologische“ oder „paradoxe“ STH-Reaktion auf TRH oder LHRH, sowie gelegentlich Alter und Geschlecht. Obwohl sich ein prognostischer Parameter zunächst nur auf eine spezifische Therapieart beziehen kann (z.B. Somatostatinrezeptor-Szintigraphie und Octreotide Therapie), ergibt sich dadurch indirekt die Wahrscheinlichkeit weiterer notwendiger Therapieschritte. Andererseits muß mit zunehmender Zahl von Therapieschritten die Spezifität sinken. In der Literatur hat diese Frage bisher keine Berücksichtigung gefunden. Bei den eigenen Patienten war allein das Alter ein positiver prädiktiver Parameter für das Endergebnis, entsprechend der allgemeinen klinischen Erfahrung einer weniger aggressiven Erkrankung bei älteren Patienten.

11.3 Operative Therapie

Seit der (Wieder-)Einführung des transsphenoidalen Zugangsweges (87,88) ist die selektive Adenomektomie mit Erhalt der vorhandenen Hypophysenfunktion die erste Therapiewahl bei der Akromegalie. Überschreitet das Adenom die Sellagrenzen, so sinken die Heilungschancen von 72% auf nur etwa 50% und auf 17% bei einem „Giant Adenoma“ (35,82). Die Erfahrung und Geschicklichkeit des Neurochirurgen für diese Operation ist entscheidend wichtig. Hieraus ergeben sich die Fragen an die Analyse der Operationsergebnisse: 1) Senkung der STH Konzentration, 2) Erhalt der Hypophysenfunktion, 3) Vorteil der Operation in einem spezialisierten Zentrum. Zusätzlich


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wurde gefragt, ob die Operationsergebnisse im Laufe der Beobachtungsperiode (durch diagnostische und operationstechnische Fortschritte) verbessert werden konnten.

STH Konzentration

Die Vollremissionsrate der eigenen Patienten von 46% entspricht etwa den Angaben der Literatur (Tab. 56). Der Vergleich wird allerdings erschwert durch Unterschiede der Erfolgskriterien, der Tumorklassifikation, der Beobachtungszeiten, Zahl der Operateure, etc. Bei „weichen“ Erfolgskriterien ist die Remissionsrate hoch mit 74% - 82%, bei strengeren Kriterien werden 24%-57% erreicht, 78% sind die Ausnahme. Erwartungsgemäß sind die Ergebnisse deutlich schlechter bei Makro- als bei Mikroadenomen. Die mittlere Remissionsrate für 1089 Patienten ist 76% bei Mikro- und 52% bei Makroadenomen.

Tab. 57: Operations-Ergebnisse

1 EW, Einzelwert, Nadir im oGTT STH (µg/L), Erreichen eines Wertes ausreichend; 2 Anzahl mit Mikro-, bzw. Makroadenom, da nicht alle Patienten nach Tumorgröße klassifizierbar waren ist die Summe der Mikro- und Makroadenome kleiner als die Gesamtzahl der Patienten; 3 Mittelwert des Profils; 4 83/94 Patienten mittels oGTT untersucht.

Das von einigen Autoren neben der STH Supprimierbarkeit - oder auch bevorzugt - benutzte Kriterium eines normalen IGF-1 Wertes wurde in die Tabelle nicht aufgenommen. Die IGF-1 Konzentration kann bei milder Akromegalie im Normbereich liegen (35,37,66,92,93). Nach Ho (1994, [94]) sind für eine normale IGF-1 Konzentration intermittierend unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze (dort etwa 0.25 µg/L) liegende STH Konzentrationen notwendig. Anderenfalls kann trotz niedriger STH Konzentration ein erhöhtes IGF-1 vorliegen. In der Analyse wurde daher der IGF-1 Konzentration ein geringeres Gewicht gegeben, als der STH Konzentration.


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Im Gegensatz zu einigen anderen Publikationen (35,66,79) korrelierte bei den eigenen Patienten die Tumorgröße nur gering mit dem Operationserfolg Ein solcher Zusammenhang wurde vermutlich aus zwei Gründen nicht deutlich: einem geringen Anteil an Mikroadenomen einerseits und dem Einschluß von Patienten der frühen Jahre mit weniger exakten Methoden der Größenbestimmung andererseits.

Rezidive und Versagen der Teilremission

Die Definition des Rezidivs ist in der Literatur notwendigerweise uneinheitlich, da das Kriterium der Heilung ebenfalls uneinheitlich ist und meist willkürlich definiert wurde. Bei der hier benutzten strikten Definition einer Vollremission als STH-Supprimierbarkeit unter 1,0 µg/L im oGTT ergibt sich für die Definition eines Rezidivs der spätere Verlust dieser Supprimierbarkeit. In der eigenen Erfahrung war dies immer auch mit dem Wiederauftreten klinischer Zeichen der Akromegalie verbunden. Die eigene Rezidivrate ist mit 16% im oberen Bereich der Literaturangaben (Tab. 57), bei einer allerdings auch längeren mittleren Beobachtungszeit von 7,8 Jahren. Die niedrigeren Rezidivraten von 3-7% gehen wahrscheinlich auf kurze Beobachtungszeiten zurück, bei denen im Verlauf mit weiteren Rezidiven zu rechnen sein wird. Buchfelder (95) beobachtete allerdings bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren kein Rezidiv, wenn die STH Konzentration postoperativ im oGTT <2,0 µg/L war.

Tab. 58: Rezidive nach Operation

1 STH (µg/L) 2 Einzelwert, 3 Mittelwert des Profils

Mit einer Ausnahme (68) können die Kriterien der anderen Autoren in Tab. 57 heute nicht mehr als „Heilung“, bzw. Vollremission akzeptiert werden (32). Sie entsprechen eher dem hier benutzten Begriff der Teilremission, der sich an dem „safe value“ orientiert, der im


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Englischen in den letzten Jahren Eingang gefunden hat und bei dessen Erreichen keine erhöhte Mortalität im Vergleich zur Normalbevölkerung mehr besteht (6,8,33,97). Berichte über einen Wiederanstieg der STH Konzentration von dieser Basis aus liegen bisher nicht vor. In der eigenen Gruppe war dies 11% derartiger Patienten der Fall. Bei Benutzung dieses Kriteriums wird jedoch offen gelassen, ob die autonome STH Sekretion beseitigt ist oder nicht, bzw. ob Adenomreste zurückgeblieben sind. Ein Wiederanstieg der STH Konzentration mit zunehmender Beobachtungsdauer ist daher bei einem Teil der Patienten zu erwarten. Bei den sehr niedrigen Proliferationsraten der Hypophysenadenome kann dies auch noch nach 10 und mehr Jahren manifest werden. Die Bezeichnung „safe value“ ist insofern irreführend. Entsprechend muß auch das Kriterium für eine Vollremission in Zukunft noch weiter nach unter revidiert werden (32). Eine Konsequenz ist, daß alle Patienten grundsätzlich lebenslang unter Beobachtung bleiben müssen.

Erhalt der Hypophysenfunktion

Die Rate an operativ bedingter HVL-Insuffizienz der eigenen Patienten entspricht einigen Angaben der Literatur (Tab. 58). Ein Vergleich ist aber wegen oft fehlender differenzierter Angaben zu den einzelnen Achsen, der Methodik und dem Ausmaß der Funktionseinschränkung (partielle oder komplette Insuffizienz) nur begrenzt möglich. Im allgemeinen sind ACTH und Gonadotropine etwa gleich häufig betroffen, seltener das TSH. Ein persistierender Diabetes insipidus wird in einer Publikation angeben (8% der Patienten [69]) und kam bei den eigenen Patienten nicht vor.

Tab. 59: Postoperative Verschlechterung der HVL-Funktion

1 HVL-IS, Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz, weitere detaillierte Angaben fehlen in diesen Publikationen;
2 N/N; postoperativ neu aufgetretene, komplette, substitutionspflichtige Insuffizienzen / Anzahl der Patienten mit initial normaler Funktion.


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Verbesserungen der präoperativ eingeschränkten Hypophysenfunktion sind naturgemäß seltener und sind in der Literatur eher anekdotisch anzutreffen (68,69,98). Bei den eigenen Patienten konnte postoperativ bei etwa einem Drittel der Patienten eine Substitutionstherapie beendet werden. Im allgemeinen wird eine Druckentlastung normalen Hypophysengewebes zur Erklärung herangezogen.

Besserung der Glukosetoleranz

In der eigenen Gruppe sank der Anteil diabetischer Patienten postoperativ von initial 24% auf 17% und der mit gestörter Glukosetoleranz von 27% auf 8%. Die Senkung des Insulin/Glukose-Quotienten läßt den Schluß zu, daß die Verbesserung der Glukosetoleranz durch den Wegfall der Insulin-antagonistischen Wirkung des STH zustande kam. In der Literatur finden sich fast ausschließlich Angaben zu einem manifesten Diabetes, aber nicht zu einer gestörten Glukosetoleranz bei nicht-diabetischen Patienten. Ist dies doch einmal der Fall, so halbiert sich postoperativ die Zahl manifest diabetischer Patienten und bei 18/20 Patienten normalisiert sich eine vorher gestörte Glukosetoleranz (82). Die alleinige Zuordnung einer Besserung der Glukosetoleranz zur STH-Senkung ist dennoch beim einzelnen Patienten infolge modifizierender anderer Einflüsse schwierig (z.B. sekundäre Nebenniereninsuffizienz).

Operation in einer spezialisierten Klinik, zeitliche Entwicklung der Operationsergebnisse

Es ist allgemein akzeptiert, daß für den Erfolg einer Hypophysen-Operation die Erfahrung und Geschicklichkeit des Chirurgen entscheidende Voraussetzungen sind (90). Die hier vorgenommene Analyse bestätigt diese Annahme. Trotz ungünstigerer Ausgangssituation (größere Tumore) war die STH-Senkung in der spezialisierten Klinik signifikant besser. Bei den Patienten der nicht-spezialisierten Kliniken wurde darüber hinaus durch die häufiger notwendig werdenden zusätzlichen Therapieschritte die HVL-Funktion stärker geschädigt.

In den wenigen Publikationen zu dieser Frage überschneiden sich die zunehmende Erfahrung und Spezialisierung des jeweiligen Neurochirurgen einerseits und der mögliche Einfluß der Entwicklung der diagnostischen und operativen Techniken. Beim Vergleich der Remissionsrate von nur 17,8% von neun nicht-spezialisierten Neurochirurgen mit den publizierten Erfolgsraten spezialisierter Zentren wird auf die mangelnde Erfahrung bei fehlender Spezialisierung hingewiesen (90). Die in den Zeiträume 1974-79, 1980-87 und 1988-97 zunehmend besseren Ergebnisse (10%, 14,3% und 22,9% der Patienten mit STH Werten <2,5 µg/L) wird auf den Erfahrungsgewinn zurückgeführt. Zwei spezialisierte Kliniken mit jeweils nur einem operierenden Neurochirurgen berichten über Remissionsraten von 42% bzw. 56% (69,96). Auch bei Swaeringen (70) verbessern sich die Ergebnisse von 45%


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vor 1987 auf 73% danach und dies wird mehr auf die zunehmende Erfahrung, als auf den etwas höheren Anteil an Mikroadenomen zurückgeführt. Bei Yamada (99) steigt die Remissionsrate nach dem Übergang auf einen einzigen spezialisierten Neurochirurgen von 37% auf nunmehr 81%. Bessere Ergebnisse in späteren Jahren werden aber teilweise auch auf kleinere Adenome bei früherer Diagnosestellung zurückgeführt (70,90,99).

Auch die besseren Ergebnisse seit 1980 in der eigenen Analyse beruhten überwiegend auf den Operationen der nicht-spezialisierten Kliniken, während die vorher schon guten Ergebnisse der spezialisierten Klinik kaum noch verbessert wurden. Die eigenen und die Daten der Literatur unterstreichen also die Notwendigkeit, Patienten mit Akromegalie unbedingt von einem Neurochirurgen mit spezieller Erfahrung operieren zu lassen.

11.3.1 Präoperative Octreotide Therapie

Tumorvolumen-Reduktion und operative Ergebnisse

Die initiale Tumorgröße ist ein wichtiger Faktor für den Operationserfolg (35,66,69,79). Eine präoperative Octreotide Therapie zielt darauf ab, durch eine Tumorverkleinerung bessere Operationsergebnisse zu erreichen. Beobachtungen einer Tumorschrumpfung unter der Therapie mit Octreotide (52,99,101) und die in vitro an Zellinien und humanem Adenomgewebe nachweisbare antiproliferative Wirkung der Somatostatin Analoga (102,103) sprechen für diesen Therapieansatz. Wichtige Nebenwirkungen einer Octreotide Therapie entwickeln sich erst im Verlaufe von Monaten bis Jahren (Gallensteine, Vitamin B12 Mangel, chronisch atrophische Gastritis [72,73,104-106]). Sie wären daher keine Kontraindikation für eine (dreimonatige) präoperative Therapie.

Bei den eigenen Patienten wurden zwar das Tumorvolumen (bei der Hälfte der Patienten), die STH- und die IGF-1 Konzentration reduziert, eine Korrelation mit der operativen STH-Senkung bestand aber nicht. Die Fallkontroll-Studie bestätigte, daß das Operationsergebnis durch die Octreotide Vorbehandlung nicht oder bestenfalls marginal verbessert wird. Die standardisierte Methodik bei der Evaluierung der Patienten über die ganze Beobachtungszeit stellte dabei sicher, daß die prospektiv erhobenen Daten der Fallgruppe und die retrospektiv erhobenen Daten der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Analyse der HVL-Funktion ergab ebenfalls keinen Hinweis auf eine protektive Wirkung der Vorbehandlung.

Die Literatur - überwiegend retrospektive Auswertungen kleiner Gruppen - ist widersprüchlich (Tab. 59). Bessere operative Ergebnisse nach Vorbehandlung im Vergleich zur jeweils eigenen früheren Erfahrung werden berichtet (49), aber auch auf eine primär geringere Tumorgröße bei den vorbehandelten Patienten zurückgeführt (51). Eine Verbesserung der


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postoperativen STH-Werte verglichen mit historischen eigenen Ergebnissen wird von Colao (107) postuliert, Allerdings wurde ein sehr „weiches“ Heilungskriterium (STH <5,0 µg/L) benutzt und die vorbehandelten Patienten boten eine günstigere Ausgangslage (weniger invasive Adenome und niedrigere initiale IGF-1 Konzentration). Eine Fallkontroll-Studie ergab dagegen - vergleichbar mit den eigenen Daten - keinen Nutzen der Vorbehandlung (108). Auf die Frage einer protektiven Wirkung für die HVL-Funktion wurde in der Literatur bisher nicht eingegangen.

Tab. 60: Präoperative Octreotide Therapie

1 Kriterien für den Therapieerfolg, Ist eines der angegebenen Kriterien erfüllt, so ist das Therapieziel erreicht, sind die Kriterien durch "+" verbunden, so müssen beide Kriterien zusammen erfüllt sein; IGF-1 nor, IGF-1 normal; 2 mittlere Therapiedauer in Monaten, 3 Mittelwerte der Oct-Dosis; 4 STH (µg/L) MW des Profils bzw. Nadir oGTT; 5 Reduktion des Tumorvolumens um mindestens 20%, Zahl der Patienten, die dieses Ziel erreichten und Prozent der auswertbaren Gesamtgruppe; 7 hier gingen alle Volumenveränderungen ein, Bereich 9-78%; 8 verschiedene Therapiegruppen mit unterschiedlicher Therapiedauer und Dosierung; 9 STH Einzelwert; 10 Volumenreduktion mindestens 30%; 11 75% der Werte<1,0µg/L; 12 die Daten von Biermasz et al., sowie die eigenen Daten werden für jedes Erfolgskriteriun einzeln angegeben

Prädiktive Parameter

Wegen der bestenfalls marginalen Vorteile einer präoperativen Octreotide Therapie stellt sich die Frage nach einem prädiktiven Parameter, der eine Auswahl individueller Patienten ermöglichen würde. Infrage käme der Nachweis einer hohen Dichte an Somatostatinrezeptoren durch die Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (SSR-Szintigraphie) als möglicher Prädiktor des Tumoransprechens auf Octreotide, oder die pathologische Stimulierbarkeit des STH als möglicher Hinweis auf ein besonderes biologisches Verhalten dieser Tumorgruppe. Zur Korrelation der


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SSR-Szintigraphie mit dem Effekt der Octreotide Therapie gibt es verschiedene Publikationen mit widersprüchlichen Aussagen (52,110-112). Eine Korrelation mit den Ergebnissen der Operation wurde jedoch nicht analysiert. In der eigenen - allerdings kleinen - Gruppe hatte die SSR-Szintigraphie keinen prädiktiven Wert für das postoperative Ergebnis. Diese Methode kann daher bei der Akromegalie nicht mehr für eine mögliche Vorhersage des Ansprechens auf eine Octreotide Vorbehandlung empfohlen werden (113). Eine pathologische STH Stimulierbarkeit im kombinierten LHRH/TRH-Test hatte bei den eigenen Patienten keinen prädiktiven Wert für den Effekt einer Octreotide Vorbehandlung auf das Operationsergebnis. In der Literatur gibt es hierzu bisher keine Angaben.

11.4 Medikamentöse Langzeit-Therapie

Somatostatin Analoga und Dopamin Agonisten - selten auch eine Kombination beider Medikamente - werden nach ungenügendem Erfolg einer Operation, nach einer Strahlentherapie bis zur ausreichenden STH-Senkung oder bei Kontraindikation für eine Operation/Operationsverweigerung eingesetzt. Bei den eigenen Patienten wurden Octreotide und als Dopamin Agonist - mit wenigen Ausnahmen -Bromocriptin eingesetzt.

Octreotide

Durch eine Octreotide Therapie wurde nach unzureichender Vortherapie bei 6/13 Patienten eine stabile Teilremission, bzw. bei 4/13 eine Vollremission erreicht. Der Vergleich mit der Tab. 60. ergibt eine Übereinstimmung mit zwei der Studien (114,115). Bei den beiden anderen Publikationen fällt die große Diskrepanz zwischen den Ergebnissen nach einem STH- bzw. einem IGF-1 Kriterium auf. In den beteiligten Zentren dieser Multizenter-Stuedien wurden unterschiedliche Meßmethoden für das IGF-1 (zum Teil nicht alterskorrigiert) und unterschiedliche Remissionskriterien angewendet (Grad der STH-Supprimierbarkeit, IGF-1-Wert). Ihre Ergebnisse müssen daher als weniger aussagekräftig betrachtet werden.

Die eigenen Ergebnisse zeigen - in Ergänzung zu den nur kurzen Behandlungszeiten von maximal 12 Monaten der zitierten Publikationen - daß selbst nach 11 Jahren kein Wirkungsverlust eintritt, allerdings auch kein kumulativer Effekt. Der in lediglich einer Publikation angegebene kumulative Effekt geht am ehesten auf die dort bei 73 der 182 Patienten zusätzlich durchgeführte Strahlentherapie zurück (115). Eine alleinige Octreotide Therapie muß lebenslang erfolgen, da nach eigenen Erfahrungen (73) und Angaben der Literatur (46,116) die STH Konzentration auch nach langer, kontinuierlicher Therapie sehr schnell wieder auf den initialen Wert ansteigt, wenn das Medikament abgesetzt wurde.


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Tab. 61: Erfolgsraten der Octreotide Therapie

Kriterien erfüllt (%), Prozent der Patienten die das Erfolgskriterium erreichen. Die Anzahl der Patienten mit IGF-1 Bestimmungen ist geringer als die Anzahl der Patienten mit STH-Bestimmungen 1 IGF-1 Konzentration Normalwert Alters-angepaßt, 2 Einzelwert des STH, 3 Median der Therapiedauer in Monaten

Einige Literaturangaben zu den Komplikationen sind in Tab. 61 zusammengefaßt. Für die starke Variation der Häufigkeit von Gallensteinen dürften neben Unterschieden der Octreotide Dosis und der Behandlungsdauer auch verschiedene Ernährungsgewohnheiten und genetische Variation eine Rolle spielen (117,118). Ursache der Steinbildung sind eine Suppression des Cholecystokinins (71) und eine mit Cholesterin hoch gesättigte Galle (119). In Therapiepausen oder nach Therapieende können durch die wieder einsetzende Gallenblasenmotilität bedrohliche Komplikationen entstehen (105,120), wie dies auch bei den eigenen Patienten gesehen wurde. Bei Langzeit-Therapie sollte daher eine Gallensteinprophylaxe durchgeführt werden.

Tab. 62: Komplikationen der Octreotide Therapie

1 nur Patienten ohne Gallensteine zu Beginn der Therapie; 2 keine Vorbefunde vor Einleitung der Octreotide Therapie; 3 nur Patienten ohne Vitamin B12 Mangel vor Beginn der Therapie.


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Die chronisch-aktive Gastritis (71,103,105) ist - ebenso wie der Vitamin B-12 Mangel - vermutlich auf die Hemmung der Parietalzell-Funktion durch Octreotide (105) zurückzuführen. Supprimiert werden sowohl die Säure-, wie auch die Gastrin Sekretion. Die eigene Beobachtung der Entwicklung einer chronisch-aktiven Gastritis wurde bisher lediglich von Anderson (103) tendenzmäßig bestätigt. Ausführliche Nachuntersuchungen fehlen hierzu ebenso, wie zur Entwicklung eines Vitamin B-12 Mangels. Aus den eigenen Daten muß jedoch gefolgert werden, daß Patienten mit langjähriger Octreotide Therapie durch Gastroskopie und Vitamin B-12 Bestimmungen kontrolliert werden sollten.

Somatostatin Analoga supprimieren neben der Sekretion des STH auch die des Insulins und des - die Insulin-Sekretion stimulierenden - GLP-1 (gastrointestinal glukagon-like peptide [7-36]-amide) (65). Während hierdurch die Glukosetoleranz verschlechtert wird, bewirkt die Reduktion der STH Konzentration eine Verminderung der Insulinresistenz, sowie eine Verringerung der, im STH Exzess, gesteigerten Glukogenese. Letztere wird durch eine gleichzeitige Hemmung der Glukagon Sekretion weiter reduziert (122,123). In der Literatur wird einerseits über eine Verschlechterung der Glukosetoleranz unter Octreotide Therapie berichtet wird (115,122), andererseits bleibt die HbA1-Konzentration stabil (65,116,122,124, diese Arbeit). Diese Diskrepanz erklärt sich durch die hier beschriebene Veränderung der Insulin-Kinetik im oGTT. Die Suppression der frühen Insulin Antwort verursacht einen erhöhten 2-h Glukose-Wert, der einer verschlechterten Glukosetoleranz entspricht. Die Insulin Reaktion in der Spätphase ist jedoch eher verstärkt und damit ändert sich der Insulin/Glukose Quotient kaum. Dieser eignet sich daher besser zur Beurteilung des Glukosestoffwechsels während einer Octreotide Behandlung. Obwohl sich die Wirkung der Octreotide Therapie auf die Glukosetoleranz für den einzelnen Patienten schwer vorhersagen läßt, birgt die Langzeit-Therapie offensichtlich kein wesentliches Risiko einer Verschlechterung der Glukosetoleranz.

Dopamin-Agonisten

Die geringe Wirksamkeit der DA Therapie bei den eigenen Patienten entspricht den vergleichbar unzureichenden Ergebnissen der Literatur (Tab. 62). Selbst eine nur 50%ige Senkung der STH Konzentration erreicht nur etwa die Hälfte der Patienten. Andererseits sind die Nebenwirkungen der Dopamin Agonisten deutlich geringer als die der Somatostatin Analoga. Die bei Therapiebeginn oft für wenige Tage auftretende Übelkeit und orthostatische Beschwerden lassen sich bei vorsichtig einschleichender Dosissteigerung meist vermeiden. Raynaud Syndrom und psychotische Störungen sind seltene Ereignisse. wenn auch letztere bei neueren Dopamin Agonisten möglicherweise häufiger auftreten. Eine Beeinflussung


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anderer hormoneller Achsen - mit Ausnahme des Prolaktins - ist unter DA Therapie nicht zu erwarten.

Tab. 63: Wirksamkeit der DA Therapie

1 STH supprimiert auf <2 µg/L oder <5 µg/L, oder Reduktion um mehr als 50% der Ausgangskonzentration,
2 B Bromocriptin, L, Lisurid, B LAR, Bromocriptin Long-Acting-Repeatable, Q, Quinagolide, C, Cabergoline,
3 Dosis in mg/d, 4 Dosierung für Parlodel in mg/28 Tage, 5 Dosis: 2/Woche - 1/d, 6 Anzahl der Patienten die das Kriterium erfüllten und Angabe in Prozent

Wegen der geringeren Nebenwirkungen und der niedrigeren Kosten sollte eine medikamentöse Behandlung mit einem Dopamin Agonisten beginnen, muß dann aber meist auf ein Somatostatin Analogon umgestellt werden.

11.5 Strahlentherapie

Konventionelle externe Bestrahlung

Die externe, fraktionierte, konventionelle Strahlentherapie der Hypophysenadenome ist durch moderne, Gewebe-schonende Techniken zu einer relativ nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode geworden, vorausgesetzt daß die heute geforderten Grenzen für Gesamtdosis und Fraktionen eingehalten werden (37). Wegen der langsamen Entwicklung des Therapieeffektes, sowie des hohen Risikos einer HVL-Insuffizienz wird die konventionelle Bestrahlung überwiegend nur als Therapie der zweiten Wahl eingesetzt (36). Die Analyse der eigenen Daten ergab mit einer 50%igen Remissionswahrscheinlichkeit nach 22 Jahren eine Zeitspanne, die im Vergleich mit der Literatur sehr lang erscheint (Tab. 63). Ursache sind wahrscheinlich relativ niedrige Strahlendosen in der frühen Zeit, die hohe Zahl „zensierter“ Daten (fehlende Werte zu einem bestimmten Zeitpunkt), sowie striktere Remissionskriterien.


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In der Literatur wechseln die Angaben über das Erreichen einer Remission in Abhängigkeit von der Ausgangskonzentration des STH, der Beobachtungsdauer und dem Erfolgskriterium. Akzeptiert man aus der Tab. 63 ausschließlich STH Konzentrationen <2,5 µg/L als Remissions-Kriterium, so hatten dies lediglich 42% der Patienten nach 11 Jahren erreicht (130-133). Nach größeren Statistiken beträgt der STH Abfall etwa 20%/Jahr in den ersten 2 Jahren und danach 13% des jeweiligen Vorwertes pro Jahr für einen Zeitraum von 10 Jahren. Patienten mit sehr hohen Ausgangswerten erreichen also eine Teilremission erst spät oder gar nicht (36,134).

Tab. 64: Ergebnisse der Strahlentherapie

Krit., Kriterium des Behandlungserfolges, Krit. erfüllt (%),Prozentzahl der Patienten, die die Kriterien erfüllten. 1 Nadir oGTT, 2 Beobachtungszeitraum, 3 berechnete Dosis an der Tumoroberfläche

Die Strahlentherapie bewirkt eine HVL-Insuffizienz durch die direkte Schädigung der Hypophyse, aber auch des Hypothalamus in der Reihenfolge Gonadotropine>ACTH>TSH. Es werden Insuffizienzraten von 24-35%, 5-35%, bzw. 7-26% dieser Achsen innerhalb von 4-10 Jahren berichtet (36,130-132,134,136,138). Zentralnervöse Folgen (Strahlennekrosen, fokale neurologische Defizite, Krampfleiden, zerebro-vaskuläre Ischämien) werden in einer Meta-Analyse von 1027 Patienten mit 0,5% angegeben. Einen Visusverlust erleiden - bei überhöhter Strahlendosis - 2,2% der Patienten (36) und das Risiko eines strahleninduzierten Zweittumors beträgt 2,1% in 20 Jahren (139). Falls es zutrifft, daß eine gleiche STH-Senkung auch mit einer niedrigeren Strahlendosis zu erzielen ist (132), sollten sich diese Folgeschäden drastisch verringern lassen. Studien hierzu wurden bisher jedoch nicht publiziert.


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Stereotaktische Radiochirurgie

Die neuen Methode der stereotaktischen Radiochirurgie mit einzeitiger Applikation der Gesamtdosis aus einer speziellen Kobalt-Quelle (Gamma Knife) oder einem Liniearbeschleuniger (LINAC) erlauben eine stärkere Fokussierung der Strahlendosis und einen steileren Abfall in der Peripherie des Zielgebietes. Antizipierte Vorteile sind ein schnellerer Wirkungseintritt und ein geringeres Risiko der strahlenbedingten, primären oder sekundären Hypophyseninsuffizienz. Erster Berichte lassen eine Überlegenheit der Gamma Knife Bestrahlung über die konventionelle, fraktionierte Radiotherapie möglich erscheinen (133,137,140). Die Technik stößt jedoch bei Adenomen über 3-3,5 cm Durchmesser an ihre Grenze (37). In der eigenen Serie wurde nur ein Patient so behandelt (Gamma Knife). Die relativ niedrige Ausgangskonzentration (8,9 µg/L) wurde innerhalb eines Jahres auf 2,8 µg/L gesenkt. Über die LINAC Bestrahlung liegen für die Akromegalie bisher kaum Daten vor (139). Im Vergleich zur konventionellen, fraktionierten Bestrahlung können diese Methoden noch nicht abschließend bewertet werden (141).

Implantation radioaktiver Seeds

Erste Versuche einer Strahlentherapie der Akromegalie wurden bereits Anfang des vergangenen Jahrhunderts unternommen (142-144). Radium wurde 1920 erstmals implantiert (144). In der neueren Zeit wurde die Implantation radioaktiver Seeds (198Au, 90Y), zunächst zur „Hypophysektomie“ bei Mammakarzinom entwickelt (145), und bald auch zur Strahlentherapie der Akromegalie eingesetzt (146-149). Die Komplikationsrate war - wenn auch nicht in allen Zentren - hoch und die Ergebnisse nach heutigen Kriterien unzureichend (148-150). Die Langzeitbeobachtung zeigte abnehmende STH Werte und parallel zunehmende HVL-Insuffizienz (130). Auch die eigenen drei Patienten hatten eine gute bis sehr gute STH Senkung erreicht, dies jedoch mit einer kompletten HVL-Insuffizienz bezahlt. Die Methode ist durch die Entwicklung der externen Bestrahlungstechniken obsolet geworden.

Protonen Bestrahlung

Die Protonenbestrahlung wurde in Boston am 160 MeV Zyklotron durchgeführt. Die Methode nutzte den sogenannten Bragg-Peak aus, der nach Abschwächung (Langsamerwerden) des Protonenstrahles im umgebenden, durchstrahlten Gewebe in einem scharf umgrenzten Gebiet eine hohe Ionisierungsrate erzeugt. Von den Anwendern zunächst als nahezu nebenwirkungsfrei geschildert (135,151), wurden später viele Komplikationen beschrieben (152,153). Dies wird auch durch eine unserer zwei so behandelten Patientinnen belegt. Die an einen Teilchenbeschleuniger gebundene Methode ist ebenfalls durch die Entwicklung anderer externer Bestrahlungstechniken obsolet geworden.


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Zusammenfassung

Die eigenen Beobachtungen und der Vergleich mit der Literatur erlauben folgende Aussagen zum gegenwärtigen Stand der Diagnose und der Therapie der Akromegalie:

  1. Auch heute noch wird die Akromegalie zu spät erkannt. So überwiegen bei der Diagnose Makroadenome, es besteht häufig schon eine partielle HVL-Insuffizienz und die Chancen einer primären Heilung liegen unter 50%.
  2. Wird bei kumulativer Therapie eine Vollremission nicht nach dem 2. Therapieschritt erreicht, so sinken die Erfolgsaussichten sehr stark und das Risiko schwerer Einschränkungen der HVL-Funktion steigt an.
  3. Die Operation als Therapie der ersten Wahl sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Hierdurch werden eine höhere primäre Vollremissionsrate und ein geringeres Gesamtrisiko der HVL-Insuffizienz erreicht.
  4. Eine präoperative Octreotide Therapie mit dem Ziel der Volumenreduktion bringt für das Operationsergebnis - gemessen am Grad der STH-Senkung und des Erhaltes der HVL-Funktion - keinen Vorteil. Ein prädiktiver Parameter für die Auswahl individueller Patienten hat sich nicht ergeben.
    Mögliche andere Vorteile - bessere perioperative Glukosetoleranz, Rückgang von Weichteilschwellungen im Rachenbereich mit leichterer Intubation, leichtere Operation (Adenome werden „flüssiger“) - sind hiervon nicht berührt.
  5. Da bei einigen Patienten durch eine Octreotide Therapie eine Teil- oder Vollremission erzielt werden kann, kommt eine primäre medikamentöse Therapie in ausgewählten Fällen infrage. Sie muß jedoch als Dauertherapie durchgeführt werden.
  6. Bei unzureichendem Operationserfolg kann eine Octreotide-Therapie angeschlossen werden, die möglicherweise günstiger ist, als die mit einem hohen Risiko der HVL-Insuffizienz belastete Strahlentherapie. Sie muß dann allerdings lebenslang erfolgen.
  7. Bei einer Dauertherapie mit einem Somatostatin Analogon sollte eine prophylaktische Gallensäuretherapie das Risiko von Gallensteinen vermindern. Die Konzentration des Vitamin B-12 muß überwacht und ggf. eine Substitutionstherapie durchgeführt werden. Auf die Risiken einer chronisch-atrophischen Gastritis muß geachtet werden, obwohl deren Inzidenz noch unklar ist.
  8. Möglicherweise wird eine Bestrahlung als sterotaktische Radiochirurgie eine bessere STH-Senkung ermöglichen und ein geringeres Risiko der HVL-Insuffizienz beinhalten. Langzeiterfahrungen an einer größeren Patientenzahl stehen jedoch noch aus.
  9. Ein zur Zeit in der klinischen Testung befindlicher STH-Rezeptor Antagonist läßt in Zukunft eine nebenwirkungsärmere medikamentöse Therapie der Akromegalie möglich erscheinen. Er konnte in der hier vorgelegten Analyse noch nicht berücksichtigt werden.


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Thu Sep 19 17:23:40 2002