Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

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Kapitel 2. -Methodik

2.1 Diagnostische und therapeutische Definitionen

Autonome STH-Sekretion: STH in der oralen Glukosebelastung (oGTT, 100g Glukose) nicht unter 1,0 µg/L supprimierbar (32,56).

Erfolgskriterien der Therapie:

2.2 Tumor Klassifizierung

Mikroadenom: Kein Durchmesser des Tumors (Höhe, Breite, Tiefe) größer als 10 mm (57)

Makroadenom: Mindestens ein Tumor-Durchmesser größer als 10 mm (57).

Tumor-Verkleinerung (medikamentös induziert): Abnahme des Volumens um mindestens 20% (58).

Es wurde die Klassifkation nach Wilson (57) benutzt, die zwei sich überschneidende Einteilungen: “GRAD“ und “STADIUM“ verwendet. Diese Klassifikation orientiert sich im wesentlichen an der knöchernen Begrenzung der Hypophyse. Sie wurde verwendet, um auch den teilweise sehr einfachen radiologischen Methoden zu Beginn des Beobachtungszeitraums gerecht zu werden. Die Schemata sind im Anhang graphisch dargestellt (Abb. 45 und 12.2).

Die Einteilung in Grade berücksichtigt die Tumorgröße, die Destruktion des Sellabodens und die Ausbreitung in den Sinus sphenoidalis. Der in diesem Zusammenhang verwendete Ausdruck „Invasivität“ beschreibt das Einwachsen in den Sinus sphenoidalis und darf nicht als Hinweis auf maligne Entartung verstanden werden. Die Einteilung in Stadien berücksichtigt die Ausdehnung des Adenoms in supra- und paraselläre Bereiche.

2.3 Diagnostik

Die Diagnose der Akromegalie stützte sich auf das klinische Bild, die Nicht-Supprimierbarkeit des STH im oGTT und den Nachweis eines Adenoms im Bereich der Sella turcica in einem bildgebenden Verfahren (im allgemeinen kraniales Computer Tomogramm [CCT] oder Magnetresonanz Tomogramm [MRT], [Abb.1]).


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Abb. 1: Diagnose Algorithmus bei Verdacht auf Akromegalie

2.3.1 Endokrinologische Funktionsteste

Die Autonomie der STH Sekretion wurde durch die fehlende Suppression unter die Grenzkonzentration von 1,0 µg/L im oralen Glukosebelastungstest (oGTT) nachgewiesen und das spontane Sekretionsmuster im 6-h Profil mit stündlichen Blutentnahmen. Der oGTT diente auch der Prüfung der Glukosetoleranz (59,60). IGF-1 wurde routinemäßig seit 1985 bestimmt. Daher wurden IGF-1 Werte allein in Zusammenhang mit den prospektiv erhobenen Daten analysiert. Ihre Interpretation berücksichtigte die Abhängigkeit vom Lebensalter. Zur Überprüfung der sonstigen Hypophysenvorderlappen-Funktion wurden ein Insulinhypoglykämie-Test (Cortisol, STH) und ein kombinierter LHRH/TRH-Test (LH/FSH, TSH, PRL) durchgeführt. Der kombinierte LHRH/TRH-Test diente auch der Prüfung der pathologischen STH Stimulation (61,62). Patienten mit sehr großen Hypophysenadenomen (z.B. mit Chiasmakompression) erhielten wegen des Risikos einer Tumor-Apoplexie (63) keinen kombinierten LHRH/TRH-Test. Die Testschemata, die verwendeten Assays, ihre Sensitivität, sowie Intra- und Interassay-Variationskoeffizienten, die zugehörigen Normalwerte, sowie die altersentsprechenden Normalwerte des IGF-1 sind im Anhang (Tab. 64 bis 12.6) zusammengefaßt. Bei allen prospektiv erhobenen Daten wurden die Proben des jeweiligen Untersuchungsabschnitts für jeden einzelnen Patienten in einem Ansatz bestimmt und alle Bestimmungen als Duplikate durchgeführt. Umstellungen internationaler Referenzpräparate während des Erfassungzeitraumes wurden durch entsprechende Umrechnungsfaktoren ausgeglichen.


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2.3.2 Bildgebende Verfahren

Magnetresonanz Tomographie (MRT)

Benutzt wurde ein Magnetom (Siemens, Deutschland), 1,5 Tesla. Routinemäßig wurden T1-gewichtete SE-Sequenzen, 3 mm Schichtdicke, coronar und planar, nativ und mit Gadolinium durchgeführt. Die Einstellungen wurden für vergleichbare Schichten bei Wiederholung standardisiert. Das Tumorvolumen wurde nach Di Chiro und Nelson (Volumen = Höhe x Breite x Tiefe x pi/6) errechnet (58). Die Beurteilung erfolgte durch erfahrene Neuroradiologen. Der Neuroradiologe hatte keine Information über andere Untersuchungsergebnisse.

Somatostatinrezeptor Szintigraphie

Zur szintigraphischen in vivo Darstellung von Somatostatinrezeptoren (Octreoscan®, Mallinckrodt, Petten, Niederlande) wurden durchschnittlich 200 milli-Bequerel 111In-Pentetreotide (111In-Diäthylentriaminpentaacetylsäure Analog des Octreotide) injiziert. Vier und 24 Stunden danach wurden planare Bilder, analog und digital, mittels einer Gamma-Kamera (Orbiter 7500, Siemens, Erlangen, Deutschland), die mit einem 360 keV Parallel Kollimator ausgestattet war, aufgenommen. Die Ergebnisse wurden wie folgt klassifiziert: Grad 1 - Aufnahme vergleichbar der normalen Hypophyse, Grad 2 - vermehrte Aufnahme, Grad 3 - intensive Aufnahme (52)

2.4 Untersuchungs-Schemata

Das Testprogramm bei Diagnose/Nachuntersuchungen ist in Tab. 1 zusammengefaßt. Zusätzliche Termine ergaben sich ggf. aus klinischen Fragestellungen (z.B. Rezidiv- oder Insuffizienz-Verdacht). Radiologische Nachuntersuchungen wurden 3 Monate und 12 Monate postoperativ, danach bei Rezidiv-Verdacht durchgeführt. Seit 1985 garantierten schriftliche oder telefonische Termin-Vereinbarungen eine nahezu 100%ige Nachuntersuchungsrate.

Tab. 1: Schema der Primär-Diagnostik und der Nachuntersuchungen


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2.5 Statistische Methoden

Alle Daten wurden in einer Datenbank auf der Grundlage von “Microsoft ACCESS“ erfaßt und mittels Statistica 5.0 (Statsoft Inc., Tulsa, OK, USA) ausgewertet. Bei Normalverteilung wurden die individuellen Mittelwerte (±SE) eines Datenblocks verwendet, andernfalls die Mediane (Bereich). Die Überprüfung der Normalverteilung erfolgte mittels Shapiro-Wilks W-Test. Die Signifikanz von Unterschieden zwischen Gruppen wurde mittels Wilcoxon‘s Signed Rank Test für gepaarte Werte, bzw. Mann-Whitney U-Test für ungepaarte Werte berechnet. Für Korrelationen wurde der Korrelationskoeffizient nach Spearman benutzt.

Die Differenzierung mehrerer Einfluß-Parameter wurde mittels multipler Regression mit schrittweisem Vorwärtsauschluß der relevanten Paramter durchgeführt. In der Kreuztabellen Analyse wurde der Chi2 Test nach Pearson verwendet. In Fällen, in denen der erwartete Wert einer Zelle kleiner als 7 war, erfolgte die Analyse mit Hilfe des Fisher Exakt-Tests (zweiseitige Berechnung). Bei binären Daten erfolgte die Analyse mittels logistischer Regression und zusätzlicher Angabe des relativen Risikos ("Odds ratio"). Zur Beurteilung des Erfolges der Strahlentherapie wurden das Life-Table Analyse Verfahren nach Kaplan-Meier und die Cox Proportional Hazard Analyse eingesetzt. Für multiple Vergleiche wurde die Korrektur des Signifikanzniveaus nach Holm-Bonferroni verwendet: p<0,05 galt als signifikant für den ersten, p<0,025 für den darauffolgenden zweiten Vergleich und p<0,0125 für den nächsten, dritten Vergleich.

Alle Studien wurden unter Beachtung der Kriterien der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Einwilligung der Ethik-Kommission des UKBF lag in allen Fällen vor. Alle Studien-Patienten wurden mündlich und schriftlich aufgeklärt und erklärten schriftlich ihr Einverständnis.


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Thu Sep 19 17:23:40 2002