Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

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Kapitel 3. -Patienten

3.1 Epidemiologische Daten

Es wurden alle 132 Patienten erfaßt, die von 1970 bis 1998 in der Abteilung für Innere Medizin mit Schwerpunkt Endokrinologie des Universitätsklinikums Benjamin Franklin betreut wurden. Seit 1985 wurden alle Patienten (N=47) prospektiv nach einem einheitlichen Schema erfaßt, untersucht und betreut. Details hierzu werden in den folgenden Kapiteln an geeigneter Stelle gegeben. Die Daten der schon vor 1985 betreuten Patienten (N=85) wurden retrospektiv ausgewertet.

3.1.1 Erfassungszeitraum, Dauer der Verlaufsbeobachtung, Nationalität

Die Betreuung des größten Teils der Patienten (97%) verteilte sich auf zwei Ärzte. Fünfundachtzig von 132 (64%, 1983-1998) der Patienten wurden von der Autorin betreut. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 7,5 Jahre (Bereich 1 Mo-39,7 J). Siebenundneunzig Patienten (73%) wurden länger als 2 Jahre betreut (Abb. 2).

Abb. 2: Beobachtungszeiten (Jahre) der 132 Patienten mit Akromegalie

Neunzehn Patienten wurden nur einmal gesehen. Zehn von ihnen stellten sich nach Erstdiagnose nicht wieder vor. Bei den anderen 9 Patienten war die Diagnose primär in einer anderen Institution gestellt worden, sie wurden nur einmal zu einer Verlaufskontrolle gesehen. Diese Daten werden nur für epidemiologische Schilderungen benutzt.

Seit der Gründung der Endokrinologischen Abteilung am UKBF 1972 wurden dort durchschnittlich 4,2 Patienten/Jahr diagnostiziert und weiterbetreut. Dies entsprach etwa der Hälfte der zu erwartenden Fälle für den Bereich West-Berlin. 86% der Patienten waren deutscher und 11% türkischer Nationalität (türkischer Abstammung sind 6,4% der Bevölkerung des ehemaligen West-Berlin [64]). Je ein Patient stammte aus dem Iran, Israel, Jugoslawien und Syrien.


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3.1.2 Geschlecht und Alter

Frauen überwogen im Verhältnis 78/54 (Faktor 1,44). Das mittlere Lebensalter bei Diagnose war 45±1,3 Jahre, ohne Unterschied zwischen den Geschlechtern (Männer: 45,5 Jahre [Bereich 6,6-73,4], Frauen 46,2 Jahre [18,7-75,4]; Abb. 3). Die Diagnose wurde bei 56% der Frauen und 62% der Männer vor dem 50. Lebensjahr gestellt.

Abb. 3: Altersverteilung bei Diagnose in Prozent des jeweiligen Geschlechtes

N=132; die Zahlen in den Säulen geben die Prozentwerte für die jeweilige Altersgruppe des
entsprechenden Geschlechts an

Für die Schätzung des Zeitintervalls zwischen ersten Symptomen und Diagnose wurden alte Photographien, Angaben klassischer Leitsymptome der Akromegalie oder die Diagnose sekundärer, der Akromegalie zuzuordnender Erkrankungen (Karpaltunnel Syndrom, Schlaf-Apnoe, Erstmanifestation eines sekundären Diabetes mellitus) herangezogen. Entsprechende Daten lagen für 115 Patienten vor. Fünf Jahre nach den ersten Symptomen war bei 44%, und nach 10 Jahren bei 75% der Patienten die Diagnose gestellt. Bei 25% der Patienten war das Intervall zwischen ersten Symptomen und Diagnose also länger als 10 Jahre (Median des Intervalls für Frauen 5,5 J. [Bereich 1-22] und für Männer: 10,0 J. [1-30], p<0,01, Frauen vs Männer).

Erste Symptome der Erkrankung wurden bei Männern 9 Jahre früher berichtet (Altersmedian 32,4 J.; Bereich 28,9-38,4), als bei Frauen (41,3 J.; 38,1-43,7; p<0,01). Da jedoch bei Frauen die Latenz zwischen erstem Symptom und Diagnose der Erkrankung kürzer war als bei Männern, war das Alter bei Diagnose wiederum vergleichbar. In Abb. 4 ist bei Männern angedeutet eine zweigipfelige Verteilung des Auftretens der Erstsymptome zu erkennen (20-29. Lebensjahr und erneut 40-49. Lebensjahr).


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Abb. 4: Altersverteilung bei Erst-Symptomen in Prozent des jeweiligen Geschlechts

N=115; die Zahlen in den Säulen geben die Prozentwerte für die jeweilige Altersgruppe des jeweiligen Geschlechts an

3.1.3 Leitsymptom bei Diagnose

Neben dem äußeren Aspekt, waren eine sekundäre Amenorrhoe und Kopfschmerzen wichtige Leitsymptome (Abb. 5). Ein zur Abklärung der Kopfschmerzen durchgeführtes CCT oder MRT zeigte - in einzelnen Fällen - einen Hypophysentumor, der erst sekundär die überweisenden Ärzte auf die Akromegalie aufmerksam machte. Bei 50% der Patienten mit gestörter Glukose Toleranz oder Diabetes mellitus wurden diese erstmals in Zusammenhang mit der Diagnose der Akromegalie festgestellt.

Abb. 5: Erstsymptome der Akromegalie (N=132)

Seltenere Leitsymptome waren Zahndehiszenz und Progenie, die zur Zuweisung durch den Zahnarzt führten. Der Anlaß zur Überweisung in die Spezialambulanz waren meist unspezifische Symptome. Der akromegale Aspekt trat hierbei, trotz seiner Häufigkeit als Leitsymptom, nahezu vollständig in den Hintergrund.


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3.2 Tumor-Charakteristika

3.2.1 Entwicklung der radiologischen Methoden während des Beobachtungszeitraumes

Die Entwicklung der benutzten radiologischen Methoden und ihre kumulative Anwendung während des Beobachtungszeitraumes sind in Abb. 6 wiedergegeben.

Abb. 6: Kumulative Häufigkeit radiologischer Verfahren in der Diagnostik (1965-1998)

In den Jahren bis 1975 wurden vor allem die konventionelle Röntgen-Aufnahme der Sella sowie die Sella-Tomographie eingesetzt. Luft-Encephalographie und Carotis-Angiographie dienten im wesentlichen der präoperativen Diagnostik des Neurochirurgen. 1975-1985 ersetzte die CCT die älteren Verfahren. Seit 1990 wurde ausschließlich die MRT eingesetzt.

Das für die Tumor-Klassifizierung benutzte Schema nach Wilson wurde im Kapitel “Methodik“ geschildert. Die Klassifikation war bei 107 Patienten nach Graden, bei 91 Patienten nach Stadien möglich. Für die restlichen Patienten lag keine ausreichende Information für eine sichere Zuordnung vor. Ein Makroadenom hatten 94/107 Patienten (87,9%), davon waren zwei sog. „Giant Adenomas“ mit einem Volumen >10cm3. Von den Makroadenomen zeigten 40,7% radiologische Kriterien der Invasivität und 36,3% der Adenome zeigten supra- und/oder paraselläres Wachstum. Bei einem Drittel der Adenome (32,6%) blieb das Wachstum endosellär. Zu Einzelheiten der Tumor-Charakteristika s. Tab. 70 - 12.9 im Anhang.

Jüngere Patienten hatten größere Adenome als Patienten in höherem Lebensalter (Alter vs Tumorgrad: R=-0,2, p<0,02, N=132). Dies traf auch beim Vergleich der Adenome Grad-2 vs Grad-1 und Grad-4 vs Grad-3 zu. Ein Chiasma-Syndrom (uni- oder bitemporale Hemianopsie) hatten 15/132 Patienten (11,4%).


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3.3 Endokrinologische Charakteristika und Glukosetoleranz

3.3.1 Wachstumshormon (STH)

Ein 6-h STH-Profil (Profil) erhielten 119 und eine orale Glukosebelastung (oGTT) 107 Patienten. Fünfzehn Patienten erhielten bei bekanntem Diabetes mellitus und weitere 10 Patienten wegen bereits begonnener Therapie bei Erstvorstellung keinen oGTT. Tab. 2 faßt die medianen STH Werte des Profils und des oGTT zusammen.

Tab. 2: STH1 Konzentration (Profil u. oGTT). Gesamtgruppe sowie Frauen u. Männer

1 MW, Nadir und Basal (MW des basalen [08.00 Uhr]-Wertes im Profil und oGTT): µg/L,
AUC: µg/L/180 Min, jeweils Median mit Bereich

Knapp die Hälfte aller Patienten (47%) hatte bei Diagnose eine mittlere STH Konzentration <20 µg/L, nur 10 Patienten hatten Werte >100 µg/L (Abb. 7). Der Extremwert von >2000 µg/L (zweitausend) wurde mehrfach kontrolliert und bestätigt. Es bestand kein Unterschied zwischen den Geschlechtern.

Abb. 7: Verteilung der STH Konzentrationen (Mittelwert des Profils, µg/L)

Bei Diagnose bestand eine signifikante Korrelation der STH Konzentration mit der Tumorgröße (MW STH Profil: R=0,47 p<0,005; N=35; nur Tumore mit volumetrischer Größenbestimmung im MRT; Abb. 8).


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Abb. 8: Tumorgröße und STH Konzentration bei Diagnose (N=35)

STH MW des 6-h Profils (µg/L); R, Rang Korrelations Koeffizient nach Spearman; 2 Patienten mit sehr großen Tumoren wurden nicht einbezogen (STH 50,0 µg/L und Tumorvolumen 36,8 ml; STH 36,6 µg/L und Tumorvolumen 55,8 ml)

Der Mittelwert des STH Profils zeigte eine schwache, negative Korrelation mit dem Alter der Patienten: R=-0,3, p<0,001, N=119. (Abb. 9). Dies galt auch für den STH Mittelwert des oGTT: R=-0,3, p<0,003, N=107. Je jünger der Patient desto wahrscheinlicher lag also eine höhere STH Konzentration vor (oGTT: Basal, R=-0,32; p<0,001; AUC, R=-0,23; p<0,02).

Abb. 9: STH Konzentration und Alter bei Diagnose (N=117*)

*2 Patienten mit sehr hohen STH Werten [2306 µg/L u. 703 µg/L] nicht einbezogen

Die Analyse des individuellen STH Nadirs im oGTT zeigte die Bedeutung des strikten Kriteriums “Nadir <1,0 µg/L“ für den Ausschluß der Diagnose “Akromegalie“. Bei Akzeptanz des Wertes “<2,0 µg/L“ wären sechs Patienten mit klinisch mäßig bis voll ausgeprägter Akromegalie fälschlich als nicht erkrankt eingeordnet worden. Tab. 3 listet die STH Mittelwerte des Profils und die Tumorcharakteristika von 6 Patienten mit STH Nadir im oGTT <2,0 µg/L, aber >1,0 µg/L auf.


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Tab. 3: Bedeutung des Diagnose-Kriteriums „STH Nadir im oGTT“

1 keine Information über Tumorgröße vorhanden; STH Nadir oGTT, MW Profil: (µg/L) Tumor-charakteristika: Grad und Stadium

3.3.2 Hypophysenfunktion

Die Hypophysenvorderlappen-Funktion (HVL-Funktion) wurde bei allen Patienten vollständig überprüft. Methodische Einzelheiten und die Kriterien zur Beurteilung der Testergebnisse sind in Kapitel 2 "Methodik" sowie im Anhang Tab12.1 - Tab. 69 geschildert. Nicht von allen Patienten lagen bei Diagnose komplette Daten zu allen Hormonen vor. Tabelle 3.3 gibt die Anzahl der Patienten mit kompletter Insuffizienz der jeweiligen Hypophysenfunktion wieder.

Tab. 4: Frequenz der kompletten Insuffizienz einzelner Achsen des Hypophysenvorderlappens bei Diagnosestellung

Zahl der Patienten mit Insuffizienz der jeweiligen Achse/Gesamtzahl der Patienten mit entsprechender Untersuchung; Prozent der so untersuchten Patienten; 1 ohne 28 postmenopausale Frauen

Die ACTH/Cortisol Achse und die Gonadotropine war etwa gleich stark, das TSH weniger betroffen. Für das Ausmaß (normal - partiell insuffizient - komplett insuffizient) der Einschränkung der ACTH/Cortisol Achse bestand eine grenzwertig signifikante Korrelation mit der STH Konzentration im Profil (R=0,25; p<0,02), nicht jedoch mit der Tumorgröße. Die GnRH-induzierte Stimulation des LH war schwach negativ mit dem Tumorvolumen korreliert (R=-0,4; p<0,05; N=28). Prolaktin wurde erst seit 1978 bestimmt. Von 73 Patienten waren 15 (21%) hyper- und 19 (29%) hypoprolaktinämisch. Kein Patient hatte einen Diabetes insipidus.

3.3.3 Glukosetoleranz

Glukosewerte des oGTT lagen von 100 der 107 Patienten bei Diagnose vor (Tab. 5). Bei 15 Patienten war ein Diabets melllitus bekannt.


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Tab. 5: Glukosetoleranz (GT) während der oralen Glukose Belastung

Nur 46% der untersuchten Patienten hatten eine normale Glukosetoleranz. Das Risiko einer gestörten Glucosetoleranz bzw. eines Diabetes mellitus war umso höher, je älter ein Patient war (R=0,4; p<0,0001; N=115). Patienten mit einem Alter über 50 Jahren hatten ein 2,8- fach höheres Risiko einer Störung der Glukosetoleranz als jüngere Patienten (Chi2=7,2; p<0,01; Odds ratio 2,8). Eine multiple Regressionsanalyse zur Prüfung potentieller weiterer Einflußfaktoren (Geschlecht, Alter, STH Konzentration bei Diagnose, ACTH/Cortisol Achse) wies das Alter als einzig signifikanten Parameter für die Störung der Glukosetoleranz aus. Es bestand auch kein Zusammenhang zwischen der geschätzten Erkrankungsdauer und der Störung der Glukosetoleranz.


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Thu Sep 19 17:23:40 2002