Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

19

Kapitel 4. -Kumulative Ergebnisse aller Therapiearten

4.1 Einleitung und Fragestellung

Keine der gegenwärtig zur Verfügung stehenden Therapieformen allein führt bei der Akromegalie zu ausreichenden Remissionsraten. Entsprechend werden bei den meisten Patienten mehrfache Therapieversuche unternommen. In diesem Kapitel wird daher zunächst eine Übersicht über die insgesamt hier angewendeten Therapieverfahren und deren kumulative Ergebnisse gegeben. Dabei wird gefragt nach dem Erreichen einer Teil- oder Vollremission und der Anzahl der Therapieschritte, die hierzu notwendig waren. Weiter wird analysiert, ob sich prognostische Parameter für den Therapieerfolg erkennen lassen, in welchem Grade die Hypophysenfunktion erhalten werden konnte und wie sich die - bei der Akromegalie häufig schlechte - Kohlenhydrattoleranz verbesserte. In den folgenden Kapiteln werden dann die einzelnen Therapiearten, ihre spezifischen Erfolgsquoten und ihre Probleme besprochen werden.

4.2 Therapiearten

Die Charakteristika der 132 Patienten wurden bereits in Kapitel 3 geschildert. Tab. 6 gibt die Häufigkeit an, mit der sie eine bestimmte Therapieart erhielten und wie oft diese als erste, zweite etc. Wahl angewendet wurde. Siebzehn Patienten (13%) blieben ohne Therapie. Ihre Daten gehen nur in die Schilderung epidemiologischer Fakten ein (Anh., Tab. 75). Zwanzig der 115 Patienten (22%) erhielten 4, 5 oder sogar 6 Therapien. Das relativ lange Intervall zwischen Diagnose und erster Therapie von 11 Monaten (Median) wurde vor allen Dingen verursacht durch längere Wartezeiten auf die Operation in einzelnen Kliniken.

Tab. 6: Therapiearten und ihre Stellung als erste, zweite etc. Therapiewahl

1 1., 2. Therapie etc.; 2 Konventionelle Strahlentherapie (N=10), Gold-Seed Implantation (N=2); 3 Konventionelle Strahlentherapie (N=4), Yttrium Seed Implantation (N=1), Gamma-Knife Strahlentherapie (N=1); 4 Konventionelle Strahlentherapie (N=4), Gamma-Knife Bestrahlung (N=1); 6 kumulatives Zeit-Intervall in Monaten zwischen den Therapieschritten, bei höherer Monatszahl umgerechnet auf Jahre, siehe darunterliegende Zeile


20

Aus verschiedenen Gründen (Ausscheiden aus der Betreuung, Umzug, Verweigerung einer Untersuchung, u.a.) waren nicht für jede Analyse Daten aller Patienten vorhanden. Tab. 7 informiert über die Verfügbarkeit der beiden für eine Beurteilung wichtigsten endokrinologischen Teste (STH Profil, STH im oGTT). Die angewendete Testart konnte sich im Laufe der kumulativen Therapie ändern (z.B. bei postoperativer Besserung der Glukosetoleranz und damit erst möglich werdendem oGTT). Daher ist die Zahl der paarweise vergleichbaren Teste (Wilcoxon-Test) teilweise kleiner, als deren Gesamtzahl.

Tab. 7: Gesamtzahl der Daten und der statistisch auswertbaren Datenpaare

Gesamtzahl aller STH Profile; auswertbare Datenpaare, d.h. ein STH Profil, bzw. STH im oGTT liegt sowohl bei Diagnose, wie auch nach der Therapie vor. Nur diese Patienten gehen in die prozentuale Berechnung der Ergebnisse ein. Median des Beobachtungszeitraumes 8,5 Jahre (0,1-39,7 J.)

4.3 Ergebnisse

4.3.1 Teilremission und Vollremission

Abb. 10 gibt die individuellen Mittelwerte des STH-Profils vor der ersten Therapie und bei der letzten Untersuchung wieder. Die große Zahl der Patienten ist ersichtlich, bei denen - ungeachtet meist mehrfacher Therapieansätze - sogar eine Teilremission (Profil MW <2,5 µg/L) nicht erreicht werden konnte.

Abb. 10: STH bei Diagnose und letzter Untersuchung (N=102)

STH, individuelle Mittelwerte des 6-h Profils; Ordinate logarithmisch. Die horizontale Linie (2,5 µg/L) markiert den Grenzwert der Teilremission


21

4.3.1.1 Teilremission

Nach der ersten Therapie wurde nur bei 34 Patienten (31%) eine Teilremission erreicht (Tab. 8). Die zweite Therapie erhöhte die Zahl auf 61 Patienten (53%). Nach dem letzten Therapieschritt war zwar zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung bei 85% der Patienten die STH Konzentration um mehr als 50% gesenkt, eine Teilremission war aber nur bei insgesamt 54% der Patienten erreicht.

Tab. 8: Ergebnisse der kumulativen Therapie im STH-Profil

STH MW, Nadir, Basal (µg/L) Mediane; 1 Anzahl der Patienten mit einer, 2, 3 und sofort Therapien; 2 Anzahl der Patienten, die das Therapieziel erreichten, sowie Angabe in Prozent der Gruppe; 3 Anzahl der vergleichbaren Datenpaare geringer als Zahl der Patienten pro jeweiliger Therapie, die Prozentzahlen beziehen sich auf vergleichbare Datenpaare; Signifikanz für MW, Nadir, basale Konzentration gleich (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte). Verschiedenen Anzahl bei Diagnose, Tx1 u. letzte U. durch fehlendes Profil bei einigen Pat. zu diesen Zeitpunkten

Beim Vergleich der verschiedenen angeführten Kriterien fällt auf, daß der Basalwert durchweg höher ist als der Nadirwert und meist auch höher als der Profil-Mittelwert. Ein einzelner Basalwert kann also den Mittelwert des Profils als Kriterium nicht ersetzen.

4.3.1.2 Vollremission

Eine Vollremission hatten nach der ersten Therapie 28 Patienten (29,8%) und nach der zweiten Therapie weitere 20 Patienten (Tab. 9). Alle zusätzliche Therapieschritte führten zusammen nur noch weitere 5 Patienten zur Vollremission. Von den Patienten, die bei der letzten Untersuchung das Kriterium der Teilremission erreichten (N=62), erfüllten 47 (75.8%, dies entspricht 40,7% aller Patienten) zusätzlich das Kriterium der Vollremission.


22

Tab. 9: oGTT: STH im Verlauf der kumulativen Therapie

STH Nadir (µg/L, Median), AUC (µg/L/180 Min, Median); 1 Signifikanz für Nadir und AUC gleich (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); 2 Signifikante Differenz nur für AUC; 3 Anzahl der Patienten, die das Therapieziel erreichten, sowie Prozent der jeweiligen Gruppe

4.3.2 Rezidive und Versager der Teilremission

Ein Rezidiv war definiert als Anstieg des STH über 1,0 µg/L (Nadir oGTT), nachdem vorher bereits ein STH-Nadir im oGTT unter der Grenze von 1,0 µg/L erreicht worden war.

Ein Versagen der Teilremission war definiert als Anstieg über 2,5 µg/L (MW des Profils), nachdem bereits eine Teilremission - wenn auch keine Vollremission - erreicht worden war.

Rezidive wurden bei 6 Patienten gesehen und zwar bei 4 Patienten nach erfolgreicher primärer Operation und bei 2 Patienten mit Operation nach Octreotide Vorbehandlung. Das Rezidiv wurde im Mittel 3,6 Jahre (1-8 J.) nach der Vollremission diagnostiziert.

Ein Versagen der Teilremission wurde bei 5 Patienten gesehen und zwar bei 3 Patienten nach präoperativer Octreotide Therapie und folgender transsphenoidaler Operation (Diagnose des Teilremissions Versagens 26, 39 und 51 Monate nach der Operation), sowie bei 2 Patienten mit Teilremission nach mehrfachen Therapien (externe konventionelle Bestrahlung und 198AU-Seed Implantation, bzw. transfrontale Operation, externe konventionelle Bestrahlung und 90Y-Seed Implantation). Die Verschlechterung wurde 16,5 bzw. 14¼ Jahre nach der jeweils 2. Strahlentherapie (Implantation der Seeds) diagnostiziert.

Trotz einer Vielzahl von Therapie-Ansätzen und Mehrfachtherapie bei fast zwei Drittel der Patienten konnte also eine Teilremission nur bei 54% der Patienten, eine Vollremission nur bei 41% erreicht werden (die Zahlen sind nicht additiv). Durch späte Rezidive und Versager der Teilremission verschlechterte sich die Bilanz zusätzlich. Vom dritten Therapieschritt an war der therapeutische Gewinn nur noch marginal.

4.3.3 Prognostische Parameter

Als mögliche prognostische Parameter für den Therapie-Erfolg wurden 1) die STH Konzentration bei Diagnose, 2) die Größe des Adenoms, sowie 3) das Alter und das Geschlecht der Patienten analysiert.


23

4.3.3.1 STH Konzentration bei Diagnose

Die STH Konzentration im Profil und im oGTT bei Diagnose war bei Patienten mit späterer Voll- oder Teilremission etwas niedriger als bei Patienten mit schlechterem Therapie-Erfolg, die Unterschiede waren jedoch zu keinem Zeitpunkt signifikant (Mann-Whitney U-Test; nach der ersten, bzw. zweiten Therapie, bei der letzten Untersuchung). Die STH Konzentration bei Diagnose hatte also keinen prädiktiven Wert für den kumulativen Therapie-Erfolg.

4.3.3.2 Tumorgröße

Die Prüfung des möglichen prädiktiven Wertes der Tumorgröße für das Therapie Ergebnis konnte für 107 der 115 Patienten mit Therapie (93%) vorgenommen werden. Für die Analyse wurden die Klassifikations-Grade nach Wilson (s. “Methodik 2.3.2 und Anhang Abb. 45, Tab. 71 und Tab. 72) in zwei Gruppen zusammengefaßt, da die Zuordnung zu diesen beiden Gruppen - nicht invasiv vs invasiv - eine bessere Trennschärfe der Analyse erlaubt. Die Gruppe I enthält die Grade 1 und 2 und faßt die rein intrasellären, nicht invasiv wachsenden Adenome zusammen. Die Gruppe II enthält die Grade 3 und 4 und faßt die Adenome mit extrasellärer Ausdehnung und invasivem Wachstum zusammen.

In den Gruppen I und II wurde eine Vollremission nach der ersten Therapie von 15 bzw. 12 Patienten erreicht, nach der 2. Therapie von 11 bzw. 14 Patienten und bei der letzten Untersuchung von 23 bzw. 22 Patienten. Damit hatte auch die Tumorgröße keinen prädiktiven Wert für die Prognose.

In der multiplen Regression zeigte allein die Gradeinteilung, kontrolliert für Stadieneinteilung, paraselläre und supraselläre Ausdehnung, eine geringe positive Korrelation zum Ergebnis der Vollremission: R2=0,5; p<0,03. Das Einfügen der STH Konzentration in die Regressionsgleichung führte jedoch zum Verlust dieses Zusammenhangs.

4.3.3.3 Alter und Geschlecht

Je jünger der Patient, desto höher war das Risiko, daß eine Therapie weder zur Teil- noch zur Vollremission führte. Eine solche negative Korrelation war tendenziell nach der ersten und signifikant ab der 2. Therapie nachweisbar. Die Wahrscheinlichkeit einer Teil- bzw. Vollremission im 2. Therapieansatz war für Patienten über 50 Jahre um das 3-fache höher als für jüngere Patienten (Odds ratio 3,2; Chi2 5,0; p<0,03; bzw. Odds ratio 3,4, Chi2 4,4; p<0,05). Diese negative Korrelation - geprüft in 10-Jahresschritten - nahm ab dem 30. Lebenjahr bis zum 50. Lebensjahr langsam zu und wurde im 5. Dezenium signifikant. In höherem Lebensalter war keine weitere Zunahme zu verzeichnen. In der multiplen Regressionberechnung, nach Korrektur für die STH-Konzentration und Tumorgröße, war dieser Zusammenhang jedoch nicht mehr signifikant. Das Geschlecht hatte keinen prädiktiven Wert.


24

4.3.4 Hypophysenfunktion

4.3.4.1 ACTH/Cortisol Achse

Die ACTH/Cortisol Achse wurde mittels des Insulinhypoglykämie-Testes (IHG) geprüft, bei Diabetes mellitus oder einer Kontraindikation für eine Hypoglykämie wurde der Metopiron-Test angewendet (s. Kapitel „Methodik“ und Anhang Tab. 64 und Tab. 65). Die Auswertung wurde erschwert durch 1) einen Wechsel der Untersuchungsmethode (IHG oder Metopiron-Test) während des Krankheitsverlaufes (N=16), sowie 2) durch zunächst unzureichende und nach Therapie - infolge der Senkung des STH - ausreichende Hypoglykämie im IHG. Für die quantitative Auswertung wurden ausschließlich die Ergebnisse der IHG mit einem Glukose-Nadir <2,2 mMol/L, bzw. die Ergebnisse des Metopiron-Testes benutzt. In einer qualitativen Analyse wurden die Ergebnisse von IHG und Metopiron-Test zusammenfaßt.

Im IHG war der Median der basalen Cortisol Konzentration bei Diagnose im Normbereich, der geforderte Stimulationswert (>550 nMol/L) wurde jedoch nicht ganz erreicht (Tab. 10). Eine leichte, aber nicht signifikante Besserung nach der 1. und 2. Therapie war gefolgt von wieder schlechteren Werten. Diese spiegeln, bei nun kleineren N-Zahlen, die Auswahl der Patienten mit den größeren Behandlungsproblemen wieder. Bei der letzten Untersuchung und nunmehr wieder großer Patientenzahl fällt dies aber statistisch nicht ins Gewicht. Bei den mittels des Metopiron-Testes untersuchten Patienten dagegen nimmt die Stimulierbarkeit der ACTH/Cortisol Achse schon nach der zweiten Therapie und dann weiter kontinuierlich ab. Diese Patienten hatten überwiegend die schwereren Krankheitsverläufe und größeren Tumore mit einem höheren Prozentsatz transkranieller Operationen und/oder Strahlentherapie als erste beide Therapieschritte.

Tab. 10: Cortisol (Basal, Peak, AUC) im IHG, 11-Desoxy-Cortisol im Metopiron-Test

N, in der Reihenfolge IHG (Paarvergleiche) / Metopiron (Paarvergleiche); Cortisol (Basal und Peak nMol/L; AUC nMol/L/90 Min), 11-Desoxy-Cortisol (nMol/L) * p<0.05 (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte), Therapiezeitpunkt vs Diagnose


25

Die qualitative Analyse klassifizierte die Ergebnisse wie folgt:

· Normale ACTH/Cortisol Achse: normaler Cortisol-Basalwert (08.00 h, >200 nMol/L) und normale Stimulation (>550 nMol/L) im IHG, bzw. 11-Desoxy-Cortisol >200 nMol/L im Metopiron-Test.

· Partielle Insuffizienz (keine Substitutionspflicht): normaler Cortisol-Basalwert, aber keine ausreichende Stimulations-Antwort im IHG (der Metopiron Test allein erlaubt keine Definition einer partiellen Insuffizienz).

· Komplette Insuffizienz (Substitutionspflicht): erniedrigter Cortisol-Basalwert und ungenügende Stimulation im IHG, bzw. Metopiron-Test.

Bei Diagnose hatte je etwa ein Drittel der Patienten eine normale, partiell eingeschränkte oder eine vollständig insuffiziente Funktion der ACTH/Cortisol Achse (Abb. 11). Bei einigen Patienten trat nach der ersten Therapie eine leichte Erholung ein. Nach den weiteren Therapieschritten nahm der Anteil von Patienten mit partiell und komplett insuffizienter ACTH/Cortisol Achse - bei kleiner werdender N-Zahl und wachsenden therapeutischen Problemen - stark zu. Bei der letzten Untersuchung war dann aber in der Gesamtgruppe die Funktion sogar signifikant besser als bei Diagnose, ein Effekt, der durch die leichte Verbesserung nach der ersten Therapie zustande kam und durch die spätere Verschlechterung bei einer relativ kleinen Patientenzahl statistisch nicht aufgehoben wurde. Entsprechend waren die verschiedenen Funktionsgruppen nach der ersten Therapie und bei der letzten Untersuchung statistisch nicht signifikant verschieden.

Abb. 11: ACTH/Cortisol Achse: Qualitative Analyse

* p<0.05, LU, Letzte Untersuchung vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)
** Die Gruppengröße ist unterhalb der Säulen angegeben Die Prozentzahlen beziehen sich auf die jeweilige Gruppengröße nach dem entsprechenden Therapieschritt

4.3.4.2 LH Sekretion

Die LH-Sekretion wurde anhand der LH-Werte des kombinierten LHRH/TRH-Testes analysiert. FSH-Werte waren nicht in ausreichender Zahl über den Gesamtzeitraum für eine


26

sinnvolle Auswertung vorhanden. Die Anzahl der zur Verfügung stehenden Daten geht aus Tab. 73 und Tab. 74 (Anhang) hervor. Die Berücksichtigung der primären Ovarialfunktion bei Frauen (prä-, postmenopausal) wird an entsprechender Stelle angegeben.

Die basale LH Konzentration sank mit zunehmender Zahl der Therapieschritte tendentiell, aber nicht signifikant ab (Tab. 11). Der Stimulationswert war dagegen nach der 1. und 2. Therapie signifikant reduziert. Die weitere Reduktion nach den folgenden Therapieschritten war dann - bei zunehmend kleinerer Patientenzahl - im paarweisen Vergleich nicht mehr signifikant. Bei der letzten Untersuchung waren auch in der Gesamtgruppe die Stimulationswerte des LH signifikant kleiner als bei Diagnose.

Tab. 11: Basale und stimulierte LH-Werte im LHRH-Test

LH, Basal, Peak (E/L), AUC (E/L/60 Min); 1 keine Signifikanzberechnung, da nur ein vergleichbares Datenpaar; 2 Anzahl der Patienten; * p<0.05; ** p<0.01 jeweils Therapieschritt vs Diagnose; (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

Für die qualitative Analyse wurden postmenopausale Frauen nicht berücksichtigt, da bei ihnen unter bestehender Hormonersatztherapie die Diagnose einer Gonadotropininsuffizienz nicht möglich war. Es wurde folgende Klassifikation angewendet:

Bereits vor Beginn der Therapie hatten 34% der Patienten eine komplette LH-Insuffizienz (Abb. 12). Im Verlauf der Therapieschritte stieg der Anteil - bei kleiner werdender Gruppenstärke - auf zuletzt 60%. In der Gesamtgruppe hatte sich bei der letzten Untersuchung - verglichen mit der Ausgangssituation - der Anteil mit normaler LH Sekretion nahezu halbiert von 39% auf 20% der Patienten. Zwischen Männern und prämenopausalen Frauen bestand kein signifikanter Unterschied.


27

Abb. 12: LH Sekretion: Qualitative Analyse

* Die Gruppengröße ist unterhalb der Säulen angegeben Die Prozentzahlen beziehen sich auf die
jeweilige Gruppengröße nach dem entsprechenden Therapieschritt

4.3.4.3 TSH-Schilddrüsen Achse (TSH-SD Achse)

Die TSH-SD Achse wurde mittels des TRH-Testes überprüft. Die periphere SD-Hormon- Konzentration konnte nicht für die quantitative Analyse benutzt werden, da ein häufiger Wechsel der Bestimmungsmethode während des langen Beobachtungszeitraumes eine Umrechnung der jeweiligen Werte unmöglich machte. Unberücksichtigt blieben Daten von Patienten mit primärer SD-Erkrankung (N=4) und von Patienten, die bereits bei Diagnose wegen einer sekundären Hypothyreose eine Thyroxin-Substitutionstherapie erhielten (N=3).

Der Median der basalen TSH Konzentration verringerte sich im Verlauf der kumulativen Therapie leicht von 1,4 auf zuletzt 1,0 mU/L. Die Veränderung war jedoch erst im Vergleich der letzten Untersuchung zur Diagnose signifikant. Im Gegensatz hierzu zeigte sich für die stimulierte TSH Konzentration eine deutliche und signifikante Reduktion durch die Therapie.

Tab. 12: Basale und stimulierte TSH-Werte im TRH Test

TSH (mE/L), N, für Basal/Peak, * p<0,05, ** p<0.01, *** p<0,0001 (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

Die qualitative Analyse berücksichtigt die basale und die stimulierte TSH Konzentration. Patienten mit Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie bei sek. Hypothyreose wurden


28

eingeschlossen, solche mit primärer Störung der Schilddrüsenfunktion jedoch nicht. Der Anteil der Patienten mit normaler basaler und stimulierter TSH Sekretion nahm von initial 51% kontinuierlich auf zuletzt 32% der Patienten ab (Abb. 13) und die der Patienten mit sekundärer Hypothyreose entsprechend zu. Durch die zum Teil sehr kleinen Patientenzahlen war jedoch keine der Veränderungen signifikant.

Abb. 13: Hypophysen-Schilddrüsen Achse: Qualitative Analyse

* Die Gruppengröße ist unterhalb der Säulen angegeben Die Prozentzahlen beziehen sich auf die
jeweilige Gruppengröße nach dem entsprechenden Therapieschritt

4.3.4.4 Prolaktin

Die PRL-Sekretion wurde anhand der basalen und der TRH-stimulierten Werte analysiert. PRL-Werte lagen zum Zeitpunkt der Diagnose bei 73 Patienten vor (Prolaktin wurde erst seit 1978 bestimmt). Abb. 14 zeigt die basale individuelle PRL Konzentration bei Diagnose und der letzten Untersuchung.

Abb. 14: Basale Prolaktin Konzentration bei Diagnose und letzter Untersuchung

PRL in logarithmischer Skala. Die Linie gibt den oberen Grenznormwert für Männer an, die Grenzlinie für Frauen (25 µg/L) wurde der Übersichtlichkeit wegen nicht eingetragen.


29

Statistisch war die basale PRL Konzentration (Median) bei Diagnose im Normbereich (Tab. 13), jedoch hatten 14 Patienten (19%) erhöhte Werte. Die basale und die stimulierte PRL Konzentration wurden durch die 1. und die 2. Therapie gering, aber signifikant gesenkt. Eine weitere Reduktion durch die folgenden Therapieschritte war - bei kleiner werdender N-Zahl - nicht mehr signifikant. Bei der letzten Untersuchung war die Abnahme in der Gesamtgruppe - verglichen mit der initialen Konzentration - wieder signifikant.

Tab. 13: Basale und TRH-stimulierte Prolaktin Konzentration

1 keine Signifikanzberechnung, da nur 1 Datenpaar. * p<0.01, ** p<0.001, *** p<0.001 (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

Die qualitative Klassifizierung erfolgte nach den basalen (08.00 h) Prolaktinkonzentrationen. Als normal wurden Konzentrationen zwischen 5 und 15 µg/L für Männer und 5 bis 25 µg/L für Frauen angenommen. Der Anteil hyper- und normoprolaktinämischer Patienten nahm konsekutiv ab, und der hypoprolaktinämischen Patienten entsprechend zu (Tab. 14). Bei der letzten Untersuchung hatte sich der Anteil hypoprolaktinämischer Patienten nahezu verdoppelt.

Die Gruppe der 14 Patienten, die bereits bei Diagnose eine Hyperprolaktinämie hatten, unterschied sich von den normo- oder hypoprolaktinämischen Patienten weder betreffend der Tumorausdehnung noch der STH Konzentration. Eine initial vorhandene Hyperprolaktinämie hatte keine prospektive Bedeutung für die Therapieergebnisse oder die Zahl der notwendigen Therapieschritte.

Tab. 14: Prolaktinstatus bei Diagnose und im Verlauf der kumulativen Therapie

1 Vorhandene Daten und Anzahl der Patienten; 2 Prozent der vorhandenen Daten; 3 Wilcoxon-Test für gepaarte Werte


30

Eine Einschränkung aller vier Achsen des Hypophysenvorderlappens (der ACTH/Cortisol Achse, der Gonadotropine, des TSH und PRL) bestand zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung bei 36 Patienten (31%). Bei 40 (35%) waren 3 HVL-Achsen komplett oder partiell insuffizient, bei 30 Patienten (26%) zwei Achsen, bei 11 (10%) eine Achse. Nur 1 Patienten (1%) der 115 Patienten hatten eine völlig normale Hypophysenfunktion, also weder komplette, noch partielle Insuffizienz irgend einer Achse. Kein Patient hatte einen Diabetes insipidus.

4.3.5 Glukosetoleranz

Der Median der Nüchternglukose-Konzentration wurde von initial 5,1 mMol/L (Tab. 15) durch die erste Therapie signifikant auf 4,6 mMol/L gesenkt. Noch deutlicher war die Senkung der AUC der Glukose und des Insulins im oGTT, sowie des Insulin/Glukose-Quotienten durch die ersten Therapieschritte. Diese Veränderungen waren bei der letzten Untersuchung erhalten. Dazwischen liegende Therapieschritte erbrachten - bei kleiner werdender Fallzahl und durch die Auswahl Therapie-resistenter Patienten - zum Teil wieder schlechtere Werte. Die individuellen Insulin/Glukose-Quotienten bei Diagnose und der letzten Untersuchung sind in Abb. 16 dargestellt.

Tab. 15: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT

N Anzahl der Daten in der Reihenfolge Glukose/Insulin-I/G Quotient; I/G Quotient, Insulin (AUC oGTT)/Glukose (AUC oGTT) Quotient; Glukose basal (mMol/L), AUC Glukose (mMol/L/180 Min); AUC Insulin (mE/L/180 Min), alle Werte sind Medianwerte; der Übersichtlichkeit halber sind keine Bereichswerte angegeben. Alle Vergleich jeweiliger Untersuchungszeitpunkt vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus ausgeschlossen


31

Abb. 15: Insulin/Glukose-Quotienten bei Diagnose und letzter Untersuchung

Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol) der Patienten, für die beide Werte (Diagnose und letzte Untersuchung) zur Verfügung standen

Die qualitative Analyse (Abb. 16) zeigt, daß der Anteil der Patienten mit normaler Glukosetoleranz nach der ersten Therapie von initial 46% auf 59% anstieg und bei der letzten Untersuchung bei 57% lag. Dazwischen liegende Therapieschritte bewirkten jeweils nur eine marginale Verbesserung.

Abb. 16: Entwicklung der Glukosetoleranz während der kumulativen Therapie

* Prozent der jeweiligen Patientengruppe (s. Tab. 7); ** p<0,05; *** p<0,005

Eine Korrelation zwischen der STH-Konzentration (MW des Profils) und dem Insulin/Glukose-Quotienten (als Maß der Insulinresistenz) war nur nach der 1. Therapie vorhanden (R=0,4; p<0,001; N=80), auch wenn Patienten mit Octreotide als Ersttherapie ausgeschlossen wurden [R=0,3; p<0,02; N=63]). Bei Diagnose oder der letzten Untersuchung bestand jedoch keine signifikante Korrelation.

4.4 Zusammenfassung

Der Anteil der Patienten in Teilremission, bzw. in Vollremission war nach kumulativer Therapie mit nur 54%, bzw. 41% unbefriedigend niedrig. Bei den Patienten mit mehr als 2


32

Therapieschritten war trotz meist fehlender Teilremission eine partielle bis komplette Insuffizienz der HVL-Funktion die Regel. Die bei der Akromegalie häufig gestörte Glukosetoleranz hatte sich in der Gesamtgruppe parallel zur Reduktion des STH-Exzesses deutlich gebessert und die Insulinresistenz hatte abgenommen. Die am schwierigsten behandelbaren Patienten hatten aber hiervon wenig oder nicht profitiert.

Diese Analyse konnte die Entwicklung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten im Laufe des langjährigen Beobachtungszeitraumes nicht berücksichtigen. Hierzu zählen die Fortschritte bei den mikrochirurgischen Operationstechniken und den Untersuchungsmethoden (CT, MRT) ebenso, wie die der medikamentösen Therapie mit Dopamin Agonisten (seit Anfang der 70er Jahre) und der Somatostatin Analoga (seit Anfang der 80er Jahre). Eine Analyse der einzelnen Therapiearten - Operation, medikamentöse Therapie, Bestrahlung - wird in den folgenden Kapiteln durchgeführt. Im Kapitel „Operative Therapie“ wird auch versucht werden die Therapieergebnisse verschiedener Zeiträume miteinander zu vergleichen.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Sep 19 17:23:40 2002