Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

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Kapitel 5. -Operative Therapie

5.1 Einleitung und Fragestellung

Es wurden 94 Patienten operiert. Die Operationsergebnisse wurden analysiert nach den Kriterien der STH-Senkung, des Erhalts der HVL-Funktion und der Verbesserung der Glukosetoleranz. Untergruppen wurden gebildet zur erweiterten Analyse folgender Fragestellungen:

5.2 Patienten, Gruppenbildungen

5.2.1 Spezialisierte Klinik-A und Kliniken-B

In der Klinik-A wurden 52 und in den neun, nicht spezialisierten Kliniken-B wurden insgesamt 42 Patienten operiert (Tab. 16). Alle Patienten der Klinik-A wurden von demselben Neurochirurgen operiert. In den einzelnen, nicht spezialisierten Kliniken wurden 42 Patienten von 14 Neurochirurgen operiert. Ein Neurochirurg operierte im Median 2 Patienten (Bereich 1-11).

5.2.2 Ergebnisse vor 1980 und nach 1980

34 Patienten wurden bis einschließlich 1979 und 60 Patienten seit 1980 gesehen (Tab. 16). Die erste Operation wurde 1949 und die letzte erfaßte Operation 1998 durchgeführt. Die Zahl der für den jeweiligen (paarweisen) Vergleich zur Verfügung stehenden Daten geht aus den einzelnen Tabellen und Abbildungen hervor.


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Tab. 16: Charakteristika der operierten Patienten

1 In Klammern Anzahl der Patienten mit fehlenden Werten. Deren Daten gehen nicht in die statistischen Vergleiche ein. 2 Die Gesamtzahl der Therapien nach Operation überschreitet die Zahl der Patienten, da einige Patienten postoperativ mehrere Therapien erhielten. 3 Klassifikation nach Wilson (57). Die Prozentzahlen ergänzen sich zu mehr als 100%, da einzelne Tumore in mehr als eine Kategorie gehören können

5.3 Ergebnisse

5.3.1 Wachstumshormon

5.3.1.1 Ergebnisse in der Gesamtgruppe

Durch die Operation wurde die basale STH Konzentration von 21,7 auf 3,4 µg/L (4,2%), der Mittelwert des Profils von 20,4 auf 2,5 µg/L (11,8%) und der Nadir des oGTT von 14,0 auf 1,2 µg/L (8,8%) gesenkt (Tab. 17). Bei 83% der Patienten wurde eine mindestens 50%ige Reduktion des Profil-Mittelwertes erzielt. Die härteren Kriterien der Teilremission und der Vollremission erreichten jedoch weit weniger Patienten (51% bzw. 46%). Nach Ausschluß der Patienten mit Octreotide-Vorbehandlung oder mit einem Mikroadenom, erreichten 27/57 (47%) eine Teil- und 20/53 (38%) eine Vollremission. Nach Ausschluß aller Patienten mit wie auch immer gearteter Vorbehandlung, waren dies 22/49 (45%), bzw. 16/47 (34%).


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Tab. 17: STH Konzentration prä- und postoperativ (Profil und oGTT)

STH MW, Nadir (µg/L), AUC (µg/L/180 Min); N = Anzahl bei Diagnose/postoperativ; 1 In Klammern Zahl der Datenpaare im Wilcoxon-Test; 2 Anteil der Patienten, die das angegebene Therapieziel erreichten; 3 Basal: Mittelwert aus 0800 Uhr Konzentration des Profils und des oGTT

5.3.1.2 Gruppenvergleiche

5.3.1.2.1 Spezialisierte Klinik-A und Kliniken-B

Diese Patienten-Gruppen unterschieden sich präoperativ nicht signifikant in der STH Konzentration (MW des Profils, Nadir und AUC des oGTT), der suprasellären Tumor-Ausdehnung, dem Geschlecht und Alter. Die Patientenzahlen waren etwa vergleichbar. Patienten der Klinik-A hatten ungünstigere Ausgangsbedingungen in Hinblick auf einzelne Tumorparameter: 52% invasive Adenome, 67% extrasellär und 44% parasellär, verglichen mit 29% invasiv, 34% extrasellär und 22% parasellär der Kliniken-B (p<0,02, <0,01 und <0,05). Die Operationsergebnisse der individuellen Patienten sind in Abb. 17 graphisch dargestellt.

Abb. 17: STH Konzentration prä- und postoperativ, Klinik-A und Kliniken-B

STH in logarithmischer Skala, individuelle MW des 6-h Profils; 2.5 µg/L, Grenzwert für eine Teilremission


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Die quantitative Auswertung ist in Tab. 18 zusammengefaßt. Die Ergebnisse der Klinik-A sind - trotz ungünstigerer Tumorgröße - signifikant besser, als die der Kliniken-B. So erreichten 59% der Patienten in Klinik-A eine Teilremission gegenüber 41% in den Kliniken-B und 61% eine Vollremission in Klinik-A gegenüber 27% in den Kliniken-B (Teilremission: Odds ratio: 2,1; Chi2 3,2; p=0,05 bzw. Vollremission: Odds ratio: 4,2; Chi2 9,46; p<0,01 in der Klinik-A vs Kliniken-B). Der grössere Unterschied zwischen den Teil- und Vollremissionen in den Kliniken-B weist ebenfalls auf das ungünstigere Ergebnis der Klinken-B hin (weniger Patienten mit Teilremission erreichten gleichzeitig auch das Kriterium der Vollremission). Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung hatten sich die Ergebnisse einander angeglichen und es waren keine signifikanten Unterschiede mehr vorhanden. Hierzu waren jedoch in den Kliniken-B bei 55% der Patienten (23/42) zusätzliche postoperative Therapieschritte notwendig geworden, aber nur bei 21% (11/52) der Klinik-A.

Tab. 18: Operations-Ergebnisse: Vergleich der Klinik-A (A) mit den Kliniken-B (B)

1 der Prozentsatz der Patienten, die das angegebene Therapieziel erreichten; STH MW, Nadir (µg/L); AUC (µg/L/180 Min); 2 Vergleich der Kliniken: Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte

5.3.1.3 Ergebnisse vor 1980 und seit 1980

Die beiden Gruppen unterschieden sich präoperativ nicht signifikant in der STH Konzentration (Profil-MW, Nadir, AUC des oGTT), der suprasellären Tumor-Ausdehnung und dem Geschlecht. Die vor 1980 operierten Patienten waren etwas jünger (38,5 vs 46,1 Jahre; p<0,05), hatten seltener invasive Adenome (15% vs 53%, p<0,01) und seltener eine paraselläre Ausdehnung (3% vs 43%; p<0,002). Dennoch waren ihre Operationsergebnisse weniger gut, als die der nach 1980 operierten Patienten (Abb. 18). Der Unterschied war signifikant für Nadir- und AUC des oGTT, verfehlte jedoch die Signifikanz für den Mittelwert des Profils.


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Abb. 18: Postoperative STH Werte vor und nach 1980

STH Konzentration in logarithmischer Darstellung; Median der individuellen MW des Profils, des Nadirs im oGTT (µg/L); AUC STH oGTT (µg/L/180 Min); p, vor vs nach 1980, Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte

Tab. 19 vergleicht die Ergebnisse der Klinik-A mit denen der Kliniken-B für die beiden Zeiträume. Die bereits vorher guten Ergebnisse der Klinik-A verbesserten sich nach 1980 nur wenig und nicht signifikant (AUC des oGTT), die der Kliniken-B verbesserten sich signifikant (Nadir- und AUC des oGTT, nicht MW des Profils). Eine Vollremission wurde in Klinik-A vor 1980 und seit 1980 in 47% und 69% erzielt und in den Kliniken-B in 14% und 35% der Patienten.

Tab. 19: Operationsergebnisse vor und seit 1980 in Klinik-A und Kliniken-B

STH: MW, Nadir (µg/L), AUC oGTT (µg/L/180 Min) 1 Anzahl der Patienten für Gruppen -1979 und 1980-98; 2 Vergleich der Zeiträume Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte

Zusammenfassung

Insgesamt wurde nur bei knapp der Hälfte aller Patienten nach der Operation eine Vollremission erzielt. Trotz einer schlechteren Ausgangssituation hatte die spezialisierte Klinik-A bessere Erfolge als die nicht-spezialisierten Kliniken-B. Nach 1980 verbesserten sich die Ergebnisse. Dies war ausgeprägter bei den Kliniken-B, die dennoch die guten Ergebnisse der Klinik-A nicht erreichten.


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5.3.2 Hypophysenfunktion

Die Veränderungen der Hypophysenfunktion durch die Operation wurden sowohl für die Gesamtgruppe der Patienten, wie auch getrennt für die Klinik-A und die Kliniken-B analysiert. Ein Vergleich der Ergebnisse vor und seit 1980 war nur für die Hypophysen-Nebennieren-Achse möglich, da für die Gonadotropine, das TSH und das Prolaktin nicht genügend Daten aus der frühen Zeit zur Verfügung standen.

5.3.2.1 Gesamtgruppe

Hypophysen-Nebennieren-Achse

Die basale Cortisol Konzentration war postoperativ von der Konzentration bei Diagnose nicht signifikant verschieden (263 nMol/L Median, Bereich 28-749 und 306 nMol/L Bereich 28-748, Wilcoxon-Test für gepaarte Werte, N=67). Wegen der Verschiedenheit der angewandten Teste prä- und postoperativ (32 auswertbare IHG und 12 Metopiron-Teste vor, 71 und 8 nach der Operation) wurden die Ergebnisse ausschließlich qualitativ nach den in (4.3.4.1) definierten Kriterien analysiert. Tab. 20 zeigt, daß sich der jeweilige Anteil der Patienten mit normaler Achse, bzw. partieller oder kompletter Insuffizienz durch die Operation nicht signifikant verändert hatte.

Präoperativ wurde 38 mal im IHG keine ausreichende Hypoglykämie erreicht. Bei 32 dieser Patienten war der Test postoperativ verwendbar. Die Analyse dieser Untergruppe ergab jetzt einen prinzipiell gleichen Anteil an partiell und komplett insuffizienter ACTH/Cortisol Achse, wie in der Gruppe mit sowohl prä-, wie auch postoperativ verwendbaren Testen (letzte Spalte in Tab. 20; keine signifikante Differenz zur Gruppe der Patienten mit ausreichender Hypoglykämie auch bei Diagnose, Mann-Whitney U-Test für nicht-gepaarte Werte).

Tab. 20: Funktion der ACTH/Cortisol Achse: IHG und Metopiron-Test.

1 Nur Patienten mit sowohl prä-, und postoperativ verwertbarem IHG. 2 postoperative IHG für Patienten die nur postoperativ den geforderten Glukose-Nadir erreichten. In Klammern Prozent der Gesamtgruppe;

Eine Substitutionspflicht bestand bei 23/78 (29%) Patienten, die sowohl prä- als auch postoperativ eine ausreichende Hypoglykämie erreichten. Postoperativ hatten 11 dieser 23


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Patienten eine normale ACTH/Cortisol Achse. Andererseits wurden 15 (27%) der 55 Patienten ohne Substitutionspflicht bei Diagnose postoperativ neu substitutionspflichtig. Damit waren initial 23/78 (29%) und postoperativ 27/78 (35%) substitutionspflichtig für Hydrocortison. (Unterschied nicht signifikant).

Hypophysen-Gonaden Achse

Es standen Daten aus 72 präoperativen und 83 postoperativen LHRH-Testen zur Verfügung. FSH Werte waren nicht in ausreichender Zahl für eine sinnvolle Analyse vorhanden. Daten postmenopausaler Frauen wurden nicht berücksichtigt. Der Anteil an Männern, sowie prä- und postmenopausaler Frauen war bei Diagnose und postoperativ vergleichbar (37%, 22%, und 41% bzw. 40%, 25%, und 35% für prä-, postmenopausale Frauen bzw. Männer).

Die basale LH Konzentration änderte sich durch die Operation nicht. Der LH Peak nach LHRH Stimulation war dagegen postoperativ signifikant reduziert (Tab. 21). In der qualitativen Analyse (nach den Kriterien in 4.3.4.2) ergab sich mit präoperativ 22, 16, bzw. 17 und postoperativ 13, 24 und 23 Patienten mit normaler oder partiell, bzw. komplett insuffizienter LH-Sekretion keine signifikante Differenz (Prozentwerte Abb. 19).

Tab. 21: LH im LHRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse

Abb. 19: LH im LHRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse

Die Analyse erfolgte ohne postmenopausale Frauen. 1 Post-op vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

Analysiert man auch hier den Status der Substitutionspflichtigkeit an Hand vergleichbarer Datenpaare (ohne postmenopausale Frauen), so war bei Diagnose 16/52 (30%), postoperativ 18/52 (35%) substitutionspflichtig für Gonadenhormone. Eine Verschlechterung der initial intakten LH Funktion trat postoperativ bei 8/36 (22%) initial nicht substitutionspflichtigen Patienten auf. Bei 6/16 Patienten mit vorbestehender Substitutionspflicht konnte diese nach Operation beendet werden.


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Hypophysen-Schilddrüsen Achse

Es standen Daten aus 68 präoperativen und 79 postoperativen TRH-Testen zur Verfügung. Sechs Patienten schieden aus der Analyse aus (primäre Störung der Schilddrüsenfunktion [N=4], bzw. Thyroxin-Therapie bei Diagnose [N=2]). Die quantitative Auswertung benutzte ausschließlich die TSH Werte des TRH-Testes. Eine mehrfache Umstellung des TSH Assays im Laufe der Beobachtungszeit wurde durch Umrechnung auf den zuletzt verwendeten Assay berücksichtigt. Dies war für die peripheren Schilddrüsenhormone nicht möglich. Deren Werte gehen jedoch in die qualitative Analyse ein.

Der basale und stimulierte Medianwert des TSH waren bei Diagnose normal, postoperativ jedoch signifikant reduziert (Tab. 22). In der qualitativen Analyse hatten 34 Patienten bei Diagnose eine normale Schilddrüsenfunktion, postoperativ jedoch nur noch 27 Patienten. (Prozentwerte Abb. 20).

Tab. 22: TSH (Basal, Peak) im TRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse

Abb. 20: TSH (Basal, Peak) im TRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse

1 Post-op vs Diagnose, Wilcoxon-Test für gepaarte Werte; 2 TSH, Basal, Peak: Median, mE/L, (Bereich)

Bei Diagnose waren 5/64 (8%) Patienten substitutionspflichtig für L-Thyroxin bei sekundärer Hypothyreose. Postoperativ waren dies 7/73 (9%) Patienten. Vier von 59 (7%) Patienten mit initial erhaltener TSH Funktion wurden postoperativ substitutionspflichtig, während umgekehrt 2 Patienten ihre Thyroxin Substitution beenden konnten.

Prolaktin

Es standen Daten von 59 Patienten bei Diagnose und 73 Patienten postoperativ zur Verfügung. Postoperativ waren sowohl der Median-Wert des basalen Prolaktins, wie auch die Prolaktin Reaktion auf TRH signifikant reduziert (Tab. 23). In der qualitativen Analyse sank die Zahl der Patienten mit Hyperprolaktinämie von 14 auf 3 und die Zahl der Patienten mit Hypoprolaktinämie stieg von 18 auf 30 an. Siebenundzwanzig Patienten hatten bei Diagnose und 40 Patienten postoperativ eine Normoprolaktinämie (Prozentwerte in Abb. 21). Die basale PRL Konzentration korrelierte präoperativ weder mit dem MW des STH-


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Profils, noch mit der Tumorausdehnung (Grad, Stadium). Weiterhin bestand keine Korrelation zwischen der präoperativen PRL Konzentration einerseits und den operativ erreichten STH- oder PRL-Werten andererseits.

Tab. 23: PRL (Basal, Peak) im TRH -Test: Quantitative und qualitative Analyse

Abb. 21: PRL (Basal, Peak) im TRH -Test: Quantitative und qualitative Analyse

1 postoperativ vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); 2 PRL Basal, Peak, [µg/L, Median, (Bereich)]

5.3.2.2 Gruppenvergleiche

5.3.2.2.1 Klinik-A gegen Kliniken-B

Hypophysen-Nebennieren-Achse

Die Funktion der ACTH/Cortisol Achse war zwischen den Patienten der Klinik-A und der Kliniken-B weder bei Diagnose noch postoperativ signifikant verschieden (normale Funktion Klinik-A bzw. Kliniken-B bei Diagnose: 46,2% [24/52] bzw. 50% [21/42] und postoperativ: 57,7% [30/52] bzw. 40,5% [17/42]). Bei Operation in den Kliniken-B wurden später mehr zusätzliche Therapieversuche notwendig als nach Operation in Klinik-A. Daher kam es bei diesen Patienten bis zur letzten Untersuchung zu einer stärkeren Einschränkung der ACTH/Cortisol Achse. (Klinik-A: 28 postoperative Therapien, davon 3 Operationen und 5 Bestrahlungen Kliniken-B: 49 postoperative Therapien, davon 8 Operationen und 13 Bestrahlungen.). Entsprechend war die Wahrscheinlichkeit einer notwendigen Hydrocortison Substitutionstherapie für Patienten der Kliniken-B bei der letzten Untersuchung um das 2,3 fache höher als für Patienten der Klinik-A (62% [26/42] vs 40% [21/51], Odds ratio 2,3; Chi2 3,99; p<0,05).

Hypophysen-Gonaden-Achse

Patienten der Klinik-A und der Kliniken-B hatten bei Diagnose gleiche Anteile mit normaler LH Funktion (35% bzw. 42%). Postoperativ war der jeweilige Anteil in gleicher Weise gesunken auf nunmehr 20% bzw. 24%. Die Differenzen zwischen den Kliniken waren nicht signifikant.


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Hypophysen-Schilddrüsen-Achse

In der Klinik-A und den Kliniken-B hatten bei Diagnose vergleichbare Anteile der Patienten eine normale Schilddrüsenfunktion (52% bzw. 45%). Postoperativ war der jeweilige Anteil in vergleichbarer Weise gesunken auf nunmehr 38% bzw. 33%. Die Differenz zwischen den Kliniken war nicht signifikant.

Prolaktin

Zwischen der Klinik-A und den Kliniken-B bestanden keine signifikanten Unterschiede für die basale und TRH stimulierten PRL Konzentration bei Diagnose und postoperativ.

5.3.2.2.2 Operationen vor 1980 und seit 1980

Hypophysen-Nebennieren-Achse

Patienten die vor 1980 operiert wurden, hatten schon bei Diagnose signifikant seltener eine normale ACTH/Cortisol Achse als Patienten der Jahre nach 1980 (normale ACTH/Cortisol Achse: 8/34 [24%] vs 37/60 [62%], Odds ratio 3,2; Chi2 5,2; p<0,03). Die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der ACTH/Cortisol Achse im früheren Operationszeitraum war um das 3-fache höher als bei späterer Operation (substitutionspflichtig 18/34 [53%] bzw. 20/60 [33%], Odds ratio 3,0; Chi2 5,4; p<0,02).

Wie bereits erwähnt, standen aus der Zeit vor 1980 nicht genügend Daten für einen Vergleich der Hypophysen-Gonaden- und Schilddrüsen-Achse, sowie des Prolaktins zur Verfügung.

Zusammenfassung

Ungeachtet einer schweren Einschränkung bei einzelnen Patienten, bewirkte die Operation in der Gesamtgruppe nur eine geringe Verschlechterung der Hypophysenfunktion. Die Klinik-A operierte mit Bezug auf die ACTH/Cortisol Achse schonender als die Kliniken-B, bei deren Patienten zusätzliche postoperative Therapieschritte die Hypophysenfunktion weiter einschränkten. Hinsichtlich der LH-, TSH- und der PRL-Sekretion unterschieden sich dagegen die Klinik-A und die Kliniken-B nicht. Die initiale Prolaktin-Konzentration korrelierte weder mit der Tumorausdehnung, noch der prä- oder postoperativen STH-Konzentration.

5.3.3 Glukosetoleranz

5.3.3.1 Gesamtgruppe

Die basale Glukose-Konzentration des oGTT, die AUC der Glukose und des Insulins, sowie der Insulin/Glukose-Quotient (Tab. 23) waren alle postoperativ signifikant niedriger als bei Diagnose. Abb. 22 zeigt den jeweiligen Anteil der Patienten mit normaler und pathologischer


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Glukosetoleranz bzw. manifestem Diabetes mellitus. Postoperativ stieg der Anteil der Patienten mit normaler Glukosetoleranz von 49% auf 75%.

Tab. 24: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient des oGTT Quantitative und qualitative Analyse

Abb. 22: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient des oGTT Quantitative und qualitative Analyse

N Anzahl in der Reihenfolge Glukose, Insulin, Insulin/Glukose Quotient; 1 Wilcoxon-Test für gepaarte Werte 2 Glukose (mMol/L), AUC (mMol/L/180 Min); Insulin AUC (mE/L/180 Min), Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol), jeweils Mediane; 3 Nüchtern Glukose (08.00 h); Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus ausgeschlossen. In die qualitative Analyse gehen auch Patienten mit Diabetes mellitus bei Diagnose ein

Abb. 23 zeigt die individuellen Insulin/Glukose-Quotienten vor und nach der Operation. Die Verbesserung der Insulin Sensitivität (Abnahme des Insulin/Glukose Quotienten) war am stärksten bei hohem präoperativem Quotienten. Die STH Konzentration bei Diagnose korrelierte weder mit der Glukose Toleranz (normale, gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus), noch mit dem Insulin/Glukose Quotienten (Rang-Korrelationskoeffizient nach Pearson). Postoperativ korrelierte jedoch die STH Konzentration (AUC oGTT) signifikant, wenn auch schwach mit der Glukosetoleranz (R=0,3; p<0,01, N=83) und dem Insulin/Glukose Quotienten (R=0,3; p<0,01, N=76).

Abb. 23: Individuelle Insulin/Glukose-Quotienten bei Diagnose und postoperativ

Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol) der Patienten, für die beide Werte zur Verfügung standen; Patienten mit Diabetes mellitus ausgeschlossen


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5.3.3.2 Vergleich der Klinik-A mit den Kliniken-B

Patienten der Klinik-A profitierten mehr als Patienten der Kliniken-B. Vor der Operation bestand kein signifikanter Unterschied im Anteil der Patienten mit normaler Glukosetoleranz (46% bzw. 53%). Postoperativ war der Anteil in Klinik-A 81% (p<0.02 vs präoperativ) und in den Kliniken-B 66% (ns vs präoperativ, Wilcoxon-Test für gepaarte Werte). Die Unterschiede zwischen Klinik-A und Kliniken-B waren signifikant mit p< 0,05; Mann-Whitney U-Test für nicht-gepaarte Werte).

Zusammenfassung:

Die operative Senkung der STH Konzentration führte in beiden Gruppen zu einer Verbesserung der Glukosetoleranz, die in der spezialisierten Klinik-A - entsprechend der dort besseren STH-Senkung - ausgeprägter war.

5.4 Zusammenfassung und Schlußfolgerungen

Die Operation brachte nur knapp die Hälfte aller Patienten in eine Vollremission. Trotz einer ungünstigeren Ausgangssituation bezüglich der Tumorgröße hatte die spezialisierte Klinik-A bessere Erfolge, als die nicht-spezialisierten Kliniken. Nach 1980 verbesserten sich die Ergebnisse. Relativ gesehen war dies bei den Kliniken-B stärker, als bei der Klinik-A, ohne daß deren gute Ergebnisse jedoch erreicht wurden. In der Gesamtgruppe bewirkte die Operation eine nur mäßige Einschränkung der Hypophysenfunktion. Trotz ungünstigerer Ausgangssituation operierte die Klinik-A in Beziehung auf die HVL-Funktion schonender, als die Kliniken-B. Diese Analyse bestätigt die insgesamt unbefriedigenden Ergebnisse der operativen Therapie der Akromegalie. Sie unterstreicht die Vorteile der Operation in einer Klinik mit spezieller Erfahrung in der Hypophysenchirurgie.


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