Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

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Kapitel 7. -Fallkontroll-Studie: Operation mit und ohne Octreotide Vorbehandlung

7.1 Einleitung und Fragestellung

In einer Fallkontroll-Studie wurden die Ergebnisse einer primären Operation mit denen einer Operation nach Octreotide Vorbehandlung (sekundäre Operation) verglichen. Hierzu wurde aus der Gesamtgruppe der primär operierten Patienten eine Untergruppe gebildet, die der mit Octreotide Vorbehandlung vergleichbar war. Da nach 1988 alle Patienten vorbehandelt waren, wurde die Kontrollgruppe aus Patienten der vorhergehenden Zeit zusammengestellt. Es wurde besonders darauf geachtet, daß die präoperative STH-Konzentration und das Tumorvolumen beider Gruppen vergleichbar waren, da dies wichtige prognostische Parameter für den chirurgischen Erfolg sind (35,66,68-70). Patienten beider Gruppen wurden in zwei Kliniken operiert: Klinik-A, spezialisiert für Hypophysenoperationen (Operation durch einen Neurochirurgen), und Klinik-C (mit mehreren Operateuren), eine der nicht-spezialisierten Kliniken der „Kliniken-B“ des Kapitels 5. Deren Ergebnisse werden ebenfalls verglichen.

7.2 Patienten und Methodik

Verglichen wurden 24 Patienten mit präoperativer Octreotide Therapie im Zeitraum 1988-1998 mit 24 Patienten, die von 1978-1988 primär - also ohne Vorbehandlung - operiert worden waren. Alle Patienten hatten ein Makroadenom (Tab. 32). Die Gruppen waren in initialer STH Konzentration, Alter, und Geschlecht vergleichbar. Der Beobachtungs-Zeitraum war naturgemäß in der zu einem früheren Zeitraum operierten Gruppe mit primärer Operation länger, als in der Gruppe mit Octreotide Vorbehandlung. 11/24 Patienten mit primärer Operation und 5/24 Patienten mit Vorbehandlung wurden in der nicht-spezialisierten Klinik-C operiert. Bei der Kontrollgruppe war als bildgebendes Verfahren überwiegend die craniale Computertomographie mit Kontrastmitteldarstellung benutzt worden. Alle präoperativ behandelten Patienten wurden mittels MRT untersucht.


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Tab. 32: Patienten mit primärer Operation (A) und präoperativer Octreotide Therapie d.h. sekundärer Operation (B)

1 Geschlecht; 2 Beobachtungszeit seit Diagnose in Jahren; Diagn. bzw. Diagnose, bei Diagnosestellung; Post-op, nach Operation; Letzte U. bzw. LU, Letzte Untersuchung; *** =p<0,0001 Post-op, bzw LU. vs Diagnose; DA=Dopamin Agonist; Oct=Octreotide; Rad=Strahlentherapie; fett gedruckt=Therapie bei letzter U., CCT, craniales Computer-Tomogramm, Tomo, konventionelles Tomogramm; Tm-R, radiologisch belegter Tumorrest bei letzter Untersuchung


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Tab. 33: Patienten mit primärer Operation (A) und präoperativer Octreotide Therapie d.h. sekundärer Operation (B)

1 Geschlecht; 2 Beobachtungszeit seit Diagnose in Jahren; Diagn. bzw. Diagnose, bei Diagnosestellung; Post-op, nach Operation; Letzte U. bzw. LU, Letzte Untersuchung; *** =p<0,0001 Post-op, bzw LU. vs Diagnose; DA=Dopamin Agonist; Oct=Octreotide; Rad=Strahlentherapie; fett gedruckt=Therapie bei letzter U., CCT, craniales Computer-Tomogramm, Tomo, konventionelles Tomogramm; Tm-R, radiologisch belegter Tumorrest bei letzter Untersuchung


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7.3 Ergebnisse

7.3.1 STH Konzentration

7.3.1.1 Primäre und sekundäre Operation

Die individuellen Mittelwerte des STH-Profils sind in Abb. 32 dargestellt. Es ist ersichtlich, daß nur ein Teil der Patienten in beiden Gruppen das Ziel zumindest einer Teilremission (MW des Profils<2,5 µg/L) erreichte.

Abb. 32: Mittelwert des STH-Profils bei Diagnose und nach der Operation

STH in logarithmischer Skala; primäre Op, ohne Vorbehandlung; sekundäre Op, nach Octreotide Vorbehandlung

Initial unterschieden sich die STH-Werte der beiden Gruppen nicht (Tab. 33). Die Operation senkte die STH-Konzentration hochsignifikant in beiden Gruppen. Die Ergebnisse waren bei sekundärer Operation geringfügig besser, als nach primärer Operation. Die Differenz zwischen den Gruppen war jedoch nur für die AUC des STH während des oGTT signifikant mit p<0,02.

Tab. 34: STH Profils und oGTT bei Diagnose und postoperativ

STH, Median des MW, Nadirs und basalen Wertes (µg/L), AUC (µg/L/180 Min). 1 Post-op vs Diagnose (Wilcoxon Test für gepaarte Werte); 2 prim. vs sek. Op (Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte) 3 prim. vs sek. Op in der Reihenfolge Nadir, AUC (Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte); Prim. Op N=23 und sek. Op N=17, da jeweils für einen bzw. 7 Patienten bei Diagnose ein Diabetes mellitus bekannt war und damit kein oGTT durchgeführt wurde


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Eine Teilremission erreichten 63% der vorbehandelten, aber nur 54% der primär operierten Patienten, eine Vollremission 67% der vorbehandelten, aber nur 48% der primär operierten Patienten. Eine Senkung der STH-Konzentration um mindestens 50% erreichten 96% der präoperativ vorbehandelten, aber nur 88% der primär operierten Patienten. Keine der Differenzen war jedoch signifikant.

7.3.1.2 Vergleich der Kliniken A und C

In Anbetracht des unterschiedlichen Erfahrungsgrades der Klinik-A einerseits und der Klinik-C andererseits, wurden deren Operationsergebnisse verglichen. In allen Vergleichen erzielte die Klinik-A die besseren Ergebnisse. Signifikant war die Differenz zwischen den Kliniken jedoch nur für die Vollremissionsrate bei primärer Operation (Tab. 34). Ein statistischer Vergleich der Kliniken für die Vollremission nach sekundärer Operation war allerdings wegen ungenügender Zahl von oGTT-Werten in der Klinik-C nicht sinnvoll (hoher Anteil an Patienten mit Diabetes mellitus).

Tab. 35: Vergleich der Kliniken A und C: Teil- und Vollremission

1 p Vergleich der Therapieergebnisse Klinik-A vs Klinik-C (Mann-Whitney U-Test für nicht-gepaarte Werte). 2 Vergleich der Gruppen nicht sinnvoll da Klinik-C nur N=2

7.3.2 Hypophysenfunktion

7.3.2.1 Hypophysen-Nebennieren Achse

Die basale Cortisol Konzentration (Median-Werte) war postoperativ weder von der initialen Konzentration, noch zwischen der beiden Therapiegruppen signifikant verschieden (primäre Op: 295 nMol/L [Bereich 115-585, N=22] und 346 [38-713]; bzw. sekundäre Op: 275 [28-606, N=17] und 330 [28-495]; Wilcoxon-Test für gepaarte Werte, bzw. Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte). Dagegen war die Cortisol-Stimulierbarkeit (IHG mit ausreichender Hypoglykämie) postoperativ bei sekundärer Operation - nicht aber bei primärer Operation - signifikant reduziert auf 74% des Ausgangswertes (Tab. 35).


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Tab. 36: Cortisol im IHG bei Diagnose und postoperativ

AUC (nMol/L/90 Min); 1 Prozentuale Veränderung im Vergleich zur Diagnose, ausschließlich für vergleichbare Datenpaare berechnet; 2 Post-Op vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); 3 Vergleich primäre Op vs sekundäre Op (Mann-Whitney U-Test für nicht-gepaarte Werte)

Aus den gleichen Gründen wie in den vorhergehenden Kapiteln - verschiedene Zahl von Patienten mit Diabetes mellitus, Veränderung der Glukosetoleranz durch die Octreotide Behandlung und die operative STH-Senkung - wurde auch eine qualitative Analyse der Ergebnisse des IHG (ausreichende Hypoglykämie) und des Metopirontestes durchgeführt. Die Bewertung und Klassifizierung erfolgte wie in Kapitel 4.4.4.1.2.

Tab. 37: ACTH/Cortisol Achse bei primärer Operation und sekundärer Operation.

1 in Klammern Anzahl der IHG/Metopiron Teste; 2 Post-op vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); 3 Zahl der Patienten, in Klammern Prozent der Gesamtzahl. 4 Vergleich beider Gruppen in Bezug auf substitutionspflichtige (= komplett insuffiziente) / nicht substitutionspflichtige (=normale oder partiell insuffiziente) Patienten (Fischers exakter Test, zweiseitig)

Bei primärer Therapie war kein Unterschied zwischen den initialen und den postoperativen Ergebnissen vorhanden. Bei sekundärer Operation hatte sich postoperativ die AUC des Cortisols im IHG hingegen signifikant verschlechtert (p<0,04, N=14). Entsprechend waren, bei etwa gleicher Ausgangslage, postoperativ weniger Patienten substitutionspflichtig für Hydrocortison nach primärer als nach sekundärer Operation (2 bzw. 9 Pat., Chi2 4,8; p<0,05, Fischers exakter Test, zweiseitig).


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7.3.2.2 Hypophysen-Gonaden Achse

Die Analyse beschränkt sich auf die LH-Werte, da die Bestimmung des FSH erst seit 1983 möglich war und damit für die Patienten mit primärer Operation (1978-1988) nur unvollständige FSH Daten vorlagen. Die beiden Therapiegruppen hatten eine vergleichbare Zusammensetzung an Männern bzw. prä- und postmenopausalen Frauen (50%, 21% und 29%, primäre Operation, bzw. 46%, 33% und 21%, Octreotide Vorbehandlung). Wegen der schwierigen Interpretation sinkender LH-Werte bei postmenopausalen Frauen (physiologische Abnahme mit zunehmendem Alter oder pathologisch erniedrigte Werte) wurden die LH-Daten postmenopausaler Frauen nicht berücksichtigt.

Prä- und postoperativ war die basale LH Konzentration in beiden Gruppen im niedrigen Normalbereich und zwischen den Gruppen nicht signifikant verschieden (Tab. 37). In beiden Therapiegruppen war die mediane LH Reaktion auf LHRH bei Diagnose geringgradig subnormal bzw. normal, aber postoperativ signifikant reduziert. Zwischen den beiden Gruppen bestand zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Unterschied.

Tab. 38: LH im LHRH-Test bei Diagnose und postoperativ

LH basal und Peak in E/L, AUC in E/L/60 Min; %; Prozent des Wertes bei Diagnose p; postoperativ vs Diagnose (Wilcoxon Test für gepaarte Werte)

Die qualitative Analyse nach Insuffizienzgraden ist in Abb. 33 dargestellt. Von einem quaalitativ vergleichbar eingeschränktem Ausgangsbefund (nur 38%, bzw. 42% der Patienten mit normaler LH Sekretion) hatte sich die LH-Sekretion bei beiden Gruppen in etwa gleicher Weise weiter verschlechtert (nur noch 21%, bzw. 25% mit normaler LH-Sekretion).

Postoperativ war der Anteil an substitutionspflichtigen prämenopausalen Frauen, bzw. Männern in beiden Gruppen etwa gleich (3/24 [13%] nach primärer und 5/24 [21%] nach sekundärer Operation). Zwischen den Kliniken A und C bestand für keine der beiden Therapiegruppen ein signifikanterUnterschied in der LH Stimulierbarkeit oder der Häufigkeit der Substitutionspflicht (Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte).


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Abb. 33: Patienten mit normaler, bzw. partiell oder komplett insuffizienter LH Funktion

Angaben in Prozent der jeweiligen Gruppe.

7.3.2.3 Hypophysen-Schilddrüsen Achse

Ein direkter Vergleich der Schilddrüsenhormone zwischen den beiden Therapiegruppen war nicht möglich, da während des insgesamt 20-jährigen Beobachtungszeitraums (1978-1998) die Bestimmungsmethoden der Schilddrüsenhormone mehrfach wechselten und die Werte größtenteils nicht umwandelbar waren. Die Ergebnisse der TSH Bestimmungen wurden entsprechend der zuletzt verwendeten Methode umgerechnet. Die Beurteilung der Hypophysen-Schilddrüsen Achse erfolgte unter Berücksichtigung der jeweils gültigen Normalwerte der Schilddrüsenhormone ausschließlich qualitativ. Ausgeschlossen wurden drei Patienten mit primärer Schilddrüsen-Erkrankung (primäre Hypo-, bzw Hyperthyreose). Die Analyse unterschied folgende Funktionsgruppen:

Die qualitative Analyse nach Insuffizienzgraden ist in in Abb. 34 dargestellt. Bei ungleicher Ausgangslage (größerer Anteil an Patienten mit partieller Insuffizienz bei Diagnose in der Gruppe mit primärer Operation) wurde nach primärer Operation kein Patient komplett TSH insuffizient, nach sekundärer Operation jedoch 3 Patienten.


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Abb. 34: Hypophysen-Schilddrüsen Achse bei Diagnose und postoperativ

Angaben in Prozent der jeweiligen Gruppe. * p<0.03; primäre vs sekundäre Operation (Mann-Whitney U-Test für nicht-gepaarte Werte)

7.3.2.4 Prolaktin

Abb. 35 zeigt die individuellen PRL-Werte vor und nach primärer, bzw. sekundärer Operation. Mit wenigen Ausnahmen ist die Konzentration postoperativ niedriger als initial.

Abb. 35: Basale Prolaktin Konzentration bei Diagnose und postoperativ

PRL in logarithmischer Skala. 15 µg/L= oberer Normgrenzwert für Männer. Der Wert für Frauen (25 µg/L) wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit nicht eingetragen

Die mediane basale PRL Konzentration war in beiden Gruppen initial normal (Tab. 38). Sowohl nach primärer (signifikant), wie auch nach sekundärer Operation waren die basale und die stimulierte PRL Konzentration geringfügig niedriger als bei Diagnose. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren weder bei Diagnose, noch postoperativ signifikant.


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Tab. 39: Basale und stimulierte PRL Konzentration

PRL in µg/L; 1 p, Post-Op vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

Der Anteil an Patienten mit Normo-, Hyper- oder Hypoprolaktinämie war zwischen den Therapiegruppen weder bei Diagnose, noch postoperativ signifikant verschieden (bei Diagnose: Normo-, Hyper- und Hypoprolaktinämie: 40%, 30%, 30% bzw. 57%, 17%, 26% bei primärer [N=20] bzw. sekundärer Operation [=23] und postoperativ 45%, 5%, 50% und 59%, 5%, 36%). In beiden Gruppen hatte also in etwa gleicher Weise die Zahl der Patienten mit Hyperprolaktinämie ab- und der mit Hypoprolaktinämie zugenommen. Die Analyse berücksichtigte den geschlechtsspezifischen Unterschied der Normalwerte [Frauen bis 25 µg/L, Männer bis 15 µg/L).

Die TRH stimuliert PRL-Sekretion war bei Diagnose und postoperativ in der Gruppe mit sekundärer Operation schlechter als in der mit primärer Operation (Normale Stimulation: Diagnose: 22% und 36% bzw. postoperativ: 80% und 47% für sekundäre vs primäre Operation). Die Differenz zwischen den Gruppen war jedoch nicht signifikant.

Zusammenfassung

Die Octreotide Vorbehandlung ergab insgesamt keinen erkennbaren Vorteil für den Erhalt der HVL-Funktion. Die Operation nach Vorbehandlung schonte die Hypophysen-Nebennieren Achse weniger, die Hypophysen-Gonaden Achse in vergleichbarer Weise und die Hypophysen-Schilddrüsen Achse, sowie die PRL Sekretion etwas besser, als die primäre Operation.

7.3.3 Glukosetoleranz

Die mediane Nüchtern-Glukose-Konzentration der Patienten ohne vorbestehenden Diabetes mellitus wurde nach primärer Operation von 5,0 auf 4,4 mMol/L, (p<0,05) gesenkt und nach sekundärer Operation von 5,1 auf 4,5 mMol/L, (p<0,02) (Tab. 39). Die Nüchterglukose Konzentration, sowie die AUC Glukose war für die Gruppe mit primärer Operation bei Diagnose signifikant niedriger als für die Gruppe mit sekundärer Operation.


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Postoperativ bestand für keinen der untersuchten Parameter ein Unterschied zwischen den Gruppen. Der Glukose-Anstieg, die Insulin-Reaktion und der Insulin/Glukose Quotient im oGTT waren postoperativ sowohl nach primärer wie auch nach sekundärer Operation signifikant niedriger als bei Diagnose. Der Unterschied der Glukose Konzentration zwischen den Gruppen bei Diagnose war postoperativ nicht mehr vorhanden.

Tab. 40: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT

Glukose Basal, 2h-Wert (mMol/L), AUC (mMol/L/180 Min), Insulin AUC (mE/L/180 Min), I/G Quotient Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol) jeweils Median und Bereich; 1 Post-op vs Diagnose (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); * p<0,05; ** p<0,02; *** p<0,01;**** p<0,001

Die individuellen Insulin/Glukose Quotienten sind in Abb. 36 wiedergegeben. Es ist erkennbar, daß die Besserung umso stärker war, je höher der Quotient - also je ausgeprägter die Insulinresistenz - anfangs war.

Abb. 36: Insulin/Glukose Quotienten des oGTT bei Diagnose u. postoperativ

Der Anteil der Patienten mit gestörter Glukosetoleranz oder manifestem Diabetes mellitus verringerte sich postoperativ von initial 62% auf 30% bei primärer Operation, bzw. von 42% auf 17% bei sekundärer Operation (Abb. 37). Die Differenz zwischen den Gruppen war weder bei Diagnose noch postoperativ signifikant.


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Abb. 37: Glukose Toleranz und Diabetes mellitus bei Diagnose und postoperativ

Angaben in Prozent der jeweiligen Gruppe. Post-op vs Diagnose (Wilcoxon Test für gepparte Werte)

7.4 Zusammenfassung und Schlußfolgerungen

Nach präoperativer Octreotide Therapie wurde eine Vollremissionen im Vergleich zur primären Operation mit einer doppelt so hohen Wahrscheinlichkeit erreicht. Diese Differenz war jedoch nicht signifikant. Für die Teilremission ergab sich kein Vorteil. Der Erhalt der HVL-Funktion und die Besserung der Glukosetoleranz waren bei primärer und sekundärer Operation vergleichbar.

Die spezialisierte Klinik hatte tendenziell bessere Ergebnisse sowohl bei primärer wie auch bei Operation nach Vorbehandlung. Signifikant war die Differenz jedoch nur für das Kriterium der Vollremission bei primärer Operation.

Aus diesen Ergebnissen ist keine Indikation für eine Octreotide Therapie vor einer Akromegalie-Operation abzuleiten. Mögliche andere Vorteile - bessere Glukosetoleranz vor der Operation, Rückgang von Weichteilsschwellungen im Rachenbereich mit leichterer Intubation zur Narkose u.a. - sind hiervon nicht berührt.


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Thu Sep 19 17:23:40 2002