Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

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Kapitel 8. -Langzeit Therapie mit Octreotide

8.1 Einleitung und Fragestellung

Dieser Kapitel analysiert die Wirksamkeit einer Langzeit-Therapie mit dem Somatostatin Analogon Octreotide bei Patienten ohne ausreichende STH Senkung durch andere Therapieformen. Besonderes Interesse erhalten die Persistenz der STH supprimierenden Wirkung (Beobachtungsdauer bis zu 10 Jahre) und die Nebenwirkungen der Therapie.

8.2 Patienten und Methodik

Dreizehn Patienten wurden über einen mittleren Zeitraum von 7,7 Jahren (3-11 J) mit Octreotide behandelt (Tab. 40). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse wurden

7 Patienten seit mindestens 10 Jahren und

3 Patienten seit 9, 5, bzw. 3 Jahren behandelt.

Drei Patienten beendeten die Therapie: 1) im 3. Jahr bei normaler STH Konzentration im Octreotide Auslaßversuch nach vorausgegangener Bestrahlung, 2) im 4. Jahr der Therapie nach Komplikation durch Octreotide-induzierte Gallensteine mit septischer biliärer Pankreatitis und 3) im 6. Jahr wegen Veränderung des Wohnsitzes. Sieben der 13 Patienten hatten vor der Octreotide- eine Strahlentherapie erhalten (im Median 4 Jahre vorher, Bereich 1 Mo - 12 Jahre).

Die Octreotide Therapie wurde von initial 3x100 µg/d s.c. in monatlichen Abständen auf 3x200 µg/d bzw. 3x500 µg/d gesteigert. Vom 6. Monat der Therapie an wurde diejenige Dosierung als individuelle Dauertherapie weitergeführt, die einen maximal suppressiven Effekt auf die STH Konzentration gezeigt hatte. Die mittlere Dosis (±SE) betrug danach 646±217 µg/d und zuletzt - bei veränderter Patientenzahl - 334±35 µg/d.

Die folgenden Untersuchungen wurden jährlich einmal innerhalb einer Woche durchgeführt: STH Profil, IGF-1 Bestimmung, oGTT und HbA1, LHRH/TRH Test, IHG bzw. Metopiron Test, Vitamin B12 Konzentration und Oberbauchsonographie (Details siehe “Methodik“).

8.3 Ergebnisse

8.3.1 STH und IGF-1 Konzentration

Die vor der Octreotide Behandlung durchgeführte Therapie hatte die STH Konzentration von initial 67,5 µg/L (Bereich 2,5-703) auf 6,0 µg/L (2,2-100,0) gesenkt (Median der Profil-MW). IGF-1 Werte bei Diagnose lagen überwiegend nicht vor, da deren Bestimmung vor 1985 nicht möglich war. Die individuellen STH- und IGF-1 Werte vor und während der Octreotide Therapie sind in Abb. 38 dargestellt.


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Tab. 41: Patienten Charakteristika

ts, transsphenoidale Operation; tf, transfrontale Operation; Rad, Strahlentherapie; DA, Dopamin Agonisten; * Op abgelehnt

Abb. 38: Individuelle STH- (MW Profil) u. IGF-1 Werte vor und während der Octreotide Therapie

STH, IGF-1 in logarithmischer Skala; * STH/IGF-1 Konzentration im letzten Jahr der Therapie für Patienten mit <10 Jahren Therapiedauer. Bei Patienten mit Therapiedauer<10 Jahre ist die Therapiedauer (Jahre) über den Werten angegeben; die 2.5 µg/L Linie entspricht einer Teilremission; gefüllte Symbole kennzeichnen bestrahlte Patienten

Tab. 41 gibt die quantitative Analyse der STH und IGF-1 Daten wieder. Durch Octreotide


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(300 µg/d) wurde der mediane STH-Wert des Profils bereits nach einem Monat von 6,0 µg/L (Bereich 2,2-100) auf 3,6 µg/L,(0,9-88,8) gesenkt (nicht in Tabelle) und - nach individueller Dosisanpassung - nach einem Jahr der Therapie auf 3,1 µg/L (0,8-23,3). Die mediane IGF-1 Konzentration wurde von initial 447 µg/L (Bereich 272-1351) nach einem Jahr auf 357 µg/L (58-1215) gesenkt. Danach änderten sich die STH- und die IGF-1 Konzentration nur noch unwesentlich.

Sechs Patienten ohne vorhergehende Strahlentherapie erreichten im dritten Jahr 70% des STH Wertes vor Therapie. Im weiteren Verlauf blieb die Reduktion des STH bei diesen Patienten stabil. Patienten mit Strahlentherapie (N=7) hatten im 2. Jahr eine Reduktion des STH auf 30% des Wertes vor Therapie, mit einer weiteren Reduktion auf weniger als 10% vom 5. Jahr an. Dieser zunehmende Effekt war ausschließlich auf 3 dieser 7 Patienten zurückzuführen (Interval nach Strahlentherapie 3, 4 und 7 Jahre).

Die Medianwerte des spontan im STH Profil erreichten Nadirs und die des oGTT sind vergleichbar. Im Gegensatz hierzu sind die 08.00 h Einzelwerte des Profils deutlich höher und eigenen sich daher nicht zur Beurteilung des Therapieerfolges.

Tab. 42: STH (Profil und oGTT) und IGF-1 Konzentration

Um die Übersichtlichkeit zu erhalten werden die STH und IGF-1 Konzentrationen nur für jedes 2. Jahr angegeben. STH (µg/L) bzw. STH AUC (µg(L/180 Min), IGF-1 (µg/L); N, Anzahl der Patienten; * p<0.05, ** p<0.02, *** p<0.01, **** p<0.005 alle Berechnungen vs vor Oct-Tx, (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

Tab. 42 führt die Zahl der Patienten an, die zu einem bestimmten Zeitpunkt die angegebenen Therapiekriterien erfüllten. Danach erreichte jeweils nur ein Teil der Patienten eine Teilremission, Vollremission oder einen normalen IGF-1 Wert. Es wird deutlich, daß auch der spontane STH Nadir des Profils, bzw. die normale IGF-1 Konzentration nicht völlig mit dem Kriterium des STH Nadir im oGTT übereinstimmen.


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Tab. 43: Anzahl der Patienten, die das jeweilige Therapie-Kriterium erreichten

Vor Oct-Tx, vor Beginn der Octreotide Therapie, N: Zahl der Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt der Octreotide Therapie

8.3.2 Hypophysenfunktion

Da die meisten Patienten bereits mehrere Therapieschritte durchlaufen hatten (siehe Tab. 40), lagen vor Beginn der Octreotide Therapie erhebliche Einschränkungen der Hypophysenfunktion vor. Sechs Patienten hatten eine komplette und drei eine partielle HVL-Insuffizienz (je einmal ACTH, TSH und LH/FSH). Während der Octreotide Therapie blieb die individuelle Substitutionstherapie unverändert. Bei einer Patientin mit kompletter ACTH/Cortisol Insuffizienz nach Strahlentherapie trat allerdings eine langsame Normalisierung der ACTH/Cortisol Achse auf, so daß die Hydrocortison Substitution im 8. Jahr der Octreotide Therapie abgesetzt werden konnte.

Kein Patient hatte vor der Octreotide Therapie eine Hyperprolaktinämie. Ein Patient entwickelte 10 Jahre nach Strahlentherapie (im 7. Jahr der Octreotide Therapie) eine geringgradige Hyperprolaktinämie, wahrscheinlich als Strahlen-induzierte, hypothalamische “Enthemmungs“-Hyperprolaktinämie.

8.3.3 Glukosetoleranz

Vor der Octreotide Therapie war der Median der Nüchtern-Glukose Konzentration aller Patienten mit 4,5 mMol/L im Normbereich (Bereich 3,2-5,8). Danach schwankte die Konzentration - bei wechselnder Gruppenzusammensetzung - zwischen 5,3 (4,2-7,3) mMol/L im 3. Monat (unter der höchsten Octreotide-Dosis von 1500 µg/d) und 4,0 (3,3-4,5) mMol/L im 10. Jahr der Therapie. Bei einer 76 Jahre alten, übergewichtigen Patientin manifestierte sich im 9. Behandlungsjahr ein Typ-2 Diabetes mellitus. Alle anderen Patienten hatten durchgehend normale Nüchternglukose Werte. Dagegen stieg der mediane 2-h Wert des oGTT von initial 6,6 (5,1-9,5; N=13) mMol/L auf ein Maximum von 10,1 mMol/L (5.5-22.6, N=10) unter einer Octreotide Dosis von 600 µg/d an, um danach im 6. Jahr der Therapie - trotz Dosis-Erhöhung - wieder leicht abzufallen bis auf 8,4 (6,2-12,7, N=8). Gemessen am


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Kriterium des 2-h Wertes im oGTT nahm also der Anteil an Patienten mit normaler Glukosetoleranz ab und zwar von 11 Patienten (85%) vor Octreotide auf nicht mehr als 50% zu jedem Zeitpunkt während der Octreotide Therapie. Der HbA1-Wert änderte sich dagegen nur geringfügig von 5,4% (N=13) auf 6,0% (N=7) am Ende der Beobachtungszeit.

Die Hemmung der Insulin-Sekretion und die Veränderung der Glukosekinetik im oGTT durch Octreotide wurden bereits in den Kapiteln 6 und 7 angesprochen. Hier soll jetzt näher darauf eingegangen werden.

Die Erklärung für die Diskrepanz zwischen den Nüchtern Glukosewerten und dem HbA1-Wert einerseits und dem 2-h Glukosewert des oGTT liegt in einer Veränderung der Insulinkinetik während des oGTT (Abb. 39). Die frühe Insulin Antwort (0 bis 60 Minuten) wurde durch Octreotide gehemmt. Das Maximum wurde erst nach 120 Minuten erreicht, war dann aber sogar höher als vor Octreotide Therapie. Der Median der Glukose AUC stieg nur leicht auf 119% des Ausgangswertes an (Median aller Jahre), während die Insulin AUC durch Octreotide deutlich stärker supprimiert wurde auf 55% des Ausgangswertes. Der aus den jeweiligen AUC‘s errechnete Insulin/Glukose Quotient nahm daher deutlich ab, die Insulinsensitivität also zu (Tab. 43). Auf Grund dieser veränderten Insulinkinetik spiegelte demnach der 2-h Glukose-Wert des oGTT unter der Octreotide Therapie die Glukosetoleranz nicht in der gewohnten Weise wieder.

Abb. 39: Veränderung der Insulin/Glukose Kinetik im oGTT.

Insulin und Glukose, Median von 6 Patienten, vor Octreotide Therapie, nach 1 und 10 Jahren 300 µg/d Octreotide

Vom 9. Jahr der Therapie an waren die medianen Insulinwerte höher (Tab. 43) infolge eines deutlichen Anstieg bei vier Patienten (im 51., 58. und 66. Lebensjahr, bzw. mit Manifestation eines Diabetes mellitus Typ 2 im 76. Lebensjahr).


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Tab. 44: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT

Glukose AUC (mMol/L/180 Min, Median), Insulin AUC (mE/L/180 Min, Median), Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol, Median), * p<0,05; ** p<0,01; Untersuchungszeitpunkt vs Basal (vor Octreotide Therapie, Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

8.3.4 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen der Octreotide Therapie waren Sludge in der Gallenblase, Entwicklung von Gallensteinen, Senkung der Serum Vitamin B-12 Konzentration und Veränderungen an der Magenschleimhaut.

Gallensteine

Vor Beginn der Octreotide Therapie hatte eine Patientin Gallensteine. Im 4. Jahr der Therapie wurden Gallensteine bei 6/13 und Sludge bei einem Patienten nachgewiesen. Fünf Patienten wurden cholecystektomiert unter folgenden Indikationen: Hausärztlich veranlaßt (N=1), intrahepatische Cholestase bei steingefüllter Gallenblase (N=1), Gallenkoliken (N=1) und cholangiogene Sepsis mit biliärer Pankreatitis (N=2). Im Verlauf einer dieser Operationen kam es zu akzidenteller Ruptur der Milz, Milzexstirpation, kardialer Dekompensation, Platzbauch und postoperativer Pneumonie.

Vitamin B12

Während der Octreotide Therapie sank die mediane Vitamin B-12 Konzentration ab. Die Veränderung war im 3. und 5. Jahr signifikant (Tab. 44). Eine Patientin mit vorbestehendem M. Birmer wurde von der Analyse ausgeschlossen. Im 5. Jahr der Therapie waren 7/9 Patienten substitutionspflichtig geworden. Hämatologische oder neurologische Folgen wurden nicht gesehen.

Tab. 45: Serum Vitamin B-12 Konzentration während der Octreotide Therapie

Werte wurden aufgenommen bis zum Beginn der Substitutionsmedikation. Normalbereich 170-750 pg/ml


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Veränderungen an der Magenschleimhaut

Ein Anstieg des intragastralen pH (24-h pH Metrie), inadäquater Anstieg des Gastrins und Entwicklung einer Gastritis - wurden sowohl nach 6-monatiger präoperativer Therapie, wie auch unter Langzeittherapie nach 5 Jahren dokumentiert (zu Einelheiten siehe 72,73).

8.4 Zusammenfassung und Schlußfolgerungen

Durch eine Octreotide Langzeittherapie bei 13 Patienten ohne ausreichende STH Suppression durch Operation, Strahlentherapie oder Dopamin Antagonisten konnte eine stabile Teilremission bei 6 und eine Vollremission bei 4 Patienten erreicht werden. Die Therapie wurde subjektiv gut vertragen. Trotz einer Suppression der frühen Insulin-Reaktion im oGTT trägt eine Langzeittherapie kein wesentliches Risiko einer Verschlechterung der Glukosetoleranz. Die hohe Inzidenz von Gallensteinen mit potentiellen Komplikationen spricht für die Gallensteinprophylaxe bei Langzeittherapie (z.B. mit oraler Gallensäure-Gabe). Die Vitamin B-12 Konzentration muß kontrolliert und ggf. eine Substitutionstherapie eingeleitet werden.


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Thu Sep 19 17:23:40 2002