Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge

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Kapitel 9. -Dopamin Agonisten Therapie

9.1 Einleitung und Fragestellung

Dieser Kapitel analysiert die Wirksamkeit einer Langzeit-Therapie mit einem Dopamin Agonisten (DA) bei 39 Patienten. Die Analyse wird durchgeführt für die Gesamtgruppe, sowie für zwei Untergruppen mit (A) primärer DA Therapie und (B) Therapie nach ungenügend wirksamer anderer Therapie (sekundäre Therapie). Die Ergebnisse werden mit denen der Octreotide Therapie und der Operation verglichen.

9.2 Patienten und Methodik

Die Charakteristika der Patienten sind in Tab. 45 aufgelistet. Fünfzehn Patienten wurden primär mit einem DA behandelt. Zwölf Patienten begannen die DA Therapie nach einer Operation und für weitere 12 Patienten war die DA Therapie die dritte (N=7), vierte (N=2) oder fünfte (N=3) Therapie. Bei elf Patienten war allein (N=1) oder zusätzlich zu anderen Therapiearten (N=10) eine Strahlentherapie vorausgegangen. Um den Einfluß der protrahierten Strahlenwirkung auf die Analyse möglichst gering zu halten, wurde auf ein kurzes Intervall zwischen den STH Profilen vor und während DA Therapie geachtet (Median 1,6 Mo, Maximum 11,6 Mo). Der Median des Intervalls für die gesamte Gruppe war 4 Mo (1,1-71,0 Mo). Die Evaluierung des Dopamin Effektes erfolgte stets nach Erreichen der individuellen maximalen Dosierung.

Die benutzten Präparate und Dosen sind Tab. 45 zu entnehmen. Vier Patienten erhielten das Bromocriptin Depot-Präparat Parlodel LAR® (Wirkungsdauer etwa 4 Wochen). Dabei wurden STH-Werte immer unmittelbar vor der nächsten Injektion bestimmt.


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Tab. 46: Dopamin Agonisten Therapie: Patienten Charakteristika

ts, transsphenoidale Op; tk, transkranielle Op, Rad, Strahlentherapie, Oct, Octreotide Therapie; 1 Geschlecht, 2 Zeit zwischen den Profilen vor und während DA Therapie;


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9.3 Ergebnisse

9.3.1 STH Konzentration

Ergebnisse der Gesamtgruppe

Abb. 40 zeigt die individuellen Mittelwerte des STH Profils aller Patienten vor und während der DA Therapie. Die unbefriedigende Wirksamkeit bei den meisten Patienten ist ersichtlich.

Abb. 40: Individuelle Mittelwerte des STH Profils vor und während der DA Therapie.

m Bestrahlung vor DA Therapie; STH (µg/L) in logarithmischer Skala; STH 2,5 µg/L Grenzwert für Teilremission.

In Tab. 46 ist die statistische Auswertung der STH Veränderungen durch die DA Therapie zusammengefaßt. Profil-Mittelwert und Nadir im oGTT wurden signifikant gesenkt, die Suppression der AUC während des oGTT erreichte jedoch nicht die Signifikanzgrenze. Nur ein Patient erreichte eine Vollremission und nur 4 Patienten eine Teilremission.

Tab. 47: STH (Median-Werte) vor und während der DA Therapie

STH MW, Nadir (µg/L), AUC (µg/L/180 Min), in Klammern Anzahl der Daten für Profil/oGTT; p, während vs vor DA Therapie (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); %, Prozent des Wertes vor Therapiebeginn, die prozentualen Veränderungen beziehen sich nur auf vollständige Datenpaare

Wegen zu geringer Wirksamkeit wurde eine DA Therapie zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung nur noch bei 3 Patienten als alleinige Therapie und bei 4 weiteren Patienten in Kombination mit Octreotide durchgeführt. Bei 25 Patienten wurde eine andere Therapieform eingesetzt und 7 Patienten waren ohne Therapie.


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Alleinige Therapie mit einem Dopamin Agonisten während der gesamten Beobachungszeit

Eine ausschließliche DA-Therapie erhielten 6 Patienten, die keiner anderen Therapieform zustimmten. Ihre Behandlungsdauer betrug im Median 14 Monate (Bereich 1-50 Mo). Eine deutliche Senkung der STH Konzentration des Profils wurde bei drei Patienten gesehen (Tab. 47), für den Gruppen-Medianwert wurde jedoch die Differenz zum Ausgangswert bei der kleinen Patientenzahl nicht signifikant. Nur eine Patientin erreichte eine Teilremission.

Tab. 48: STH Konzentration bei 6 Patienten mit ausschließlicher DA Therapie.

STH individuelle MW des 6-h Profils (µg/L), %, Prozent des Wertes vor Therapiebeginn

Primäre und sekundäre Therapie mit einem Dopamin Agonisten

Fünfzehn Patienten wurden primär und 24 Patienten sekundär nach unzureichender Operation und/oder Strahlentherapie (bei 3 Patienten auch Octreotide Therapie) mit einem DA behandelt. Eine primäre DA Therapie wurde eingesetzt, um bei schlechtem Allgemeinzustand eine Operation zunächst zu vermeiden oder auf Wunsch älterer Patienten, die sich nicht zu einer Operation entschließen konnten. Patienten mit primärer DA-Therapie waren daher im Mittel signifikant älter als solche, die DA als Folge-Therapie erhielten (61,9±2,5 Jahre, bzw. 35,6±2,2; MW±SE; p<0,0001). Je älter der Patient desto geringer war die Zahl der vorangegangenen Therapieschritte. (R=-0,76; p<0,001, Rang Korrelationskoeffizient nach Spearman). Wegen des Unterschiedes im Alter und der Indikationen wurden die Gruppen getrennt analysiert.

Die mediane Behandlungdauer war in beiden Gruppen 10 Monate (Bereich 1-147 Mo. und 1-61 Mo bei primärer bzw. sekundärer Therapie). Sowohl alle initialen, wie auch die STH Werte während DA Therapie waren niedriger in der Gruppe mit sekundärer Therapie, die Differenz zwischen den Gruppen war aber nicht signifikant (Tab. 48). In beiden Gruppen supprimierte die DA Therapie die STH Konzentration (signifikant für das Profil, nicht aber für Nadir und AUC im oGTT). Patienten, die sich anderen Therapien gegenüber als (relativ) resistent erwiesen hatten, reagierten also prinzipiell in gleicher Weise, wie Patienten mit primärer DA Therapie.


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Tab. 49: STH bei primärer und sekundärer DA Therapie

STH MW, Nadir in µg/L, AUC oGTT in µg/L/180 Min, jeweils Median; %, Prozent des Wertes vor Therapiebeginn, alle Vergleiche beziehen sich nur auf vollständige Datenpaare. Vergleich während vs vor DA-Therapie (Wilcoxon Test für gepaarte Werte). Alle Vergleiche primäre vs sekundäre Therapie nicht signifikant

9.3.1.1 Vergleich der DA Therapie mit Octreotide-Therapie und Operation

Die Therapie-Ergebnisse von 39 Patienten während alleiniger DA Therapie, 47 Patienten mit Octreotide Therapie und 88 Patienten mit Operation wurden miteindander verglichen. Patienten, die zwei oder alle drei dieser Therapie-Arten zu verschiedenen Zeiten erhielten, wurden mehrfach in die Analyse aufgenommen. Ausgeschlossen wurden Patienten unter gleichzeitiger Octreotide- und DA-Therapie, sowie Patienten mit vorheriger Strahlentherapie. Zwischen den Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied der initalen STH Konzentration (Tab. 49), des Alters- oder des Geschlechts.

Abb. 42 zeigt die STH-Werte der individuellen Patienten. Eine Teilremission wurde unter DA Therapie nur ausnahmsweise, unter Octreotide öfter, am häufigsten jedoch durch die Operation erreicht. Dies, obwohl der Anteil an Makroadenomen bei Patienten mit DA Therapie signifikant niedriger war (9/24, 38%), als bei Patienten mit Octreotide Therapie (28/43, 65%; p<0,03) oder Operation (73/82, 83%; p<0,0001).

Abb. 41: DA-, Octreotide- und operativen Therapie: individuelle Mittelwerte des STH Profils

STH Skala logarithmisch, individuelle Mittelwerte vor und während der jeweiligen Therapie. STH 2,5 µg/L Grenzwert für Teilremission


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Dies wird noch deutlicher, wenn die Medianwerte der Gruppen in Prozent des Ausgangswertes vor jeder Therapie dargestellt werden (Abb.9.4).

Abb. 42: DA-, Octreotide Therapie und Operation: STH in Prozent der Ausgangswerte.

Angaben in Prozent der medianen STH (µg/L) Konzentration der MW (6-h Profil) bzw. der AUC (µg/L/180 Min) oGTT

Die statistische Analyse ist in Tab. 49 zusammengefaßt. Die Wahrscheinlichkeit einer Vollremission war für die Octreotide Therapie um das 8,6-fache und für die Operation um das 25-fache höher als für die DA Therapie (Odds ratio 8,6; Chi2 5,2; p<0,05, bzw. Odds ratio 25; Chi2 17,8; p<0,0001). Die Wahrscheinlichkeit einer Teilremission war für die Octreotide Therapie nicht signifikant besser als für die DA Therapie (Chi2 2,6; p=ns), für die Operation jedoch 9,4-fach höher (Odds ratio 9,4; Chi2 19,5; p<0,0001). Eine „Reduktion um 50%“ war für die Octreotide Therapie um das 2,4-fache und für die Operation um das 4,8-fache wahrscheinlicher als bei DA Therapie (Odds ratio 2;4; Chi2 3;8; p=0,05 bzw. Odds Ratio 4,8; Chi2 15,3; p<0,0001). Die DA Therapie ist also die am wenigsten effektive dieser Therapieformen.

Tab. 50: Ergebnisse der Therapie mit DA, Octreotide und Operation

STH MW, Basal (MW aus jeweils erstem Wert des Profils und des oGTT) und Nadir oGTT (µg/L). AUC (µg/L/180 Min), jeweils Median; in Klammern Anzahl der Daten (Profil/oGTT); * p<0,05, ** p<0,01; *** p<0,001; **** p<0,0001 während vs vor DA-Therapie (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte); fett gedruckte Sternchen bei Ergebnissen der Octreotide -Therapie bzw. Operation für den Vergleich mit den Ergebnissen der DA-Therapie (Mann-Whitney U-Test für nicht gepaarte Werte)


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9.3.2 Hypophysenfunktion:

Mögliche Auswirkungen der alleinigen DA Therapie auf die Hypophysenfunktion wurden wegen der kleinen Zahl von Patienten mit primärer und ausschließlicher DA-Therapie nicht analysiert. Bei der überwiegenden Zahl der Patienten war der DA Therapie eine Operation (23/39) oder Bestrahlung (11/39) vorausgegangen. Die entstehenden Untergruppen wurden für eindeutige Aussagen ebenfalls zu klein. Der anhaltende Effekt einer Strahlentherapie wäre ein weiterer Unsicherheitsfaktor für die Analyse.

9.3.3 Glukose Toleranz

Eine orale Glukose Belastung wurde bei 31 Patienten ohne Diabetes mellitus durchgeführt. Die DA Therapie hatte - trotz der zwar geringen, aber signifikanten STH Senkung - keine erkennbare Auswirkung auf die Glukosetoleranz (Tab. 50). Bei 4 Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus wurde keine Therapieänderung notwendig.

Tab. 51: Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT

In Klammern Zahl der Datensätze (Glukose-Insulin-Insulin/Glukose Quotient), Glukose Basal, Nüchtern-Wert (mMol/L), AUC (mMol/L/180 Min), Insulin AUC (mE/L/180 Min), Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol); p, während vs vor DA Therapie (Wilcoxon-Test für gepaarte Werte)

9.3.4 Nebenwirkungen

Die DA Therapie wurde überwiegend gut vertragen. Dies ist wahrscheinlich zurückzuführen auf eine bewußt niedrige Anfangsdosis und sehr langsame Dosis Steigerung (z.B. Bromocriptin 1,25 mg/Woche). Eine orthostatische Reaktion wurde initial bei drei Patienten unter dem Depotpräparat Parlodel LAR® bei relativ hoher Anfangsdosis (50 mg) gesehen. Bei zwei Patientinnen führte eine Raynaud Symptomatik zum Abbruch der Therapie.

9.4 Zusammenfassung und Schlußfolgerung

Unter DA Therapie wurde eine Teilremission nur bei 4/39 und eine Vollremission nur bei 1/39 Patienten erreicht. Die DA Therapie war der Octreotide Therapie und diese wiederum der Operation unterlegen. Trotz guter Verträglichkeit und geringer Kosten haben daher Dopamin Agonisten in der Therapie der Akromegalie nur einen geringen Stellenwert.


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Thu Sep 19 17:23:40 2002