Ploner, Christoph Johannes: Okulomotorische Studien zum räumlichen Arbeitsgedächtnis des Menschen

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Kapitel 1. Einleitung

“We may learn a great deal from books, but we learn much more from the contemplation of nature - the reason and occasion for all books. The direct examination of phenomena has an indescribably disturbing and leavening effect on our mental inertia - a certain exciting and revitalizing quality altogether absent, or barely perceptible, in even the most faithful copies and descriptions of reality.“

Santiago Ramón y Cajal

1.1 Bedeutung des Themas in Kognitiven Neurowissenschaften und Medizin

Die Fähigkeit des Menschen, für aktuelles Handeln relevante Wahrnehmungsinhalte kurzzeitig in einem „Arbeitsgedächtnis“ zu speichern und zu manipulieren, hat innerhalb der Kognitiven Neurowissenschaften und der Medizin in den letzten Jahren zunehmend Interesse gefunden. Innerhalb der Datenbank MEDLINE hat in den letzten Jahren die Anzahl der Zitate zum Thema „working memory“ exponentiell zugenommen (Abb.1).

Abb. 1: Anzahl der MEDLINE-Zitate zum Thema „working memory“ seit 1982

Diese Entwicklung ist nur zum Teil durch die allgemeine Zunahme der Publikationen im Sektor „life sciences“ in den letzten Jahren sowie das insgesamt zunehmende Interesse an den Kognitiven Neurowissenschaften zu erklären. So ist im selben Zeitraum der prozentuale Anteil der „working memory“-Artikel an allen „memory“-Artikeln von 8,7% im Jahre 1982 auf aktuell 12,1 % angestiegen, obwohl das Arbeitsgedächtniskonzept seit den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts fest in Psychologie und Medizin etabliert ist (Baddeley und Hitch 1974).

Ein wesentlicher Motor dieser Entwicklung dürfte die Erkenntnis sein, dass Störungen des Arbeitsgedächtnisses ein relevantes Symptom häufiger neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen sind. Insbesondere Erkrankungen, die den frontalen Kortex und die mit ihm verbundenen subkortikalen Areale betreffen, führen regelmäßig zu Störungen des Arbeitsgedächtnisses. So zeigen Patienten mit Morbus Parkinson schon in frühen Krankheitsstadien Defizite in Tests, die kurzzeitiges Behalten und Manipulieren visuell-räumlicher Informationen


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erfordern (Owen et al. 1997, Hodgson et al. 1999). Ähnliche Befunde konnten für Patienten mit Morbus Huntington erhoben werden (Lawrence et al. 2000). Funktionen des Arbeitsgedächtnisses sind ebenfalls früh bei Morbus Alzheimer betroffen (Baddeley et al. 1991). Auch an Schizophrenie Erkrankte und ein Teil ihrer Angehörigen zeigen regelmäßig Defizite in Arbeitsgedächtnisaufgaben (Park und Holzman 1992, Park et al. 1995, Goldman-Rakic 1999). Innerhalb der kognitiven Syndrome dieser Erkrankungen sind Störungen des Arbeitsgedächtnisses aufgrund seiner Bedeutung für alle Formen angepassten, willkürlichen Handelns und geordneten Denkens keine Epiphänomene, sondern zentrale und behindernde Defizite (Fuster 1995, Goldman-Rakic 1996, Baddeley 1996). Umgekehrt konnten zahlreiche Studien einen Zusammenhang zwischen individueller Arbeitsgedächtniskapazität und erfolgreichem Problemlöseverhalten sowie allgemeinen Intelligenzmaßen belegen (Baddeley 1996, Wickelgren 1997).

Die rasante Entwicklung funktionell-bildgebender Verfahren in den letzten Jahren mit der Möglichkeit, neuroanatomische Substrate kognitiver Funktionen am Gesunden zu untersuchen, dürfte ein weiterer Grund für das zunehmende Interesse am Arbeitsgedächtnis sein. Der wesentliche neue Beitrag dieser Studien, über die Läsionsstudien und neurophysiologischen Arbeiten am Menschen und Affen hinaus, ist die Identifizierung eines ausgedehnten Netzwerks kortikaler und subkortikaler Areale, das neben verschiedenen - insbesondere dorsolateralen - präfrontalen Arealen, Teile des parietalen Kortex und der Basalganglien umfasst (Cabeza und Nyberg 2000). Die Frage, welche für Arbeitsgedächtnis relevanten kognitiven Subfunktionen in welchen Teilen dieses Netzwerks realisiert werden, wird derzeit mit den zeitlich besser auflösenden ereigniskorrelierten funktionellen Kernspintomographie-Techniken untersucht (Rowe et al. 2000, Haxby et al. 2000, D‘Esposito et al. 2000).

Auch die neuropharmakologischen Aspekte von Arbeitsgedächtnis sind in den letzten Jahren intensiv untersucht worden. Nach ersten Studien im Tiermodell konnten nun auch beim Menschen modulatorische Einflüsse von Acetylcholin, Dopamin, Norepinephrin und Serotonin auf Arbeitsgedächtnisfunktionen nachgewiesen werden (Arnsten 1997, Furey et al. 1997, 2000a, Luciana et al. 1998). Erste Ergebnisse mit Methylphenidat und Physostigmin sprechen dafür, dass es möglich sein könnte, defizitäre Arbeitsgedächtnisfunktionen, z.B. im Rahmen degenerativer Erkrankungen wie dem Morbus Alzheimer, gezielt pharmako-therapeutisch zu verbessern (Mehta et al. 2000, Furey et al. 2000b).

Obwohl diese Fortschritte im Verständnis von Anatomie, Pharmakologie und Pathologie des Arbeitsgedächtnisses suggerieren, dass elementare Fragen zum Arbeitsgedächtnis weitgehend geklärt sind, ist das Gegenteil der Fall. (I) So ist zwar unumstritten, dass Arbeitsge-


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dächtnis eine sehr begrenzte (Speicher-) Kapazität hat; ob Aufmerksamkeitsmechanismen den Zugang zum Arbeitsgedächtnis kontrollieren, ist jedoch unklar (Ploner et al. 2001). (II) Auch wird Arbeitsgedächtnis allgemein eine „kurzzeitige“ Speicherfunktion zugeschrieben, ohne dass Konsens darüber bestünde, wieviel Sekunden, Minuten oder Stunden dieses „kurzzeitig“ bedeutet (Goldman-Rakic 1996, Glassman et al. 1998). (III) Des weiteren ist noch offen, ob Arbeitsgedächtnis eine zusammenfassende Leistung des oben erwähnten anatomischen Netzwerks ist, oder ob die einzelnen Subareale des Netzwerks klar verschiedene kognitive Partialfunktionen innehaben (Duncan und Owen 2000). (IV) Schließlich führt die Hypothese eines wenig zeitstabilen parieto-präfrontalen Netzwerks, das der „kurzzeitigen“ Speicherung dient, notwendigerweise zu der Frage, in welchen Arealen „langzeitige“ Gedächtnisprozesse stattfinden, und wie die Interaktion zwischen Arbeitsgedächtnis und diesen Gedächtnissystemen aussehen könnte (Goldman-Rakic 1996, Dudai 1996, Wagner 1999).

In der vorliegenden Habilitationsschrift wird eine Serie von Studien zusammengefasst, die sich diesen Fragen experimentell widmen. Menschliches visuell-räumliches Arbeitsgedächtnis und zeitstabilere Raumrepräsentationen wurden mit okulomotorischen Paradigmen an Gesunden und Patienten mit fokalen zerebralen Läsionen untersucht. Der Autor ist überzeugt, dass für ein besseres Verständnis kognitiver Defizite von Patienten sowie für die Interpretation funktionell-bildgebender Studien eine Beantwortung dieser Fragen essentielle Bedeutung hat. Insbesondere vor dem Hintergrund sich abzeichnender pharmakologischer Therapieansätze für Gedächtnisdefizite sind klarere Korrelationen zwischen messbarem Verhalten und Anatomie/Physiologie von Gedächtnissystemen notwendig. Schließlich hofft der Autor, einen Beitrag zum Verständnis normaler Hirnfunktionen zu leisten, und schließt sich den Worten von Hermann Ebbinghaus (1885) an: „Wenn sich aber irgendwie ein Weg zu tieferem Eindringen zeigt, dann wird man, bei der Bedeutung des Gedächtnislebens für alles psychische Geschehen, auch wünschen müssen, dass er einmal betreten werde. Denn schlimmstenfalls wird man Resignation lieber dem Scheitern ernstgemeinter Untersuchungen als dem dauerhaften ratlosen Staunen vor ihren Schwierigkeiten entspringen sehen.“


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1.2 Das Arbeitsgedächtniskonzept

Jede Form zielgerichteten Verhaltens beruht auf Interaktion zwischen Wahrnehmung und Aktion. Wahrnehmung der Umwelt oder des eigenen Organismus führt zu modifizierenden Aktionen auf Umwelt oder eigenen Organismus. Aktionen auf Umwelt oder Organismus generieren wiederum neue Wahrnehmungsinhalte, auf die mit neuen Aktionen Bezug genommen wird. Die resultierende reziproke Interaktion zwischen Wahrnehmung und Aktion lässt sich in einem „Wahrnehmungs-Aktions-Kreis“ beschreiben (Abb. 2).

Abb. 2: Der Wahrnehmungs-Aktions-Kreis. Modifiziert nach Fuster (1989).

Während einfaches, reflexives Verhalten auf einer direkten Rückkopplung zwischen Wahrnehmung und Aktion beruht und somit dem willkürlichen Zugriff weitgehend entzogen ist (Abb. 2A), sind Wahrnehmung und Aktion bei komplexem, willkürlichem Verhalten immer durch eine, wenn auch oft nur kurze, „zeitliche Lücke“ voneinander getrennt (Abb. 2B). Willkürliches und an die Umwelt angepasstes Verhalten ist also stets darauf angewiesen, dass die für aktuelles Handeln relevanten Wahrnehmungsinhalte zumindest kurzzeitig als interne Repräsentationen in einem „Arbeitsspeicher“ gehalten und manipuliert werden können, bis die auf sie bezogene Aktion stattfinden kann (Fuster 1995, Baddeley 1996, Goldman-Rakic 1996).

Arbeitsgedächtnis ist definiert als ein solches Kurzzeit-Speichersystem, das gerade stattfindendem Verhalten dient und „Brücken schlägt“ zwischen zeitlich getrennten, aber inhaltlich aufeinander bezogenen Wahrnehmungen und Aktionen (Abb. 2C) (Fuster 1995, Baddeley 1996, Goldman-Rakic 1996). Ohne ein solches Speichersystem kommt es zur „zeitlichen Desintegration“ von Verhalten und Denken; an die Umwelt angepasstes, zielgerichtetes, will-


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kürliches Verhalten wird gestört (Fuster 1995, Baddeley 1996, Goldman-Rakic 1996). So lassen sich, neben (Kurzzeit-) Gedächtnisdefiziten im engeren Sinne, zumindest mittelbar zahlreiche Symptome des „Frontalhirnsyndroms“ wie Distraktibilität, Perseveration, gestörte Handlungsplanung und Interferenzanfälligkeit auf die gestörte Fähigkeit, adäquate interne Repräsentationen im Arbeitsgedächtnis zu halten, beziehen (Fuster 1995, Goldman-Rakic 1996).

Das von Baddeley und Hitch Anfang der 70er Jahre des letzten Jahrhunderts in die Psychologie eingeführte Arbeitsgedächtniskonzept (Baddeley und Hitch 1974) stellte eine Neuformulierung und Erweiterung älterer Konzepte von Gedächtnis dar, die seit James‘ wegweisenden „Principles of Psychology“ (1890) und den Arbeiten von Hebb (1949) in verschiedener terminologischer Gestalt die Existenz mindestens zweier verschieden zeitstabiler Gedächtnisformen, Kurz- und Langzeitgedächtnis, postuliert hatten. Tatsächlich werden heute die Begriffe „Kurzzeitgedächtnis“ und „Arbeitsgedächtnis“ weitgehend synonym verwandt. Ein wesentlicher Unterschied, insbesondere zu den Kurzzeitgedächtniskonzepten von Broadbent (1958) und Atkinson und Shiffrin (1968), ist die Betonung der funktionalen Bedeutung von Arbeitsgedächtnis für andere kognitive Funktionen, sowie für willkürliches Verhalten insgesamt: „Working memory provides a crucial interface between perception, attention, memory and action“ (Baddeley 1996). Neu war ebenso das Postulat dreier Arbeitsgedächtnissubsysteme, die sich zumindest auf der Verhaltensebene voneinander abtrennen ließen (s. Abb. 3).

Abb. 3: Das Drei-Komponenten-Modell des Arbeitsgedächtnisses nach Baddeley und Hitch (1974).

Aus Experimenten, die simultanes Behalten bzw. Verarbeiten von verbalen, visuellen oder räumlichen Informationen erforderten, schlossen Baddeley und Hitch auf mindestens zwei voneinander weitgehend unabhängige Speichersubsysteme innerhalb des Kurzzeitgedächtnisses. Ein „Visuospatialer Skizzenblock“ diene dem Behalten und Verarbeiten visueller und räumlicher Informationen und eine „Phonologische Schleife“ dem Behalten und Verarbeiten


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verbaler Informationen. Ein weiteres Subsystem, die „Zentrale Exekutive“, koordiniere die beiden Speichersubsysteme untereinander und mit anderen kognitiven Funktionen (Baddeley und Hitch 1974). Möglicherweise lässt sich der Visuospatiale Skizzenblock nochmals in separate Speichersysteme für visuelle und räumliche Informationen aufteilen (Baddeley 1996).

Da psychologische Studien zu Gedächtnis seit den Arbeiten von Ebbinghaus (1885) ganz überwiegend mit verbalem Material durchgeführt worden sind, kann sich die Hypothese einer Phonologischen Schleife innerhalb des Arbeitsgedächtnisses auf umfangreiche experimentelle Vorarbeiten stützen und ihre behavioralen Eigenschaften sind gut untersucht (Baddeley 1996). Wegen des notwendigen Fehlens eines adäquaten Tiermodells sind die anatomisch-physiologischen Grundlagen der Phonologischen Schleife jedoch weit weniger bekannt (Baddeley 1996) und wurden erst in letzter Zeit mit elektrophysiologischen und funktionell-bildgebenden Verfahren besser charakterisiert (Ruchkin et al. 1997, La Bar et al. 1999). Im Gegensatz hierzu gibt es eine umfangreiche anatomisch-physiologische Literatur zum Visuospatialen Skizzenblock (s.u.), der jedoch behavioral weit weniger erforscht ist (Baddeley 1996). Dies ist wohl nicht zuletzt auch durch die ungleich größeren experimentellen Probleme bei der Untersuchung des Visuospatialen Skizzenblocks bedingt. Idealerweise werden als zu erinnernde Stimuli nicht-verbalisierbare visuelle und räumliche items verwandt, um eine Kontamination der Resultate durch verbale Ersatzstrategien zu vermeiden. Als messbare behaviorale Leistung eignen sich deshalb verbale Antworten ebenfalls nur begrenzt. Messung von non-verbalen behavioralen Leistungen erfordert deshalb in der Regel die aufwendigere Aufzeichnung von Motorik.

Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Studien widmen sich dem Visuospatialen Skizzenblock, bzw. zeitstabileren visuospatialen Gedächtnissystemen mit okulomotorischen Paradigmen.


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1.3 Okulomotorische Untersuchung von räumlichem Arbeitsgedächtnis:
Das Gedächtnissakkadenparadigma

Funktionen des visuell-räumlichen Kurzzeit- oder Arbeitsgedächtnisses werden traditionellerweise mit verzögerten Antwortaufgaben untersucht („delayed response“). Hierbei werden dem Probanden oder dem Affen räumliche items präsentiert, auf die er nach einer Gedächtnisphase (delay) mit einer möglichst präzisen handmotorischen Antwort reagieren soll (Fuster 1989). Aus der Präzision der Antwort wird dann auf die Güte von Arbeitsgedächtnis geschlossen. Ein Problem dieser Versuchsaufbauten ist, dass es möglich ist, durch dauerndes Fixieren der zu erinnernden Position während des delays oder durch die Vorbereitung einer motorischen Antwort, z.B. das Ausrichten eines Fingers auf die zu erinnernde Position zu Beginn des delays, diese Aufgaben mit nicht-mnemonischen Strategien erfolgreich zu lösen (Funahashi et al. 1989). Bei Menschen kommt noch die Möglichkeit verbaler Ersatzstrategien hinzu. Um diese Zweideutigkeiten effektiv auszuschalten, verwandten Funahashi und Mitarbeiter (1989) in neurophysiologischen Untersuchungen am präfrontalen Kortex von Makaken eine okulomotorische Variante einer verzögerten Antwortaufgabe, das Gedächtnissakkadenparadigma („oculomotor delayed response“). Obwohl das Gedächtnissakkadenparadigma zuvor schon in neurophysiologischen Studien des Frontalen Augenfeldes verwandt wurde, um visuelle neuronale Aktivität von motorischer neuronaler Aktivität zu dissoziieren (Bruce und Goldberg 1985), wurden in der Studie von Funahashi und Mitarbeitern (1989) erstmals explizit räumliche Arbeitsgedächtnisfunktionen mit okulomotorischen Paradigmen untersucht. Kurze Zeit darauf wurde das Paradigma erstmals in einer Studie an Patienten mit frontalen und parietalen Läsionen verwandt (Pierrot-Deseilligny et al. 1991).

Abb. 4: Das Gedächtnissakkadenparadigma mit (horizontaler) elektrookulographischer Augenbewegungsaufzeichnung


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Korrespondierend zum Wahrnehmungs-Aktions-Kreis (Abb. 2) besteht das Paradigma aus drei Phasen (Abb. 4). In der Wahrnehmungsphase fixiert der Proband in absoluter Dunkelheit einen zentralen Lichtpunkt. Ein weiterer (Stimulus-) Lichtpunkt wird kurz in einer unvorhersagbaren Position des Gesichtsfeldes präsentiert, während der Proband weiterhin den zentralen Lichtpunkt fixiert. Während der Gedächtnisphase fixiert der Proband weiterhin den zentralen Lichtpunkt. Das Erlöschen des zentralen Lichtpunkts am Ende der Gedächtnisphase bedeutet den Beginn der Aktionsphase und ist das Signal für den Probanden eine möglichst präzise Augenbewegung (Gedächtnissakkade) zu der erinnerten Position des Stimulus auszuführen. Liegen keine perzeptuellen und/oder okulomotorischen Defizite vor, hängt die Präzision der Gedächtnissakkade allein von der Qualität des räumlichen Arbeitsgedächtnisses ab. Umgekehrt kann aus der Präzision der Gedächtnissakkade direkt auf die Güte von Arbeitsgedächtnis geschlossen werden.

Gegenüber anderen nicht-okulomotorischen Tests für räumliches Arbeitsgedächtnis bietet dieses Paradigma einige wichtige Vorteile. (I) Es ist einfach zu verstehen und somit auch für Patienten mit kognitiven Defiziten ohne längere Vorbereitung durchführbar. (II) Die Koordinaten des retinalen Abbilds des räumlichen Stimulus und der korrespondierenden Gedächtnissakkade sind identisch. Das heißt, es gibt eine direkte räumliche Eins-zu-eins-Übersetzung von Wahrnehmung und Aktion. Informationsverluste, z.B. durch Transfer in eine verbale oder handmotorische Aktion, entstehen nicht. (III) Die resultierenden Variablen (Amplituden) sind stetig und nicht diskret. Im Gegensatz zu vielen neuropsychologischen Tests („x Fehler bei x trials“) ist es möglich, mit vergleichsweise wenigen trials pro Proband und vergleichsweise wenigen Probanden pro Studie statistisch valide Durchschnittswerte zu berechnen. „Schwelleneffekte“ treten nicht auf. Schließlich spielen variable, d.h. zufällige, Fehler für die Beurteilung räumlicher Selektivität neuronaler Aktivität während Arbeitsgedächtnisaufgaben eine wichtige Rolle (Compte et. al. 2000). Korrelationen zwischen Verhalten und neuronaler Aktivität bzw. Dysfunktion sind also auf stetige behaviorale Variablen angewiesen. (IV) Verbale Ersatzstrategien scheinen für das Verhalten im Gedächtnissakkadenparadigma keine bedeutsame Rolle zu spielen. Es scheint nicht möglich zu sein, in einem absolut dunklen Raum ohne jede weiteren räumlichen Referenzpunkte eine Position im Gesichtsfeld, z.B. „12,5° nach horizontal rechts“ so verbal zu kodieren, dass dies für eine präzise Augenbewegung ausreichen würde. Dies wird auch dadurch belegt, dass Gedächtnissakkaden von Menschen und Affen mit vergleichbarer Präzision ausgeführt werden (Gnadt et al. 1991). (V) Augenbewegungsaufzeichnungen sind vergleichsweise unaufwendig durchzuführen.


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Sämtliche in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Experimente sind mit einfachen oder modifizierten Varianten des Gedächtnissakkadenparadigmas durchgeführt worden. Augenbewegungen wurden entweder elektro- oder infrarotokulographisch aufgezeichnet. Das Prinzip der Elektrookulographie beruht auf der Existenz eines elektrischen Potentials zwischen Hornhaut und Netzhaut. Zeichnet man dieses Potential durch Elektroden neben den Augen auf, ändert sich die Größe des aufgezeichneten Potentials mit dem Abstand der Hornhaut zur Elektrode. Die resultierenden Potentialschwankungen lassen sich nach Eichung des Aufzeichnungssystems direkt in Augenbewegungen mit bestimmten Amplituden umrechnen. Bei der Infrarotokulographie wird das Auge mit einer Infrarotlichtquelle angeleuchtet. Das Licht wird von Pupille und Iris unterschiedlich stark und, je nach Augenposition, in unterschiedliche Richtungen reflektiert. Die reflektierte Pupillen-Iris-Grenze wird mit einer Infrarotkamera aufgezeichnet und dieses Signal dann als Augenbewegung ausgewertet. Beide Methoden sind einfach, risikofrei und mit nur minimalen Belastungen für die Probanden bzw. Patienten verbunden.

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Thu Aug 15 17:16:33 2002