Ploner, Christoph Johannes: Okulomotorische Studien zum räumlichen Arbeitsgedächtnis des Menschen

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Kapitel 2. Fragestellungen

2.1 Die Bedeutung der Verhaltensrelevanz für den Zugang zum räumlichen Arbeitsgedächtnis

Hintergrund

Es besteht weitgehend Konsens darüber, dass sowohl die Phonologische Schleife, als auch der Visuospatiale Skizzenblock innerhalb des Arbeitsgedächtnisses eine sehr begrenzte Speicherkapazität haben (Baddeley 1986, 1996, Cowan 1998). Aktuelle Studien sprechen dafür, dass die Kapazität des Visuospatialen Skizzenblocks auf vier items beschränkt sein könnte (Luck und Vogel 1997). Angesichts der Fülle und Komplexität perzeptueller Informationen mit der wir im Alltag konfrontiert sind, erscheint es also plausibel, Aufmerksamkeitsmechanismen zu postulieren, die den Zugang zum Arbeitsgedächtnis kontrollieren und nur den aktuell verhaltensrelevanten Informationen Zugang gewähren (Desimone 1996, Miller 1999).

Tatsächlich konnte in neurophysiologischen Studien nachgewiesen werden, dass neuronale Aktivität während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe im Dorsolateralen Präfrontalen Kortex von Makaken, einem wichtigen anatomischen Substrat des räumlichen Arbeitsgedächtnisses (siehe 2.3, 3.3, 4.3), selektiv für verhaltensrelevante visuelle Informationen auftritt (Rainer et al. 1998). Es wurde weiter spekuliert, dass, auf neuronaler Ebene, der Zugang verhaltensrelevanter Informationen zu den anatomischen Substraten von Arbeitsgedächtnis durch „top-down“-Aufmerksamkeitsmechanismen kontrolliert werde (Desimone 1996, Rainer et al. 1998, Miller 1999).

Erstaunlicherweise fehlen jedoch bisher behaviorale Belege für solche Selektionsmechanismen beim Menschen. Im Gegenteil, die Ergebnisse bisher durchgeführter psychologischer Studien scheinen dafür zu sprechen, dass attentionale Mechanismen den Zugang zu Arbeitsgedächtnis nicht effektiv kontrollieren und dass visuelle Informationen möglicherweise einen „obligaten“ Zugang zum Visuospatialen Skizzenblock haben könnten (Logie 1986, Toms et al. 1994, Hole 1996, Quinn und McConnell 1996). In diesen Studien wurde während der Gedächtnisphase visuell-räumlicher Arbeitsgedächtnisaufgaben verhaltensirrelevante visuell-räumliche Informationen präsentiert, die retroaktiv mit dem Behalten der eigentlich zu erinnernden Informationen interferierten. So wurden zum Beispiel in der Arbeit von Hole (1996) Normalpersonen aufgefordert, die Distanz eines Punktepaars über ein delay von fünf Sekunden zu erinnern und anschließend zu entscheiden, ob die Distanz eines weiteren Punktepaars mit der initialen Distanz übereinstimmte oder verschieden war. Die Präsentation


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eines von vorneherein als irrelevant kenntlichen weiteren (Distraktor-) Punktepaars während des delays führte zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Retention der Distanz des ersten Punktepaars.

Experiment

Bislang gibt es also keinen behavioralen Beleg für die Existenz attentionaler Selektionsmechanismen für den Visuospatialen Skizzenblock, auf deren Vorhandensein man jedoch aus den oben erwähnten neurophysiologischen Studien schließen muss. Wir haben deshalb die Rolle der Verhaltensrelevanz für den Zugang zum visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis mit einer neuen Variante des Gedächtnissakkadenparadigmas untersucht, die wir „delayed distracted response“ genannt haben.

Gesunden Versuchspersonen wurden im Abstand von zwei Sekunden zwei räumliche Stimuli in unterschiedlichen und unvorhersagbaren horizontalen Positionen des Gesichtsfelds präsentiert, während sie einen zentralen Lichtpunkt fixierten. Nach einem delay von weiteren 3 Sekunden ertönte ein akustisches Signal (ein oder zwei kurze Pieps in pseudorandomisierter Reihenfolge), der zentrale Lichtpunkt erlosch und die Probanden führten eine Gedächtnissakkade aus. Zwei Gruppen von je zehn gesunden Normalpersonen wurden in zwei Konditionen getestet: (I) In der RELEVANT-Kondition wurden die Probanden instruiert, die Position beider räumlicher Stimuli zu erinnern und im Falle eines Pieps eine präzise Augenbewegung zu der erinnerten Position des ersten Stimulus auszuführen, und im Falle zweier Pieps eine präzise Augenbewegung zu der erinnerten Position des zweiten Stimulus. In der RELEVANT-Kondition waren also sowohl der erste als auch der zweite räumliche Stimulus verhaltensrelevant, bis das akustische Signal darüber entschied, zu welcher Stimulusposition eine Gedächtnissakkade durchgeführt werden musste. (II) In der IRRELEVANT-Kondition wurden zwar dieselben Stimuli benutzt, die Probanden wurden aber instruiert, nur den ersten Stimulus zu erinnern und, unabhängig von dem zweiten Stimulus und dem akustischen Signal, jeweils eine präzise Augenbewegung zu der erinnerten Position des ersten Stimulus durchzuführen. Somit war in der IRRELEVANT-Kondition der erste Stimulus verhaltensrelevant und der zweite Stimulus nur passiv wahrzunehmen, das heißt verhaltensirrelevant. Die RELEVANT- und IRRELEVANT-Konditionen waren also perzeptuell identisch und unterschieden sich lediglich durch die behaviorale Relevanz des zweiten räumlichen Stimulus. Wir untersuchten die Präzision der Gedächnissakkaden zu der erinnerten Position des ersten Stimulus als Funktion der Verhaltensrelevanz des zweiten Stimulus. Ziel des Experiments war es, aus möglichen Unterschieden der Präzision von Sakkaden zu der erinnerten Position des


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ersten Stimulus auf das Vorhandensein attentionaler Selektionsmechanismen für visuell-räumliches Arbeitsgedächtnis zurückzuschließen.


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2.2 Zeitgrenzen des räumlichen Arbeitsgedächtnisses

Hintergrund

Obwohl die Begriffe „Kurzzeitgedächtnis“ und „Arbeitsgedächtnis“ heute weitgehend synonym gebraucht werden (s. 1.2), ist die Literatur überraschend arm an Versuchen, die Zeitstabilität von Kurzzeit- oder Arbeitsgedächtnis genauer zu bestimmen. Ein bis heute einflussreiches Experiment hierzu wurde von Peterson und Peterson (1959) durchgeführt. Probanden wurden aufgefordert, drei Konsonanten über ein variables delay zu erinnern, das mit einer verbalen (Distraktions-) Aufgabe gefüllt wurde. Die Autoren fanden ein nahezu perfektes Erinnern nach delays von drei Sekunden und ein rasches Vergessen bei längeren delays, das asymptotisch ein Maximum bei delays von 15 bis 18 Sekunden Länge erreichte (Peterson und Peterson 1959). Die postulierte Zeitgrenze für Kurzzeitgedächtnis von einigen zehn Sekunden schien gut mit den „Langzeit“-Gedächtnisdefiziten von Patienten mit Temporallappenläsionen (s. 2.4, 3.4, 4.4) zusammenzupassen, deren Defizite sich nach Gedächtnisphasen von einigen zehn Sekunden bemerkbar machten (Atkinson und Shiffrin 1968). Vergleichbare Versuche für den Visuospatialen Skizzenblock wurden selten und mit sehr unterschiedlichen Stimuli durchgeführt, mit sich oft widersprechenden Ergebnissen. So fand Hole (1996) in der bereits unter 2.1 erwähnten Arbeit, dass die Fähigkeit von Normalpersonen die Distanz eines Punktepaars über delays von bis zu 30 Sekunden zu erinnern linear mit der Länge des delays abnahm. Hingegen fanden z. B. Magnussen und Mitarbeiter (1991) eine perfekte Gedächtnisleistung für visuelles Material bei vergleichbaren delays. Es erstaunt somit nicht, dass zumindest für den Visuospatialen Skizzenblock der Begriff des Arbeitsgedächtnisses für Gedächtnisaufgaben mit delays von einigen zehn Sekunden (Goldman-Rakic 1996) bis zu einigen zehn Minuten verwandt wird (Glassman et al. 1998).

Auf behavioraler Ebene konnte jedoch für Affen gezeigt werden, dass die Präzision von Gedächtnissakkaden mit zunehmender Länge des delays abnimmt. Offensichtlich kommt es zu einem „Vergessen“ der exakten Stimulusposition innerhalb des Visuospatialen Skizzenblocks (Funahashi et al. 1989, 1993, Gnadt et al. 1991, White et al. 1994). Das längste in diesen Studien verwandte delay betrug sechs Sekunden. Auch für experimentelle neuronale Netzwerke, die im Computer räumlich selektive neuronale Aktivität im Dorsolateralen Präfrontalen Kortex von Primaten simulieren, konnte gezeigt werden, dass es mit zunehmendem delay zu einem Verlust an räumlicher Selektivität kommt (Compte et al. 2000). Diese Experimente lassen also zumindest für Primaten den Schluss zu, dass Rauminformationen innerhalb des Visuospatialen Skizzenblocks eine nur sehr begrenzte Zeitstabilität haben könnten, die im Bereich von einigen Sekunden zu liegen scheint. Andererseits kontrastiert die beschriebene


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rasch progrediente Präzisionsabnahme mit Alltagsanforderungen, in denen Affen oder Menschen dauernd mit potentiell verhaltensrelevanten Rauminformationen konfrontiert werden, von denen oft nicht vorhergesagt werden kann, wann mit einer Aktion auf sie reagiert werden muss, und die oft wesentlich länger als nur einige Sekunden erinnert werden müssen. Eine einfache weitere Extrapolierung der Präzisionsabnahme von Gedächtnissakkaden, d.h. des Informationsverlustes im Visuospatialen Skizzenblock, auf längere delays ist also nicht vereinbar mit den Erfordernissen unserer Umwelt. Konsequenterweise erscheint ein, wie auch immer gearteter, Übergang zu einer (zeit-) stabileren Form von Gedächtnis wahrscheinlich. Der Übergang von labileren zu stabileren Formen von Gedächtnis wird seit den Arbeiten von Müller und Pilzecker (1900) allgemein als Konsolidierung bezeichnet (Squire 1987, De Zazzo und Tully 1995, Dudai 1996) und kann dazu benutzt werden, die Dauer von Kurzzeitgedächtnis zu definieren (Fuster 1995, Shadmehr und Brashers-Krug 1997).

Experiment

Bislang ist der exakte zeitliche Zusammenhang zwischen Präzision von Gedächtnissakkaden und längeren delays noch nicht untersucht. Hier haben wir deshalb die Zeitstabilität von Rauminformationen innerhalb des Arbeitsgedächtnisses und einen möglichen Übergang zu einer zeitstabileren Raumrepräsentation mit einer neuen Variante des Gedächtnissakkadenparadigmas untersucht, in der wir verschieden lange delays von bis zu 30 Sekunden Dauer verwandt haben.

Sechzehn gesunde Versuchspersonen führten ein Gedächtnissakkadenparadigma aus, in dem, neben den Stimuluspositionen, das delay in pseudorandomisierter Weise zwischen 0.5, 5, 10, 15, 20, 25 und 30 Sekunden variiert wurde. Weil der Zeitpunkt, zu dem der zentrale Fixationspunkt erlosch, nicht vorhersagbar war, war ein kontinuierliches Bemühen um die Erinnerung der exakten Stimulusposition erforderlich. Da das Experiment in absoluter Dunkelheit durchgeführt wurde, hatten die Probanden keine Rückinformation über die Präzision ihrer Gedächtnissakkaden und Lerneffekte wurden minimiert. Eventuell dennoch auftretende Lerneffekte wurden durch das pseudorandomisierte Versuchsdesign gleichmäßig auf alle verwandten delays verteilt. Delay-abhängige Unterschiede in der Präzision von Gedächtnissakkaden waren deshalb in erster Linie auf delay-abhängige Unterschiede in der Stabilität der Rauminformation innerhalb des Visuospatialen Skizzenblocks zu beziehen. Unsere Hypothese war, dass ein Übergang von einer initialen labilen Arbeitsgedächtnisrepräsentation zu einer zeitstabileren Raumrepräsentation notwendigerweise auch zu einer Stabilisierung der Fehler von Gedächtnissakkaden führen müsse.


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2.3 Kortikale Substrate des räumlichen Arbeitsgedächtnisses

Hintergrund

Seit den frühen Arbeiten von Jacobsen in den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts ist bekannt, dass Primaten mit präfrontalen Läsionen Defizite in Aufgaben zeigen, die das kurzfristige Erinnern einer Stimulusposition erfordern (Jacobsen 1936). Anfang der 70er Jahre des letzten Jahrhunderts gelang es dann Fuster und Alexander als mutmasslichem Substrat von räumlichem Arbeitsgedächtnis räumlich selektive neuronale Aktivität während der Gedächtnisphase einer handmotorischen „delayed response“ Aufgabe (siehe 1.3) im Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) von Affen nachzuweisen (Fuster und Alexander 1971, Fuster 1973). In demselben Areal lässt sich vergleichbare räumlich-selektive neuronale Aktivität während des delays einer Gedächtnissakkadenaufgabe ableiten (Funahashi et al. 1989, 1990, 1993b, Chafee und Goldman-Rakic 1998). Obwohl der Nachweis solcher neuronaler Aktivität die Hypothese einer essentiellen Rolle des DLPFC für räumliches Arbeitsgedächtnis stützt, konnte mit denselben Paradigmen vergeichbare neuronale Aktivität in anderen kortikalen Arealen nachgewiesen werden, insbesondere im Frontalen Augenfeld (frontal eye field, FEF) (Bruce und Goldberg 1985, Funahashi et al. 1989) und im Posterioren Parietalen Kortex (PPC) (Barash et al. 1991a, 1991b, Colby et al. 1996, Chafee und Goldman-Rakic 1998).

Abb. 5: Lokalisation von DLPFC, PPC und FEF beim Menschen

Auch subkortikale Neurone in verschiedenen Arealen der Basalganglien zeigen delay-Aktivität (Hikosaka et al. 2000). Konsequenterweise wurde wiederholt postuliert, dass räumliches Arbeitsgedächtnis, bzw. die korrekte Durchführung von Gedächtnissakkaden, von einem ausgedehnten kortiko-subkortikalen Netzwerk abhänge, dessen kortikale Komponenten


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zumindest den DLPFC, PPC und das FEF umfassten (Funahashi et al. 1989, Chafee und Goldman-Rakic 1998, 2000). Diese Hypothese wird auch durch die Befunde funktioneller Bildgebung beim Menschen gestützt, die Aktivierungen aller drei sowie weiterer Areale in Gedächtnissakkadenparadigmen (Sweeney et al. 1996, O‘Sullivan et al. 1995) und nicht-okulomotorischen räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgaben gezeigt hat (Owen et al. 1998). Es muss also die Frage gestellt werden, inwieweit Änderungen neuronaler Aktivität in diesen Regionen auf klar abgrenzbare kognitive Teilfunktionen während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe zurückzuführen sind, oder ob räumliches Arbeitsgedächtnis eine „emergente“, d.h. zusammenfassende Leistung aller anatomischen Komponenten des Netzwerks ist (Funahashi et al. 1989, Chafee und Goldman-Rakic 1998, 2000, Quintana und Fuster 1999, Duncan und Owen 2000, Haxby et al. 2000).

Bezüglich der Interaktion zwischen FEF und DLPFC im Kontext einer Gedächtnissakkaden-aufgabe ist allgemein akzeptiert, dass die prämotorische Kontrolle von Gedächtnissakkaden durch das FEF erfolgt (Bruce und Goldberg 1985, Bruce et al. 1985, Deng et al. 1986, Funahashi et al. 1989, Rivaud et al. 1994, Dias et al. 1995, Dias und Segraves 1999, Sommer und Tehovnik 1997). Die Rolle der (nahezu identischen) räumlich selektiven neuronalen Aktivität während des delays vor Durchführung einer Gedächtnissakkade ist jedoch unklar. Funahashi und Mitarbeiter (1989) spekulierten, dass Neurone im DLPFC vornehmlich die räumlichen Attribute des Stimulus kodierten, wohingegen Neurone im FEF in erster Linie die räumlichen Attribute der (okulo-) motorischen Antwort auf diesen Stimulus repräsentierten. Eine Hypothese, die durch eine nachfolgende Studie gestützt wurde, in der neuronale Aktivität im DLPFC während einer Gedächtnissakkadenaufgabe abgleitet wurde, in der die räumlichen Koordinaten von Stimulus und korrespondierender Augenbewegung dissoziiert wurden (Funahashi et al. 1993b). Tatsächlich sprechen die Befunde analoger Experimente mit handmotorischen Antworten auf räumliche Stimuli für die Existenz eines rostrokaudalen „präfronto-prämotorischen Gradienten“ in dem der DLPFC in erster Linie Wahrnehmungsinhalte und der prämotorische Kortex in erster Linie die korrespondierenden motorischen Antworten während der Gedächtnisphase einer räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe kodiert (Di Pellegrino und Wise 1991, 1993). Bisherige Läsionsstudien haben diese Hypothese weder stützen noch verwerfen können, da Gedächtnissakkaden nach Läsionen bzw. Inaktivierungen sowohl des DLPFC (Pierrot-Deseilligny et al. 1991, 1993, Sawaguchi und Goldman-Rakic 1991, Funahashi et al. 1993a) als auch des FEF in ihrer Präzision gestört sind (Deng et al. 1986, Funahashi et al. 1993a, Rivaud et al. 1994, Dias et al. 1995, Sommer und Tehovnik 1997, Dias und Segraves 1999).


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Vergleichbare Unklarheiten bestehen bezüglich der Interaktion von DLPFC und PPC während räumlicher Arbeitsgedächtnisaufgaben. Angesichts der engen und ausgedehnten anatomischen Verbindungen zwischen beiden Regionen (Petrides und Pandya 1984, Cavada und Goldman-Rakic 1989a, Schwartz und Goldman-Rakic 1984) sind die oben erwähnten neurophysiologischen Ähnlichkeiten zwischen beiden Regionen nicht überraschend. Chafee und Goldman-Rakic (1998) fanden in einer Studie, in der neuronale Aktivität im DLPFC und PPC jeweils einer Affen-Hemisphäre mit identischer Methodik verglichen wurde, sogar „evidence for a faithful duplication of receptive field properties and virtually every other dimension of task-related activity when parietal and prefrontal cortex are recruited to a common (memory-guided saccade) task.“ Die Autoren konnten in einer weiteren Studie zeigen, dass ein jeweils vergleichbar großer Anteil an Neuronen (71 bzw. 76 %) in beiden Arealen seine Aktivität während des delays einer Arbeitsgedächtnisaufgabe ändert, wenn das jeweils andere Areal durch Kühlung reversibel inaktiviert wird (Chafee und Goldman-Rakic 2000). Diese Ergebnisse sprächen für eine nicht-hierarchische, parallele und reziproke Kooperation beider Areale während räumlicher Arbeitsgedächtnisaufgaben (Chafee und Goldman-Rakic 1998, 2000). Die behavioralen Effekte einer solchen Kühlung, d.h. ihre Effekte auf die Genauigkeit von Gedächtnissakkaden, waren jedoch nach Kühlung des DLPFC wesentlich ausgeprägter als nach Kühlung des PPC (Chafee und Goldman-Rakic 2000). Auch war bereits in früheren Arbeiten mit nicht-okulomotorischen Paradigmen nachgewiesen worden, dass Arbeitsgedächtnisdefizite nach Kühlung des DLPFC mit der Länge des delays zunehmen, nach Kühlung des PPC aber nicht (Quintana und Fuster 1993). Zusammengefasst scheinen diese behavioralen Resultate trotz der Einzelzell-Befunde dafür zu sprechen, dass innerhalb der Interaktion des PPC und DLPFC die mnestischen Funktionen im engeren Sinne eher durch den DLPFC wahrgenommen werden. Darüber hinaus erscheint es durchaus möglich, dass zwar beide Areale essentielle Funktionen im Rahmen einer Arbeitsgedächtnisaufgabe wahrnehmen, dass aber diese Funktionen für unterschiedliche Zeitpunkte des delays relevant sind. Da alle zur Verfügung stehenden Techniken der reversiblen Inaktivierung (Kühlung, Injektion von Rezeptorantagonisten) alle Phasen einer Gedächtnisaufgabe betreffen, kann diese Frage mit solchen Methoden nicht beantwortet werden. Angesichts der reziproken Verbindungen beider Areale ist es weiterhin denkbar, dass sich die Quellen neuronaler Aktivität während des delays verschieben und die räumlich selektive delay-Aktivität eines DLPFC- oder PPC-Neurons zu einem bestimmten Zeitpunkt des delays eine aktive Rolle des Areals anzeigt, zu einem anderen jedoch feedback-Prozesse aus anderen Arealen wiederspiegelt. Jedenfalls zeigt magnetoenzephalographisch aufgezeichnete neuronale Aktivität während einer Gedächtnissakkadenaufgabe eine erhebliche zeitliche und räumliche Dynamik während des delays (Okada und Salenius 1998).

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Experimente

Die im folgenden skizzierten Experimente untersuchen zum einen mögliche Unterschiede zwischen Raumrepräsentationen im FEF und DLPFC, zum anderen mögliche Unterschiede zwischen der Rolle des PPC und DLPFC während des delays einer räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe. Es wurden sowohl Patienten mit fokalen zerebralen Läsionen, als auch Gesunde untersucht.

In einer ersten Studie wurden drei Patienten mit unilateralen ischämischen Läsionen des FEF, drei Patienten mit unilateralen Läsionen des FEF und DLPFC und zehn gesunde Kontrollpersonen mit einem Gedächtnissakkadenparadigma mit einem zweisekündigen delay untersucht. Wir untersuchten die Auswirkungen der Läsionen auf den systematischen Fehler (d.h. Hypometrie oder Hypermetrie von Sakkaden) und variablen Fehler (d.h. Streuung der Sakkadenendpunkte) von Gedächtnissakkaden. Behaviorale Studien und Studien mit neuronalen Netzwerken hatten zuvor gezeigt, dass diese beiden Fehlertypen weitgehend unabhängig voneinander auftreten und dass ihnen möglicherweise unterschiedliche neuronale Prozesse zugrunde liegen (White et al. 1994, Compte et al. 2000). Aus möglichen unterschiedlichen Effekten von FEF- bzw. DLPFC-Läsionen auf diese Fehlertypen wollten wir auf mögliche Unterschiede zwischen den Raumrepräsentationen in beiden Arealen zurückschließen.

In einer zweiten Studie hatten wir Gelegenheit, einen Patienten mit einer unilateralen fokalen und höchst selektiven Läsion des FEF und eine Gruppe von zwölf gesunden Kontrollpersonen mit weiteren Paradigmen zu untersuchen. Neben nicht-mnemonischen Paradigmen liessen wir ein Gedächtnissakkadenparadigma mit verschieden langen delays (eine und sieben Sekunden) und eine räumliche Arbeitsgedächtnisaufgabe mit einer handmotorischen Antwort (sieben Sekunden delay) durchführen, um mögliche Gedächtnisfunktionen des FEF näher zu charakterisieren.

In einer dritten Studie ließen wir gesunde Normalpersonen Gedächtnissakkaden mit einem dreisekündigen delay durchführen. Währen des delays stimulierten wir mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation (TMS) für 500 Milisekunden (20 Hertz, etwas oberhalb der individuell bestimmten motorischen Schwelle) entweder über dem DLPFC, dem PPC oder über dem motorischen Handareal (Kontrollkondition). Die Stimulation über dem DLPFC und PPC wurde 500 Milisekunden nach Beginn des delays durchgeführt. Für den PPC wurde eine zusätzliche Stimulation 50 Milisekunden nach Beginn des delays durchgeführt. Auf diese Weise war es uns möglich, eine „temporäre Läsion“ in den stimulierten Arealen setzen,


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d.h. selektiv mit Prozessen während des delays zu interferieren, ohne die Wahrnehmungs- oder okulomotorische Aktionsphase des Gedächtnissakkadenparadigmas zu stören. Wir konnten so mögliche unterschiedliche Beiträge des PPC und DLPFC während des delays einer räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe untersuchen.


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2.4 Kortikale Substrate von zeitstabileren Raumrepräsentationen

Hintergrund

Die von uns erarbeiteten und in 3.2 berichteten Ergebnisse sprechen für eine zeitlich limitierte Raumrepräsentation im Visuospatialen Skizzenblock. Als neuronales Substrat dieses Gedächtnissystems nehmen wir ein anatomisches Netzwerk an, in dem der DLPFC eine zentrale Rolle spielt. Die Frage stellt sich, ob mit dem unter 3.2 gezeigten Wechsel von Arbeitsgedächtnis zu einer zeitstabileren Raumrepräsentation jenseits eines kritischen delays von ungefähr 20 Sekunden auch neue anatomische Substrate verhaltensrelevant werden.

Als potentielles Substrat für die von uns postulierte stabilere Raumrepräsentation nahmen wir den medialen Temporallappen (MTL) an. Dass diese Region eine wichtige Rolle für Gedächtnis spielt, ist seit der Publikation des Falles H.M. bekannt, bei dem wegen einer pharmakoresistenten Epilepsie 1953 eine bilaterale Resektion des MTL vorgenommen wurde (Scoville 1954, Scoville und Milner 1957). Seit dieser Resektion leidet H.M. unter einer schweren retro- und anterograden Amnesie, d.h. H.M. kann sowohl verbales als auch visuelles Material nur für einige Sekunden im Gedächtnis behalten (Milner et al. 1968, Sidman et al. 1968, Wickelgren 1968). So ließen z.B. Sidman und Mitarbeiter (1968) H.M. die Größe eines Rings erinnern und nach einem delay, dass zwischen 0 und 40 Sekunden variiert wurde, zwischen Ringen unterschiedlicher Größe den Richtigen herausfinden. Die Ergebnisse zeigten, dass H.M. durchaus in der Lage war für delays bis zu 16 Sekunden die korrekte Größe des Rings zu erinnern, diese Fähigkeit aber bei delays von 24 Sekunden und länger verlor (Sidman et al. 1968). Weitere Untersuchungen zeigten, dass Vergessen in H.M.s „Kurzzeitgedächtnis“, d.h. während der ersten Sekunden des delays, mit der gleichen Geschwindigkeit wie bei Gesunden verläuft (Wickelgren 1968).

Bei der Interpretation dieser Ergebnisse muss jedoch berücksichtigt werden, dass der MTL eine anatomisch komplexe Hirnregion ist, die neben der Hippokampalen Formation (Hippokampus und Entorhinaler Kortex) auch neokortikale Areale, nämlich den Perirhinalen Kortex (PRC) und den Parahippokampalen Kortex (PHC), umfasst (Van Hoesen 1995, Amaral 1999) (s. Abb. 6, nächste Seite). Eine kürzlich durchgeführte kernspintomographische Studie bestätigte, dass H.M.s Läsion nicht auf die Hippokampale Formation beschränkt ist, sondern auch angrenzende neokortikale Areale miteinbezieht (Corkin et al. 1997). Das heißt, dass H.M.s Gedächtnisdefizite, ebenso wie die in nachfolgenden Läsionsstudien gefundenen Raumgedächtnisdefizite von Patienten mit größeren MTL-Läsionen (Smith und Milner 1981,


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1989, Rains und Milner 1994, Owen et al. 1995, 1996, Abrahams et al. 1997), nicht zwanglos auf eine Läsion der Hippokampalen Formation zu beziehen sind.

Abb. 6: Lokalisation von MTL-Subregionen beim Menschen

Tatsächlich haben Läsionsstudien an Affen gezeigt, dass der PRC und PHC nicht nur eine wichtige Relaisposition zwischen Hippokampaler Formation und weiter entfernten neokortika-len Arealen im frontalen, parietalen und temporalen Kortex innehaben, sondern auch eigenständige Gedächtnisfunktionen wahrnehmen, die unabhängig von Gedächtnisfunktionen der Hippokampalen Formation zu funktionieren scheinen (Zola-Morgan et al. 1989, Suzuki et al. 1993). Interessanterweise treten Gedächtnisdefizite nach Läsionen in diesen Regionen erst bei delays von etwa 15 Sekunden Dauer auf (Zola-Morgan et al. 1989, Suzuki et al. 1993). Neuroanatomische Studien an Affen sprechen darüber hinaus dafür, dass innerhalb dieser neokortikalen Areale eine weitere Subspezialisierung bestehen könnte. So ist der PRC in erster Linie mit Arealen verbunden, die mit Objekterkennung befasst sind, und der PHC in erster Linie mit Arealen, die Rauminformationen verarbeiten, unter anderem dem PPC und DLPFC (Goldman-Rakic et al. 1984, Selemon und Goldman-Rakic 1988, Cavada und Goldman-Rakic 1989b, Suzuki und Amaral 1994). Eine ähnliche Organisation des menschlichen medialen temporalen Neokortex wird durch funktionell-bildgebende Studien nahegelegt, die Aktivierungen des PHC, nicht des PRC, in Aufgaben nachweisen konnten, in denen die Verarbeitung räumlicher Informationen erforderlich war (Maguire et al. 1998, Epstein und Kanwisher 1998, Epstein et al. 1999). Auch Studien an Patienten mit Läsionen, die den PHC miteinbezogen, zeigten Defizite in Aufgaben, die Navigation in echten oder virtuellen Umgebungen verlangten (Habib und Sirigu 1987, Barrash et al. 2000). Das Studiendesign erlaubte allerdings keine Aussage darüber, ob es sich hierbei um echte Gedächtnisdefizite handelte und ob die gefundenen Defizite tatsächlich auf den PHC zu beziehen waren.


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Experimente

Bislang gibt es also keinen eindeutigen Beleg für eigenständige Raumgedächtnisfunktionen neokortikaler Areale innerhalb des menschlichen MTL, die wir als potentielles Substrat der in 2.2, 3.2 und 4.2 postulierten stabileren Raumrepräsentation annehmen. Wir haben daher Raumgedächtnis von Patienten mit fokalen Läsionen verschiedener Subregionen des MTL mit einem Gedächtnissakkadenparadigma untersucht, in dem delays von bis zu 30 Sekunden Länge verwandt wurden.

In einer ersten Studie wurden drei Patienten mit selektiven, post-epilepsiechirurgischen Läsionen der rechten Hippokampalen Formation, fünf Patienten mit Läsionen der rechten Hippokampalen Formation und des angrenzenden Neokortex (d.h. PRC und PHC), sowie zehn gesunde Kontrollpersonen untersucht. Die Abgrenzung von Hippokampaler Formation zu den benachbarten neokortikalen Subregionen wurde anhand von anatomischen Landmarken definiert (Amaral und Insausti 1990, Insausti et al. 1995, Krimer et al. 1997). In beiden Patientengruppen bestand ein vergleichbarer rostrokaudaler Läsionsdurchmesser, mit vergleichbarer Beteiligung der Hippokampalen Formation. Unterschiede im Verhalten zwischen beiden Gruppen sollten also in erster Linie auf der Läsion, bzw. Integrität der neokortikalen MTL-Subregionen beruhen. Es wurde ein Gedächtnissakkadenparadigma verwandt, in dem die Dauer des delays unvorhersagbar zwischen 5, 10, 15, 20, 25 und 30 Sekunden variiert wurde. Darüber hinaus verwandten wir ein einfaches Sakkadenparadigma, in dem keine Gedächtniskomponente vorhanden war („0-Sekunden-delay“), um eventuell vorhandene rein perzeptuelle oder okulomotorische Defizite in den Patientengruppen erkennen zu können.

In einer zweiten Studie wurden drei Patienten mit post-epilepsiechirurgischen Läsionen des rechten PRC untersucht, deren Läsionen den PHC aussparten, drei Patienten mit Läsionen des rechten PRC und PHC, sowie zehn gesunde Kontrollpersonen. Die Abgrenzung von PRC und PHC wurde anhand von anatomischen Landmarken definiert (Amaral und Insausti 1990, Insausti et al. 1995, 1998). In beiden Patientengruppen bestanden ähnliche Läsionsvolumina. Unterschiede im Verhalten zwischen beiden Gruppen sollten also in erster Linie auf der Läsion, bzw. Integrität des PHC beruhen. Es wurden die in der ersten Studie bereits besprochenen Paradigmen verwandt.


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