Ploner, Christoph Johannes: Okulomotorische Studien zum räumlichen Arbeitsgedächtnis des Menschen

27

Kapitel 4. Diskussion

4.1 Die Bedeutung der Verhaltensrelevanz für den Zugang zum räumlichen Arbeitsgedächtnis

Zusammenfassung der Ergebnisse

Unser Experiment zeigt, dass das Behalten eines einzelnen räumlichen items im Arbeitsgedächtnis durch ein zweites räumliches item gestört werden kann. Dieser Effekt hängt signifikant ab (I) von der räumlichen Beziehung der beiden items und (II) von der Verhaltensrelevanz des zweiten räumlichen items. So war die Präzision von Gedächtnissakkaden zu der erinnerten Position des ersten räumlichen Stimulus in der RELEVANT-Kondition signifikant beeinträchtigt, wenn nachfolgend ein zweiter verhaltensrelevanter Stimulus zwischen Fixationspunkt und der Position des ersten Stimulus präsentiert wurde. Dieser räumlich selektive Interferenzeffekt war in der IRRELEVANT-Kondition nicht nachweisbar, in der der zweite räumliche Stimulus zwar wahrgenommen, aber verhaltensirrelevant war. Auf behavioraler Ebene belegen diese Ergebnisse die Bedeutung der Verhaltensrelevanz für den Zugang zum räumlichen Arbeitsgedächtnis des Menschen, das, zumindest in diesem Experiment, effektiv verhaltensrelevante Informationen zu selektionieren scheint.

Diskussion der Ergebnisse

Seit den Arbeiten von Georg Müller und Alfons Pilzecker (1900) ist bekannt, dass interpolierte Aufmerksamkeits- oder Gedächtnisaufgaben das Behalten zu erinnernder verbaler Informationen beeinträchtigen. Der heute in der psychologischen und physiologischen Literatur für dieses Phänomen allgemein übliche Begriff der „Retroaktiven Interferenz“ geht auf diese beiden Autoren zurück. Müller und Pilzecker konnten darüberhinaus zeigen, dass retroaktive Interferenz zeitabhängig ist und dass verbale Gedächtnisinhalte insbesondere in den Sekunden nach ihrem Erwerb besonders leicht durch retroaktive Interferenz störbar sind. Diese mehrsekündige Phase besonderer Vulnerabilität würde heute unter den Begriff des Arbeitsgedächtnisses fallen. Tatsächlich haben psychologische Studien in den letzten zwei Jahrzehnten analoge Mechanismen für den Visuospatialen Skizzenblock zeigen können. So wird das Behalten visuell-räumlicher items im Arbeitsgedächtnis signifikant durch interpolierte Aufmerksamkeitsaufgaben (Beech 1984, Logie 1986, Logie et al. 1990), durch zusätzlich zu erinnernde visuell-räumliche items (Logie et al. 1990, Hole 1996) oder durch die Präsentation irrelevanter visuell-räumlicher Informationen während der Gedächtnisphase beeinträchtigt (Logie 1986, Toms et al. 1994, Hole 1996, Quinn und McConnell 1996). Da Funktionen der


28

Phonologischen Schleife durch dieselben Manipulationen nicht gestört wurden, konnten unspezifische „arousal“-Störeffekte durch die interpolierten Zweitaufgaben mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Es wurde konsequenterweise postuliert, dass der Visuospatiale Skizzenblock in erster Linie ein passiver Speicher für visuell-räumliche Wahrnehmungsinhalte sei, zu dem auch verhaltensirrelevante Informationen einen obligaten Zugang hätten. Aufmerksamkeitsmechanismen würden den Zugang zum Arbeitsgedächtnis nicht effektiv kontrollieren (Logie 1986, Toms et al. 1994, Hole 1996, Quinn und McConnell 1996). Bei der Interpretation dieser Ergebnisse muss aber berücksichtigt werden, dass die interpolierten Zweitaufgaben während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe zwar vom Untersucher als „irrelevant“ bezeichnet werden mögen, dass der Proband aber durchaus trotzdem seine Aufmerksamkeit auf dieses „irrelevante“ Material richten kann. So kann der Proband z.B. das „irrelevante“ Material aufmerksam mit Augenbewegungen durchmustern. Unsere Ergebnisse widersprechen den Ergebnissen dieser Studien und zeigen, mit einem Paradigma, das Augenbewegungen während der Gedächtnisphase kontrolliert, dass verhaltensrelevante Informationen für Arbeitsgedächtnis effektiv selektiert werden, während verhaltensirrelevante Informationen herausgefiltert werden. Da gezeigt werden konnte, dass Augenbewegungen mit der Verarbeitung visuell-räumlicher Informationen interferieren können (Baddeley 1986), liegt eine mögliche Erklärung für die Diskrepanz zwischen den psychologischen Studien und unseren Ergebnissen in der fehlenden Kontrolle für Augenbewegungen in den psychologischen Studien. Diese Hypothese wird auch durch die enge Kopplung von Augenbewegungen und räumlicher Aufmerksamkeit gestützt, die sowohl behavioral (Kowler et al. 1995, Deubel und Schneider 1996, McPeek et al. 1999) als auch bezüglich der anatomischen Substrate zu bestehen scheint (Kustov und Robinson 1996, Corbetta et al. 1998).

Neurophysiologische Studien an Makaken haben gezeigt, dass neuronale Aktivität im Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC), einem wichtigen anatomischen Substrat für Arbeitsgedächtnis (s. 2.3, 3.3, 4.3), während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe nicht durch verhaltensirrelevante visuelle oder räumliche Stimuli unterbrochen wird (Di Pellegrino und Wise 1993, Miller et al. 1996). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Aktivität dieser Neurone selektiv für verhaltensrelevante visuelle Informationen auftritt (Rainer et al. 1998). Im DLPFC wurde zwar auch neuronale Aktivität durch verhaltensirrelevante visuell-räumliche Stimuli beobachtet (Mikami et al. 1982, Suzuki und Azuma 1983, Boch und Goldberg 1989, Tanila et al. 1992), diese trat jedoch in Neuronen auf, die keine Aktivität während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe zeigten (Funahashi et al. 1990, Carlson et al. 1997). Auch die Präsentation von einfachen, nicht zu erinnernden visuell-räumlichen Informationen innerhalb der „memory fields“ von DLPFC-Neuronen, die Aktivi-


29

tät während des delays von Arbeitsgedächtnisaufgaben zeigen, führt offensichtlich zu keiner Aktivitätsänderung dieser Neurone (Funahashi et al. 1990). Insgesamt sprechen diese Befunde also dafür, dass die neuronalen Substrate von Arbeitsgedächtnis selektiv verhaltensrelevante Informationen repräsentieren und dass Wahrnehmung und Gedächtnis von visuell-räumlichen Informationen in getrennten Neuronenpopulationen organisiert sind. Unsere Ergebnisse zeigen erstmals die behaviorale Bedeutung dieser neurophysiologischen Befunde und belegen die Existenz attentionaler Selektionsmechanismen für den Visuospatialen Skizzenblock beim Menschen.


30

4.2 Zeitgrenzen des räumlichen Arbeitsgedächtnisses

Zusammenfassung der Ergebnisse

Die Gedächtnissakkaden der in unserem Experiment untersuchten 16 Probanden zeigten eine rasche Präzisionsabnahme mit zunehmendem delay. Dieser Prozess war jedoch (I) zeitlich limitiert und (II) zumindest partiell reversibel. So nahm die Streuung der Gedächtnissakkadenendpunkte von 0.5 Sekunden delay bis zu einem Maximum bei 20 Sekunden delay linear und signifikant zu, und nahm dann von 20 Sekunden delay bis zu 30 Sekunden delay wieder signifikant ab. Die resultierende biphasische Beziehung zwischen Länge des delays und Güte der visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisrepräsentation ist vereinbar mit der Hypothese einer Zeitgrenze von ungefähr 20 Sekunden für den Visuospatialen Skizzenblock. Jenseits dieser Zeitgrenze scheint eine vom Arbeitsgedächtnis unabhängige und zeitstabilere Raumrepräsentation für menschliches Verhalten bedeutsam zu werden.

Diskussion der Ergebnisse

In dem hier durchgeführten Experiment zeigten die Probanden also ein initial zunehmendes „Vergessen“ der idealen Stimulusposition, um sich jenseits eines delays von 20 Sekunden Länge aber wieder an dieselben zu „erinnern“. Unter der Hypothese, dass Arbeitsgedächtnis das Verhalten der Probanden zumindest während der ersten Sekunden des delays kontrolliert, ist die nicht-lineare, biphasische Beziehung zwischen Länge des delays und der Präzision der Gedächtnissakkaden nicht ohne die Annahme eines zweiten, zeitstabileren Gedächtnissystems zu erklären. Dieses scheint Rauminformationen unabhängig von einer rasch zugrunde gehenden Arbeitsgedächtnisrepräsentation zu speichern und jenseits eines kritischen delays von 20 Sekunden dem Verhalten zur Verfügung zu stellen, d.h. das „Erinnern“ der idealen Stimulusposition erst zu ermöglichen. Diese Befunde zeigen, dass Arbeitsgedächtnis allein, zumindest in unserem Experiment, exakte Rauminformationen nur bis zu einer Zeitgrenze von etwa 20 Sekunden speichern kann.

Obwohl es wahrscheinlich ist, das die Konfiguration der Stimuli (Präsentationsdauer, Komplexität etc.) Einfluss auf die Geschwindigkeit hat, mit der vergessen wird, ist es unwahrscheinlich, dass mit anderen Stimuli längere Zeitgrenzen gefunden würden, da die hier verwandten Stimuli bereits maximal einfach waren. Auch wenn der zeitliche Verlauf des Vergessens darüber hinaus durch die Güte der Enkodierung des Gedächtnisinhaltes (McClelland et al. 1995, Hampson und Deadwyler 1996) und durch Interferenz mit konkurrierenden Gedächtnisinhalten beeinflusst zu werden scheint (Baddeley 1986, Fuster 1995), befindet


31

sich die von uns postulierte Zeitgrenze in bemerkenswert guter Übereinstimmung mit tierexperimentellen Befunden zur Dauer von räumlichem Arbeitsgedächtnis. So konnten Bohbot und Mitarbeiter (1996) zeigen, dass Raumgedächtnis von Ratten durch elektrokonvulsiven Schock störbar ist, wenn dieser in einem Zeitfenster von weniger als 30 Sekunden nach Stimuluspräsentation verabreicht wird. Offensichtlich kommt es innerhalb dieses Zeitfensters zu einem Übergang von einer labileren zu einer stabileren Repräsentation von Raumgedächtnis (Bohbot et al. 1996). Auch konnte für Makaken gezeigt werden, dass räumlich selektive neuronale Aktivität im DLPFC, einem mutmaßlichen anatomischen Substrat des Visuospatialen Skizzenblocks (siehe 2.3, 3.3, 4.3), für delays von maximal 20 Sekunden während visuell-räumlicher Arbeitsgedächtnisaufgaben persistiert (Kojima und Goldman-Rakic 1982, Goldman-Rakic 1990, 1996).

Der von uns gefundene biphasische Verlauf der „Vergessenskurve“ mag auf den ersten Blick kontraintuitiv erscheinen. Eine nähere Betrachtung der Arbeiten anderer Autoren zeigt jedoch, dass ähnliche Befunde bereits in früheren Arbeiten an Menschen erhoben wurden, ohne dass dies explizit kommentiert worden wäre. So zeigen z.B. Lernkurven für verbales Material einen multiphasischen, mehrgipfeligen Verlauf (Müller und Pilzecker 1900, Lechner et al. 1999). In einer unserem Experiment ähnlicheren Studie berichten Skavenski und Steinman (1970) einen vergleichbaren Befund. Die Autoren untersuchten die Fähigkeit gesunder Normalpersonen, eine bestimmte Augenposition über längere Zeiträume in absoluter Dunkelheit beizubehalten. Die Autoren fanden einen raschen drift, d.h. eine Fehlerzunahme, der Augenposition ungefähr während der ersten 15 Sekunden in Dunkelheit, dann eine leichte Fehlerabnahme und schließlich einen langsameren Wiederanstieg des drifts (Skavenski und Steinman 1970). Obwohl das Experiment nicht in erster Linie als Gedächtnisexperiment gedacht war, spekulierten Skavenski und Steinman, dass die initial rasche Zunahme des drifts durch Kurzzeitgedächtnis kontrolliert sein könnte und der langsamere zweite Teil des drifts durch ein anderes Gedächtnissystem.

Die Tatsache, dass derartig nicht-monotone Gedächtniskurven für Menschen nur selten erhoben wurden, heißt nicht notwendigerweise, dass dieses Phänomen selten ist, sondern möglicherweise nur, dass es selten untersucht wurde. Es muss berücksichtigt werden, dass die hierzu erforderlichen repetitiven Messungen hohe Anforderungen an die Geduld der Probanden stellen und darüber hinaus zahlreiche methodische und statistische Probleme aufwerfen (Altman 1991). Insbesondere die Randomisierung des Stimulusmaterials ist bei häufigen Messwiederholungen wegen möglicher Lerneffekte ein kritischer Punkt des Versuchsdesigns.


32

Es überrascht daher nicht, dass vergleichbare Befunde in der tierexperimentellen Literatur wesentlich häufiger zu finden sind. Zuerst beschrieben in den Arbeiten von Kamin (1957, 1963), der nicht-monotone Gedächtniskurven für konditionales Lernen von Ratten beschrieb, sind multiphasische nicht-monotone Gedächtniskurven nahezu regelhaft für zahlreiche und sehr heterogene Spezies, von der Fruchtfliege bis zur Ratte, beschrieben worden und scheinen eine elementare Eigenschaft von Gedächtnis überhaupt zu sein (Rosenzweig et al. 1993, De Zazzo und Tully 1995, Hammer und Menzel 1995, Gerber und Menzel 2000). Den in diesen Kurven auftretenden „dips“, d.h. kurzen Phasen in denen Gedächtnis schwach ist, scheinen Konsolidierungsprozesse von Gedächtnis zugrunde zu liegen, in denen sich sukzessive verschiedene Gedächtnissysteme bei der Bildung eines stabilen Gedächtnisinhaltes ablösen (Rosenzweig et al. 1993, De Zazzo und Tully 1995, Hammer und Menzel 1995, Gerber und Menzel 2000, McGaugh 2000). Die „dips“ markieren in diesen Modellen den Zeitpunkt des Übergangs zwischen den einzelnen Systemen (siehe Abb. 7).

Abb. 7: Modelle zur Konsolidierung von Gedächtnis für Fruchtfliegen, Hühnerküken und Ratten nach De Zazzo und Tully (1995). Beachte die „dips“ an den Übergängen der einzelnen Gedächtnissysteme.

Entgegen den traditionellen Modellen von Gedächtniskonsolidierung, in denen die Leistungen von „Langzeitgedächtnis“ auf den Leistungen von „Kurzzeitgedächtnis“ aufbauen (Hebb 1949, Atkinson und Shiffrin 1968), scheinen die Gedächtnissysteme in diesen Modellen prinzipiell voneinander unabhängige biochemische Pfade in jeweils eigenen anatomischen Substraten zu repräsentieren (Crow 1992, Kennedy et al. 1992, Emptage und Carew 1993, Tully et al. 1994, De Zazzo und Tully 1995, Mc Gaugh 2000). Die Parallelität und prinzipielle Unabhängigkeit dieser Gedächtnissysteme wird auch dadurch belegt, dass es zumindest im


33

Tiermodell möglich ist, weniger zeitstabile „Kurzzeit-“ Gedächtnissysteme pharmakologisch zu blockieren ohne zeitstabilere „Langzeit-“ Gedächtnissysteme zu beeinträchtigen (Emptage und Carew 1993, Izquierdo et al. 1998). Fallberichte haben darüber hinaus Patienten mit gestörtem Kurzzeitgedächtnis bei erhaltenem Langzeitgedächtnis dokumentiert (Baddeley 1996).

Die zitierten tierexperimentellen Arbeiten sind zweifellos nicht sehr nahe an der Methodik unserer okulomotorischen Gedächtnisaufgabe. Angesichts der Allgemeingültigkeit des „dip“-Phänomens wären ähnliche Befunde bei Menschen jedoch keineswegs überraschend, zumal die molekularen Mechanismen von Gedächtnisprozessen sich im Laufe der Evolution nur wenig geändert haben und große Ähnlichkeiten zwischen ansonsten sehr verschiedenen Spezies aufweisen (Squire und Kandel 1999). In Analogie zu den tierexperimentellen Befunden halten wir daher die Hypothese für gerechtfertigt, dass das von uns gefundene Fehlermaximum für Gedächtnissakkaden bei delays von ungefähr 20 Sekunden einem solchen „dip“ entsprechen könnte und den Übergang von einer wenig zeitstabilen Raumrepräsentation im Visuospatialen Skizzenblock des Arbeitsgedächtnisses zu einer zeitstabileren Raumrepräsentation markiert. Diese Hypothese wird auch durch die im folgenden diskutierten Experimente gestützt, die die Existenz unterschiedlicher anatomischer Substrate für die postulierten zwei Raumrepräsentationen belegen. Schließlich bestätigt die von uns vermutete Unabhängigkeit und Parallelität der beiden Raumrepräsentationen die früher aufgestellte Hypothese, dass Informationen im Arbeitsgedächtnis nicht konsolidieren (Baddeley 1986, 1996, Dudai 1996).


34

4.3 Kortikale Substrate des räumlichen Arbeitsgedächtnisses

Zusammenfassung der Ergebnisse

In der von uns untersuchten Patientengruppe mit unilateralen ischämischen Läsionen des FEF fanden wir eine Zunahme der systematischen Fehler für Gedächtnissakkaden kontralateral zur Läsionsseite. Die variablen Fehler unterschieden sich nicht von denen der Kontrollgruppe. In der Patientengruppe mit zusätzlicher Beteiligung des DLPFC trat eine zusätzliche signifikante Zunahme der variablen Fehler von Gedächtnissakkaden kontralateral zur Läsionsseite auf. Diese Befunde sprechen für unterschiedliche Funktionen beider Regionen im Visuospatialen Skizzenblock.

Bei dem ausführlicher studierten Patienten mit hoch-selektiver FEF-Läsion konnten wir darüber hinaus nachweisen, dass die gefundenen systematischen Fehler der Gedächtnissakkaden mit der Länge des delays zunehmen. Ähnliche systematische Fehler traten bei handmotorischen Antworten zu den erinnerten Positionen räumlicher Stimuli nicht auf. Diese Befunde sprechen dafür, dass Gedächtnisfunktionen des FEF sich auf okulomotorische Funktionen beschränken und gegen eine supramodale Rolle des FEFs im Visuospatialen Skizzenblock.

In den Experimenten mit repetitiver TMS fanden wir eine Beeinträchtigung der Präzision von Gedächtnissakkaden nach Stimulation des DLPFC 500 Milisekunden nach Beginn des delays, nicht jedoch nach Stimulation des Handareals oder des PPC zum gleichen Zeitpunkt. Hingegen fanden wir nach Stimulation über dem PPC eine signifikante Beeinträchtigung der Präzision von Gedächtnissakkaden, wenn diese 50 Milisekunden nach Beginn des delays durchgeführt wurde. Nach Stimulation traten lediglich variable, keine systematischen Fehler von Gedächtnissakkaden auf. Diese Befunde sprechen für eine zeitlich eng begrenzte aktive Rolle des PPC im Visuospatialen Skizzenblock und für eine dominierende Rolle des DLPFC für die Repräsentation visuell-räumlicher Informationen innerhalb des Visuospatialen Skizzenblocks.

Diskussion der Ergebnisse

Eine differentielle Beeinträchtigung prämotorischer Funktionen im frontalen Kortex ist für den gefundenen unterschiedlichen Effekt von Läsionen des FEF und DLPFC auf die systematischen und variablen Fehler von Gedächtnissakkaden nicht verantwortlich zu machen. Zum einen scheint der DLPFC keine prämotorische Funktionen zu haben (Funahshi et al. 1993a),


35

zum anderen war das FEF, d.h. die prämotorische Region für Gedächtnissakkaden (Bruce und Goldberg 1985, Bruce et al. 1985), in beiden Patientengruppen lädiert. Auch die Läsionsgröße allein erscheint als Erklärung für die Unterschiede zwischen den Patientengruppen nicht ausreichend, da die Fehler der Gedächtnissakkaden qualitativ und nicht quantitativ verschieden waren.

Parallele Befunde zu unseren FEF-Patienten sind für Affen mit chronischen unilateralen FEF-Läsionen berichtet worden (Deng et al. 1986). Die Endpunkte der Gedächtnissakkaden drei Monate nach Läsion zeigten eine deutliche Hypometrie, d.h. einen deutlichen systematischen Fehler, ohne dass jedoch klare Aussagen zu variablen Fehlern gemacht worden wären. Kürzlich durchgeführte Studien mit akuter pharmakologischer Deaktivierung des FEF zeigten noch deutlichere Effekte mit nahezu kompletter Aufhebung von Gedächtnissakkaden kontralateral zur Seite der Injektion (Dias et al. 1995, Sommer und Tehovnik 1997, Dias und Segraves 1999). Zusammengefasst sprechen diese Resultate also für rasch einsetzende Kompensationsprozesse nach FEF-Läsionen bei Primaten, die eine zumindest teilweise Erholung der Genauigkeit von Gedächtnissakkaden ermöglichen. Ähnliche Kompensationsmechanismen sind bereits früher für andere Sakkadenparadigmen und -parameter nach FEF-Läsionen gezeigt worden (Schiller et al. 1980, 1987). Die für Gedächtnissakkaden beobachtete Hypometrie in unseren Studien und in einer früheren Studie (Rivaud et al. 1994) entspricht also möglicherweise einem partiell rekompensierten Zustand nach einer akuten FEF-Läsion, da die Experimente in den Wochen nach akuter Läsion durchgeführt wurden. Diese Hypothese wird auch durch die Nachuntersuchung des Patienten mit der hoch-selektiven FEF-Läsion gestützt, dessen Gedächtnissakkaden 9 Monate nach Läsion keine signifikante Hypometrie mehr zeigten.

Der neue Befund unserer Studien ist, dass die variablen Fehler von Gedächtnissakkaden nach FEF-Läsion normal waren, d.h. es gab eine zwar unkorrekte, aber stabile Beziehung zwischen der Stimulusposition und der korrespondierenden Gedächtnissakkade. Es ist also wahrscheinlich, dass die neuronalen Prozesse, die den variablen Fehler von Gedächtnissakkaden kontrollieren, außerhalb des FEF stattfinden. Eine Unabhängigkeit der beiden Fehlertypen wird auch durch ihre unterschiedliche Zeitabhängigkeit belegt. Wie in den Ergebnissen in 3.2 zu sehen, nimmt in unserem Experiment zur Zeitgrenze von räumlichen Arbeitsgedächtnis der variable Fehler von Gedächtnissakkaden mit der Länge des delays zu, während der systematische Fehler weitgehend konstant bleibt, d.h. die Beziehung zwischen Stimulusposition und korrespondierender Gedächtnissakkade wird instabil und zufällig. White und Mitarbeiter (1994) hatten bereits nach ähnlichen Beobachtungen an Affen spekuliert, dass die variablen Fehler durch ein (Kurzzeit-) Gedächtnissystem kontrolliert würden, während


36

systematische Fehler im (okulo-) motorischen System entstünden. Auch neuronale Netzwerke, die Aktivität von DLPFC-Neuronen im Computer simulieren, zeigen diese unterschiedliche Zeitabhängigkeit (Compte et al. 2000). Interessanterweise nehmen in diesen Netzwerken die variablen Fehler zu, wenn die Größe des Netzwerkes reduziert wird. Eine genauere Inspektion der Ergebnisse bisheriger Läsionsstudien an Affen zeigt tatsächlich, dass die Fehler von Gedächtnissakkaden nach DLPFC-Läsionen, d.h. nach einer „Reduktion der Größe des DLPFC-Netzwerks“, im wesentlichen variabel sind (Sawaguchi und Goldman-Rakic 1991, Funahashi et al. 1993a). Es erscheint also die Annahme gerechtfertigt, dass die variablen Fehler der Gedächtnissakkaden unserer Patienten mit Beteiligung des DLPFC ihren Ursprung im DLPFC haben und nicht im FEF. Räumlich selektive neuronale Aktivität während des delays einer Gedächtnissakkadenaufgabe in beiden Arealen scheint also trotz zahlreicher physiologischer Ähnlichkeiten unterschiedliche Funktionen zu haben.

Es ist in früheren Arbeiten wiederholt gezeigt worden, dass Läsionen des DLPFC zu einem generellen Defizit bei räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgaben führen, das auch Aufgaben mit handmotorischen Antworten einschließt (Fuster 1989, 1995). Demgegenüber war die handmotorische Version des Gedächtnissakkadenparadigmas bei unserem Patienten mit hochselektiver Läsion des FEF unbeeinträchtigt. Möglicherweise repräsentiert das FEF also innerhalb des Visuospatialen Skizzenblocks ein Modul, das Gedächtnisfunktionen selektiv für das okulomotorische System wahrnimmt, d.h. Raum in den Koordinaten einer okulomotorischen Antwort während des delays speichert. Die delay-Abhängigkeit der Hypometrie der Gedächtnissakkaden nach FEF-Läsion ist ein weiteres Argument für diese Hypothese.

Bezüglich möglicher Unterschiede zwischen den Rollen von PPC und DLPFC innerhalb des Visuospatialen Skizzenblocks zeigen unsere Ergebnisse, dass beide Regionen relevant für die korrekte Ausführung von Gedächtnissakkaden sind. Stimulation über beiden Regionen führte zu einer signifikanten Zunahme der Fehler von Gedächtnissakkaden. Diese lässt sich nicht durch unspezifische Distraktionseffekte erklären, da in der Kontrollkondition (Stimulation über dem Handareal) keine Effekte auf die Genauigkeit von Gedächtnissakkaden gefunden wurden und die gefundenen Effekte eine klare Tendenz zur Lateralisierung zeigten. Auch erscheint eine Interferenz mit nicht-mnemonischen, z.B. prämotorischen, Funktionen zur Erklärung der Ergebnisse nicht ausreichend, da zum einen nach Stimulation des PPC die Effekte in der sehr frühen Phase des delays und nicht zu einem späteren Zeitpunkt auftraten, und zum anderen gezeigt wurde, dass Interferenzeffekte von TMS mit der prämotorischen Programmierung von Gedächtnissakkaden sich auf den Zeitraum von 80 ms vor bis 100 ms nach Erlöschen des zentralen Fixationspunktes am Ende des delays beschränken (Lueck et al. 1991, Priori et al. 1993, Oyachi und Ohtsuka 1995, Müri et al. 1996, 2000). Auch hätte


37

eine solche Interferenz vor allen Dingen in der Kontrollkondition auftreten müssen, da das motorische Handareal sich in unmittelbarer Nachbarschaft zum FEF befindet (Paus 1996, Thickbroom et al. 1996), das diese prämotorischen Funktionen in erster Linie wahrnimmt (Bruce und Goldberg 1985, Bruce et al. 1985). Schließlich spricht die Zunahme der variablen Fehler der Gedächtnissakkaden, die wir ja auch bei den Patienten mit DLPFC-Läsionen schon beobachtet hatten, für ein echtes Gedächtnisdefizit.

Seit den Arbeiten von Stamm (1969) und Stamm und Rosen (1969) ist bekannt, dass sich durch Stimulation des frontalen Kortex Kurzzeitgedächtnisprozesse stören lassen. Die Autoren fanden einen signifikante Beeinträchtigung in einer handmotorischen räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe durch Elektrostimulation des DLPFC von Makaken während eines achtsekündigen delays (Stamm 1969, Stamm und Rosen 1969). Nach anfänglich erfolglosen Versuchen, mit Magnetstimulation über dem menschlichen frontalen Kortex ähnliche Defizite auszulösen (Hufnagel et al. 1993), gelang es Pascual-Leone und Hallett (1994), eine visuell-räumliche Arbeitsgedächtnisaufgabe mit einem fünfsekündigen delay durch repetitive Magnetsimulation über dem DLPFC während des gesamten delays zu stören. Ein ähnliches Ergebnis wurde kürzlich auch für eine verbale Arbeitsgedächtnisaufgabe berichtet (Motthagy et al. 2000). Tatsächlich bestätigen Studien mit simultaner Positronenemissions-Tomographie (PET) und TMS, dass TMS zu Deaktivierungen des DLPFC führen kann (Motthagy et al. 2000). Der neue Aspekt unserer Studie und parallel durchgeführter Studien mit sehr ähnlichem Studiendesign (Müri et al. 1996, 2000) ist, dass die zeitliche Interaktion zweier für räumliches Arbeitsgedächtnis relevanter kortikaler Regionen während des delays durch TMS sichtbar gemacht wurde. In letztgenannten Studien führten Normalpersonen Gedächtnissakkaden mit 2-sekündigem delay aus. TMS über dem PPC störte die Präzision von Gedächtnissakkaden kontralateral zur stimulierten Seite, wenn sie 260 ms nach Beginn des delays ausgeführt wurde, TMS über dem DLPFC 700 - 1500 ms nach Beginn des delays (Müri et al. 1996, 2000). Diese und unsere Ergebnisse stützen also die Hypothese, dass neuronale Aktivität im PPC und DLPFC während einer Gedächtnissakkadenaufgabe nicht unbedingt auf eine aktive Rolle des jeweiligen Areals zu allen Zeitpunkten des delays schließen lässt, sondern in verschiedenen Segmenten des delays möglicherweise auch feedback-Prozesse aus anderen Hirnregionen anzeigt. Im Kontext unserer Gedächtnissakkadenaufgabe scheint also die Kooperation beider Areale zumindest partiell seriell organisiert zu sein, mit einer zeitlich eng umschriebenen Rolle des PPC in einer frühen Phase des delays, aber einer dominierenden Rolle des DLPFC zu allen späteren Zeitpunkten.

Zusammengefasst sprechen also die Ergebnisse unserer Studien dafür, dass innerhalb der hier untersuchten Substrate des Visuospatialen Skizzenblocks, DLPFC, PPC und FEF ko-


38

operieren, aber verschiedene kognitive Partialfunktionen innehaben. Visuell-räumliches Arbeitsgedächtnis scheint also nicht eine „emergente“ Leistung des skizzierten neuroanatommischen Netzwerks zu sein. Wir postulieren stattdessen, dass DLPFC und PPC eine Rolle vornehmlich in der supramodalen, d.h. von der motorischen Antwort unabhängigen, Repräsentation visuell-räumlicher Wahrnehmungsinhalte haben, mit einer nur transienten aktiven Rolle des PPC und einer dominierenden Rolle des DLPFC. Das FEF hingegen scheint ein unimodales Modul innerhalb des Visuospatialen Skizzenblocks zu sein und der mnestischen Repräsentation einer geplanten okulomotorischen Antwort zu dienen.


39

4.4 Kortikale Substrate von zeitstabileren Raumrepräsentationen

Zusammenfassung der Ergebnisse

Die Sakkaden aller von uns untersuchten Patientengruppen mit unilateralen rechtsseitigen Läsionen des MTL zeigten in der 0-Sekunden-delay Kondition eine ungestörte Genauigkeit.

In der ersten Studie zeigten die Patienten mit unilateralen postchirurgischen Läsionen der Hippokampalen Formation im Gedächtnissakkadenparadigma ein der Kontrollgruppe nahezu identisches Verhalten. Die Fehler der Gedächtnissakkaden dieser Patienten unterschieden sich auch bei delays von 30 Sekunden Länge nicht von denen der Kontrollgruppe. Demgegenüber zeigten die Patienten mit zusätzlicher Beteiligung neokortikaler Subregionen des MTL, d.h. des PRC und PHC, eine rasche Abnahme der Genauigkeit von Gedächtnissakkaden kontralateral zur Läsionsseite, mit einem signifikanten Defizit bei delays von mehr als 20 Sekunden Länge. Die beobachteten Fehler der Gedächtnissakkaden waren variabel, nicht systematisch.

Die Ergebnisse der zweiten Studie zeigen, dass Patienten, bei denen der rostrale Anteil des medialen temporalen Neokortex, d.h. der PRC, lädiert ist und der kaudale Anteil, d.h. der PHC, intakt ist, sich ebenfalls wie gesunde Kontrollpersonen im Gedächtnissakkadenparadigma verhalten. Demgegenüber zeigten die Patienten mit zusätzlicher Beteiligung des PHC ebenfalls eine rasche Präzisionsabnahme von Gedächtnissakkaden kontralateral zur Läsionsseite mit einem signifikanten Defizit bei delays von mehr als 20 Sekunden Länge. Auch hier waren die beobachteten Fehler in erster Linie variabel, nicht systematisch.

Die Ergebnisse zeigen, dass Raumgedächtnisdefizite nach unilateralen MTL-Läsionen kritisch von (I) der Länge des delays, (II) dem visuellen Halbfeld aus dem ein räumliches item erinnert wird, und (III) den beteiligten MTL-Subregionen abhängen. Hierbei scheint der PHC offensichtlich eine von der Hippokampalen Formation unabhängige Rolle für Gedächtnis räumlicher items zu spielen, die für mehr als 20 Sekunden erinnert werden müssen.

Diskussion der Ergebnisse

Unsere Ergebnisse stützen die Befunde vorheriger Studien, die Raumgedächtnisdefizite nach MTL-Läsionen beschreiben (Smith und Milner 1981, 1989, Rains und Milner 1994, Owen et al. 1995, 1996, Abrahams et al. 1997, Bohbot et al. 1998, Nunn et al. 1999). Da sich alle von uns untersuchten Patienten in der 0-Sekunden-delay Kondition normal verhielten,


40

kann die delay-abhängige Ungenauigkeit von Gedächtnissakkaden nicht durch perzeptuelle und/oder okulomotorische Defizite erklärt werden und spricht für ein echtes Gedächtnisdefizit. Dies wird auch durch die Zunahme der variablen Fehler der Gedächtnissakkaden unterstrichen (s. 2.3, 3.3, 4.3). Die Befunde sprechen darüber hinaus dafür, dass neuronale Aktivität während sakkadischer Augenbewegungen im Primaten-Hippokampus und benachbarten neokortikalen Regionen kein efferentes okulomotorisches Signal repräsentiert, sondern ein afferentes Signal, dass dem räumlichen „updating“ von Raumrepräsentationen in diesen Arealen dienen könnte (Sobotka et al. 1997).

Der zeitliche Verlauf der hier gefundenen Defizite korreliert gut mit den unter 2.4 erwähnten Befunden am Patienten H.M., dessen visuelle Gedächtnisdefizite ab delays von 16 - 24 Sekunden Länge sichtbar wurden (Sidman et al. 1968). In einer nachfolgenden größeren Studie an Patienten mit unilateralen postchirurgischen Läsionen des MTL fanden Rains und Milner (1994) Defizite in einer taktilen räumlichen Gedächtnisaufgabe bei delays von 24 Sekunden, nicht jedoch bei delays von 12 Sekunden Länge. Diese Befunde stützen also unsere initiale Hypothese, dass das neuronale Substrat der von uns postulierten zeitstabileren Raumrepräsentation innerhalb des MTL zu suchen ist. Umgekehrt spiegelt das von uns gefundene „kritische“ delay von ungefähr 20 Sekunden Länge, jenseits dessen bei unseren Patienten die Gedächtnisdefizite sichtbar wurden, die unter 2.2, 3.2 und 4.2 diskutierte Zeitgrenze für räumliches Arbeitsgedächtnis beim Menschen und Affen wieder (Goldman-Rakic 1996).

Eine Lateralisierung von Gedächtnisdefiziten ist bislang nur selten für Patienten mit MTL-Läsionen beschrieben worden. In dem bereits erwähnten taktilen räumlichen Gedächtnisexperiment von Rains und Milner (1994) fanden die Autoren bei Patienten mit Läsionen des rechten MTL Defizite für motorische Antworten mit der linken Hand, nicht jedoch für Antworten mit der rechten Hand. Da in diesem Experiment Augenbewegungen nicht kontrolliert wurden, ist eine eindeutige Interpretation dieser Befunde schwierig. Denkbar wäre einerseits die von den Autoren vorgeschlagene enge funktionelle Beziehung zwischen MTL und somatosensorischen Kortexarealen einer Hemisphäre (Rains und Milner 1994), andererseits aber auch eine Rolle des visuellen Halbfelds aus dem räumliche items erinnert wurden. Für letztere Interpretation sprechen Befunde einer neueren Studie, in der gezeigt werden konnte, dass bei tachistoskopischer Darbietung von nicht-räumlichem, visuellem, nicht-verbalisierbaren Material Gedächtnisdefizite für das visuelle Halbfeld kontralateral zur Seite einer MTL-Läsion auftreten (Hornak et al 1997). Im Einklang mit diesen Befunden sprechen unsere Ergebnisse für die Hypothese einer lateralisierten Raumrepräsentation innerhalb des MTL. Die Lateralisierung der Defizite ist darüber hinaus ein wichtiges Argument gegen alternative Erklärungen für unsere Ergebnisse, etwa eine schlechte Kooperation der Patienten bei längeren delays,


41

oder unspezifische Medikamenten- und Aufmerksamkeitseffekte. In diesem Fall wäre ein bilaterales Defizit zu erwarten gewesen. Schließlich spricht die Lateralisierung der Defizite dafür, dass der linke MTL ebenfalls Raumgedächtnisfunktionen wahrnimmt. Da wir nur Patienten mit rechtsseitigen Läsionen untersucht haben, können wir dies nicht mit eigenen Daten belegen. Auch bisherige Studien lieferten hierzu nur widersprüchliche Ergebnisse. Einige Autoren fanden Raumgedächtnisdefizite auch nach linksseitigen MTL-Läsionen (Owen et al. 1995, 1996), andere nicht (Smith und Milner 1981, 1989, Rains und Milner 1994, Abrahams et al. 1997, Bohbot et al. 1998, Nunn et al. 1999).

Die hier von uns bearbeitete Frage möglicher unterschiedlicher Beiträge von MTL-Subregionen zu Gedächtnisfunktionen ist bereits von Scoville und Milner (1957) aufgeworfen worden. Die Autoren spekulierten, dass der rostrokaudale Läsionsdurchmesser ein kritischer Faktor für das Auftreten von Gedächtnisdefiziten bei MTL-Läsionen sei. Tatsächlich bestätigten nachfolgende Studien, dass Raumgedächtnisdefizite vor allen Dingen bei Läsionen auftreten, die die kaudalen Anteile des MTL betreffen (Smith und Milner 1981, 1989, Rains und Milner 1994). Wohl nicht zuletzt aufgrund der geringen räumlichen Auflösung der damals zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren war jedoch keine genaue Aussage darüber möglich, ob dies ein Effekt des Läsionsvolumens war oder einer Läsion kaudaler Anteile der Hippokampalen Formation oder kaudaler Anteile des medialen temporalen Neocortex, also des PHC, zuzuschreiben war (Smith und Milner 1989, Rains und Milner 1994). Da in unserer ersten Studie die Läsionen der Patienten mit selektiv hippokampalen Läsionen denselben rostrokaudalen Durchmesser zeigten wie die Läsionen der Patienten mit zusätzlicher Beteiligung des medialen temporalen Neocortex, erscheint eine Läsion kaudaler Anteile der Hippokampalen Formation zur Erklärung der hier gefundenen Gedächtnisdefizite unwahrscheinlich. Auch Unterschiede zwischen den Läsionsvolumina erklären das unterschiedliche Verhalten der Patientengruppen nicht. So waren in der zweiten Studie, trotz klarer Unterschiede im Gedächtnissakkadenparadigma zwischen den untersuchten Patientengruppen, die mittleren Läsionsvolumina der Patienten mit PRC-Beteiligung ähnlich denen der Patienten mit zusätzlicher PHC-Beteiligung. Ein Effekt des Läsionsvolumens wäre auch nur dann eine vernünftige Erklärung, wenn man annimmt, dass die einzelnen MTL-Subregionen ähnliche Gedächtnisfunktionen wahrnehmen, was angesichts der erheblichen Unterschiede in Zytoarchitektur und Konnektivität der Regionen höchst unwahrscheinlich ist (Amaral und Insausti 1990, Van Hoesen 1995, Amaral 1999). Auch frühere Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen Läsionsgrösse und Gedächtnisdefiziten nachweisen (Owen et al. 1995, 1996, Jones-Gotman et al. 1997).


42

Es scheinen also die Defizite der Patienten mit MTL-Läsionen in unserer Gedächtnissakkadenaufgabe am ehesten auf eine Läsion des PHC und nicht auf eine Läsion der Hippokampalen Formation oder des PRC zurückzuführen zu sein. Eine ähnliche Schlussfolgerung zogen Bohbot und Mitarbeiter (1998) in einer Studie, die Patienten mit sehr umschriebenen MTL-Läsionen nach stereotaktischen epilepsiechirurgischen Eingriffen untersuchte. In einer für Menschen adaptierten Version der „Morris water maze“, einem sonst zur Untersuchung von Raumgedächtnis bei Ratten eingesetzten Paradigma, fanden die Autoren Defizite nach Läsionen des rechten PHC, nicht jedoch nach selektiven Läsionen der Hippokampalen Formation (Bohbot et al. 1998). Diese und unsere Befunde sind die ersten, die klar zeigen, dass extrahippokampale, neokortikale Areale des MTL eigenständige, von der Hippokampalen Formation unabhängige Gedächtnisfunktionen innehaben. Gestützt wird diese Hypothese auch durch Befunde an Patienten mit Alzheimer‘schen Erkrankung, bei denen die Atrophie des Hippokampus bzw. benachbarter neokortikaler Regionen mit jeweils unterschiedlichen Gedächtnisdefiziten korreliert (Köhler et al. 1998).

Des weiteren scheinen, zumindest die von unserem Paradigma erfassten, Raumgedächtnisfunktionen innerhalb des medialen temporalen Neokortex vornehmlich im PHC organisiert zu sein. Möglicherweise gibt es also auch bei Menschen eine dem Affen ähnliche rostrokaudale Organisation dieser Regionen, mit Verbindungen des PHC vorwiegend zu Regionen, die der Verarbeitung von Rauminformationen dienen und des PRC zu Regionen, die der Verarbeitung von Objektinformationen dienen (Goldman-Rakic et al. 1984, Selemon und Goldman-Rakic 1988, Cavada und Goldman-Rakic 1989b, Suzuki und Amaral 1994). Die Tatsache, dass in früheren Läsionsstudien an Affen keine Defizite in räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgaben nach PHC-Läsionen gefunden wurden (Mahut 1971, Murray und Mishkin 1986), steht hierzu nicht unbedingt im Widerspruch, da die verwandten delays vergleichsweise kurz waren (fünf bzw. zehn Sekunden) und unterhalb des von uns postulierten „kritischen“ delays von ungefähr 20 Sekunden lagen. Jedenfalls zeigen die nicht-räumlichen visuellen Gedächtnisdefizite von Affen mit selektiven Läsionen des PRC und von Menschen mit PRC-beteiligenden Läsionen unseren Patienten mit PHC-Läsionen bemerkenswert ähnliche zeitliche Eigenschaften (Meunier et al. 1993, Zola-Morgan et al. 1993, Buffalo et al. 1998). Die Möglichkeit einer rostrokaudalen Organisation für Raum- bzw. Objektinformationen innerhalb des medialen temporalen Neokortex spricht dabei nicht gegen die Möglichkeit, dass der PRC eine Rolle für komplexere Raumgedächtnisfunktionen spielt, bei denen Raum- und Objektinformationen integriert werden müssen und die jenseits der Anforderungen liegen, die durch unser Gedächtnissakkadenparadigma gestellt werden (Murray et al. 1998, Suzuki et al. 1997).


43

Auch spricht das normale Verhalten der Patienten mit selektiv hippokampalen Läsionen natürlich nicht gegen eine mögliche Rolle des Hippokampus für Raumgedächtnis, zumal für Patienten mit uni- und bilateralen Läsionen dieser Region Raumgedächtnisdefizite nachgewiesen wurden (Cave und Squire 1991, Rempel-Clower 1996, Bohbot et al. 1998, Holdstock et al. 2000). Möglicherweise treten aber bei diesen Patienten Defizite in Raumgedächtnisaufgaben erst dann auf, wenn das zu erinnernde räumliche Material komplexer und/oder das delay verlängert wird. Diese beiden Möglichkeiten schließen sich gegenseitig nicht aus. Für visuelle Informationen konnte jedenfalls gezeigt werden, dass das Verhalten von Affen in einer Gedächtnisaufgabe nach selektiv hippokampaler Läsion normal für delays von 8, 15 und 60 Sekunden Länge ist, jedoch bei delays von 10 Minuten eine signifikante Beeinträchtigung zeigt (Alvarez et al. 1995, Leonard et al. 1995). Demgegenüber zeigen Affen mit Läsionen des PRC bereits bei 15 Sekunden delay deutliche Defizite im selben Paradigma (Zola-Morgan et al. 1993). Parallele Befunde für räumliche Gedächtnisaufgaben stehen allerdings noch aus.

Es ist bereits in früheren Studien gezeigt worden, dass Patienten mit PHC-beteiligenden Läsionen unter einem Syndrom der „anterograden topographischen Desorientierung“ leiden, d.h. Schwierigkeiten haben, sich in bislang unvertrauten Umgebungen zurechtzufinden (Habbib und Sirigu 1987, Barrash et al. 2000). Inwieweit die hier gefundenen Gedächtnisdefizite bei Patienten mit PHC-Läsionen zu diesem Syndrom beitragen, können wir nicht beantworten. Zum einen sprechen die bislang zu diesem Syndrom existenten Läsionsstudien nicht zwingend für eine kausale Rolle des PHC, zum anderen ist Orientierung und Navigation in Alltagsumgebungen eine komplexe kognitive Leistung, für die die hier untersuchten Gedächtnisfunktionen nur einen Teilaspekt darstellen (Aguirre und D‘Esposito 1999). Eine Korrelation zwischen den beobachteten Gedächtnisdefiziten und der Fähigkeit, sich in Alltagsumgebungen zu orientieren und zu navigieren, bleibt zukünftigen Studien überlassen.

Zusammenfassend zeigen die Befunde unserer Patienten mit MTL-Läsionen also, dass das von uns gesuchte Substrat der postulierten zeitstabileren Raumrepräsentation im PHC zu suchen ist, der offensichtlich von der Hippokampalen Formation unabhängige Raumgedächtnisfunktionen wahrnimmt. Ob die vermutete Unabhängigkeit von Visuospatialem Skizzenblock und dieser stabileren Raumrepräsentation auch auf neuronaler Ebene besteht, bleibt offen. Mögliche experimentelle Ansätze wären die Untersuchung von Aktivierungen des PHC bei Patienten mit Läsionen des DLPFC mit funktionell-bildgebenden Verfahren oder die Aufzeichnung räumlich selektiver neuronaler Aktivität im PHC nach Deaktivierung des DLPFC im Tiermodell.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Aug 15 17:16:33 2002