4 Festlegung der Zielparameter in den Validierungsuntersuchungen

4.1 Virusinaktivierung

Die für Virusinaktivierungsversuche zutreffende CEN-Norm ´Sterilization of medical devices utilizing tissue - Validation of the inactivation of viruses and other transmissible agents´ [CEN, 1994] fordert über die Gesamtheit aller Reduktionsschritte (Anamnese, Spenderauswahl, Infektionsserologie, präparative Schritte, Inaktivierungsschritte) eine Reduktion um mehr als 6 log10-Stufen. Die deutschen Vorgaben der ´Validierungsstudien zum Nachweis der Virussicherheit von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma´ [BfArM/PEI, 1994] betonen, dass das benutzte Verfahren mindestens einen Verfahrensschritt beinhalten muss, der eine Reduktion des Gehaltes des betreffenden Virus von ≥ 4.0 log10 bewirkt.

Ähnliche Ausagen trifft die ´European Agency for the Evaluation of Medicinal Products´ in ihren Richtlinien "The Design, Contribution and Interpretion of Studies Validating the Inactivation [Seite 21↓]and Removal of Viruses" [EAEMP, 1996]. Generelle Anforderungen an die Höhe des Gesamtreduktionsfaktors werden hier nicht gestellt, da dieser u.a. von der theoretischen Viruslast im Ausgangsmaterial (Spenderauswahl) abhängig ist.

Unter Beachtung der unter Punkt 3. dargelegten Nachweisgrenzen der aktuellen NAT-Techniken für eine Einzelspenderprobe (20-600 geq/ml) kann postuliert werden, dass ein Virusinak-tivierungsverfahren, welches eine Reduktion der Infektiösität (worst case: 1 geq = 1 infektiöses Virus) um mindestens 4 log 10 -Stufen (TCID 50 (tissue culture infectious dose 50)/ml) erreicht, ausreichende Sicherheit hinsichtlich einer HIV-, HBV- und HCV-Übertragung durch allogene Knochentransplantate bietet, wenn der zuvor mittels validierter Verfahren durchgeführte Virusgenomnachweis aus der Einzelspenderprobe negativ ist.

4.2 Inaktivierung nicht-viraler Mikroorganismen

Die Vorgaben leiten sich aus den Normen und Richtlinien zur Desinfektionsmittelprüfung bzw. zur Sterilisation von Medizinprodukten ab, die in Tabelle 4 dargestellt sind.

Demnach wurde für die Validierungsuntersuchungen festgelegt, dass ein Inaktivierungsverfahren als ´hinreichend´ eingestuft wird, welches eine Reduktion der Lebendkeimzahl der getesteten Mikroorganismen in allogenen Knochentransplantaten um mindestens 5 log 10 cfu (colony forming units)/ml erzielt.

Tabelle 4. Übersicht der relevanten Normen für die Validierung von Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren

Norm

Titel

Relevante Passagen

EN 1040

[1997-04]

Chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika, Bakterizide Wirkung (Basistest)

-Prüfkeime (S. aureus, P. aeruginosa)

-Neutralisationsmedien

-Verminderung der Lebendkeimzahl:

um Faktor ≥ 105 logarithmisch

pr EN 13624*

[1999-06]

Quantitativer Suspensionsversuch zur Prüfung der fungiziden Wirkung chemischer Desinfektionsmittel für Instrumente im humanmedizinischen Bereich

-Prüfkeime (C. albicans, A. niger)

-Neutralisationsmedien

-Verminderung der Lebendkeimzahl:

um Faktor ≥ 105 logarithmisch

EN ISO 14160

[1998-06]

Sterilisation von Medizinprodukten für den einmaligen Gebrauch mit Bestandteilen tierischer Herkunft

-Prüfkeime, Medien, Bebrütungs-

bedingungen

-Auswirkungen organischer Materialien

-Test auf Sporeninaktivierung

pr ISO/DIS 14937*

[1999-08]

Sterilization of health care products - General criteria for characterization of a sterilizing agent and development, validation and routine control of a sterilization process

-Prüfkeime (umfassendste Vorgabe)

-Neutralisationsmöglichkeiten

-Forderung nach "worst case"-

Bedingungen

-In-Prozess-Kontrollen

*vorläufige Norm


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15.02.2005