Rau, Beate: Beurteilung der Wirksamkeit einer präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom

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Es wird sich zeigen, daß es gar schwierig ist, zu erkennen, welche Eigenschaften jedes Ding in Wirklichkeit hat.
Demokrit, 8 Jh. v. Chr.

Kapitel I
Einleitung und Problemstellung

1.1. Behandlung und Prognose des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms

Das kolorektale Karzinom gehört zu den häufigsten bösartigen Tumoren der westlichen Welt und ist die zweithäufigste Todesursache maligner Erkrankungen in Deutschland. Ungefähr 20 % dieser Tumoren entstehen im Rektum. Nach den Angaben des Statistischen Bundesamtes von 1996 sterben in Deutschland jährlich etwa 9000 Patienten an einem Rektumkarzinom. Derzeit befinden sich die meisten Patienten (über 70 %) bei Diagnosestellung in den UICC-Stadien II (T3-4, N0, M0) oder III (T1-4, Npos, M0) [55].

Die erfolgreiche Behandlung von Patienten mit einem Rektumkarzinom hat die chirurgisch komplette Resektion (R0-Resektion) zur Voraussetzung. Aufgrund des hohen Prozentsatzes lokal fortgeschrittener Karzinome gelingt diese jedoch lediglich in 62-84 % der Fälle [1,47,93]. Mit zunehmender Infiltrationstiefe über die Muskularis propria hinaus (mindestens T3-Kategorie) nimmt die Rate an R0-Resektionen weiter ab. Bei Tumoren, die bereits andere Strukturen bzw. Organe (T4-Kategorie) infiltriert haben, wird nur noch knapp in 10 % eine R0-Resektion erreicht [132]. Die eingeschränkte Rate an R0-Resektionen bei lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen hängt von verschiedenen Bedingungen ab. Unter anderem wird die Präparation im kleinen Becken durch die räumliche Enge insbesondere bei ausgedehnten Tumoren erschwert. Die Manipulationen am Tumor durch Druck und Zug sind daher nur selten vermeidbar und können sogar zu Einrissen am Tumor führen und damit eine intraoperative Tumorzellverschleppung begünstigen.

Diese Bedingungen und die technischen Fähigkeiten des Operateurs beeinflussen die Rate lokaler Rezidive. Ausgezeichnete Ergebnisse werden mit der kompletten Entfernung des mesorektalen Fettgewebes für alle Tumorstadien von einzelnen Autoren beschrieben [34,53]. Häufig wird jedoch die Rate an Lokalrezidiven bei lokal fortgeschrittenen Tumoren zwischen 21% und 58% in der Literatur angegeben [1,27,33,122,124].

Mit dem Ziel beim Rektumkarzinom die Rate an Lokalrezidiven zu senken und die tumorfreie Überlebenszeit zu verlängern, wurden neben einer Standardisierung des operativen Vorgehens zusätzliche therapeutische Modalitäten eingesetzt. Beim Rektumkarzinom hat sich die Radiotherapie bzw. die Kombination mit einer Chemotherapie auf 5-Fluorouracil (5-FU) Basis als effektiv herausgestellt. Diese Zusatztherapie wurde entweder vor oder nach einer Tumorresektion v.a. bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren (T3/T4, N positiv) in entsprechenden Studien überprüft. In der postoperativen Behandlung konnte die alleinige Radiotherapie zwar die lokale Kontrolle verbessern, die Überlebenszeit jedoch nicht wesentlich verlängern [40,43]. Erst die Kombination einer Chemotherapie mit einer Radiotherapie konnte sowohl die Rate lokaler Rezidive senken als auch die 5-Jahres-Überlebensrate signifikant erhöhen [43,75]. Trotz verbesserter Ergebnisse durch eine postoperative Radio-Chemotherapie gegenüber einer alleinigen chirurgischen Behandlung mußte dennoch mit einer lokalen Rezidivrate von bis zu 35 % im UICC Stadium II und III gerechnet werden [4,43,148].

Da trotz einer postoperativen Therapie ebenfalls relativ ungünstige Ergebnisse bei R0-resezierten Patienten erzielt wurden, lag es nahe, präoperative Therapieansätze zu evaluieren. Im Rahmen einer randomisierten Studie demonstrierten Pahlman und Mitarbeiter erstmals, daß eine präoperative Radiotherapie einer postoperativen Radiotherapie überlegen ist. Sie konnten beim Vergleich einer präoperativ mit einer postoperativ bestrahlten Patientengruppe eine signifikant geringere Rate an Lokalrezidiven in der präoperativ bestrahlten Gruppe nachweisen (12 % vs. 21 %; p < 0.02) [118]. Auch ein Überlebensvorteil konnte schon durch eine alleinige präoperative Radiotherapie ohne integrierte Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Behandlung ermittelt werden (48 % vs. 58 %; p < 0.01) [144]. Hieraus wurde geschlossen, daß die Vermeidung eines Lokalrezidivs einen günstigen Einfluß auf die Gesamtüberlebensrate besitzt.

In Kenntnis, daß im Rahmen der Adjuvansstudien beim Rektumkarzinom die Radiotherapie in


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Kombination mit einer Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie die tumorfreie Überlebensrate signifikant steigern konnte [40,43], legte es nahe, eine Kombinationsbehandlung auch präoperativ zu prüfen. In verschiedenen Phase-II-Studien mit kombinierter präoperativer Radio-Chemotherapie konnten nicht nur niedrige Raten an lokalen Rezidiven, sondern auch eine hohe Rate an Tumorremission beobachtet werden. Die deutliche Tumorverkleinerung führte in zahlreichen Fällen zu sphinktererhaltenden operativen Eingriffen [141]. Darüber hinaus konnte die Resektionsrate der primär als nicht resektabel eingeschätzten Rektumkarzinome nach kombinierter Radio-Chemotherapie angehoben werden [42,65,99,100]. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse hat sich eine präoperative Strahlentherapie in konventioneller Fraktionierung (5 x 2 Gy pro Woche) mit 45-50 Gy Gesamtdosis in Kombination mit einer 5-Fluorouracil Chemotherapie etabliert. Ein solches Therapiekonzept wird als Standardtherapie von den onkologischen Arbeitsgemeinschaften der deutschen Krebsgesellschaft für das T4-Rektumkarzinom und das Rektumkarzinomrezidiv empfohlen [16].

Die günstigen Ergebnisse, die mit einer präoperativen Radio-Chemotherapie erzielt wurden, haben wahrscheinlich unterschiedliche Ursachen. Der frühzeitige Einsatz der Chemotherapie schon bald nach Diagnosestellung kann effektiv gegen Mikrometastasen wirksam werden. Darüber hinaus scheinen Patienten leichter für eine präoperative Therapie mit dem Ziel der Tumorverkleinerung als für die postoperative Rezidivprophylaxe motivierbar zu sein [83]. Strahlenfolgen am Dünndarm können durch bestimmte Lagerungstechniken in Verbindung mit der geplanten konformalen Mehrfeldertechnik verringert werden [11,61,85,97]. Insbesondere die Bauchlagerung auf einer Lochplatte mit Ventralverlagerung des Dünndarms ermöglicht eine weitgehende Enfernung des Dünndarms aus dem Strahlenfeld, der in der Regel nicht - wie postoperativ - im kleinen Becken fixiert ist.

In der Hoffnung durch eine präoperative Therapie das Rektumkarzinom deutlich zu verkleinern, kann die Tumorresektion im kleinen Becken technisch erleichtert werden. Das Risiko intraoperativer Tumorzellverschleppung im Operationsgebiet ist bei angestrebter kompletter Remmission geringer einzuschätzen. Möglicherweise kann durch Akzeptanz verringerter Sicherheitsabstände nach präoperativer Therapie auch die Rate an sphinktererhaltenden Eingriffen erhöht werden [87,102,103]. Somit wird prinzipiell von einem präoperativen Therapieansatz erwartet, daß er die Effizienz des erwünschten Therapieerfolges steigert, die Nebenwirkungsrate senkt und die Anzahl der R0-Resektionen anhebt. Diese Hypothese wird unter anderem dadurch untermauert, daß radiobiologisch davon ausgegangen wird, daß die ungestörte Oxigenierung des Tumors zum präoperativen Zeitpunkt für die Radiosensibilität des Tumors bedeutsam ist [50,147,161].

Mit dem Ziel beim lokal fortgeschrittenenen Rektumkarzinom die Resektions-, Rezidiv- und Überlebensraten weiter zu verbessern, wurden zusätzliche Therapieoptionen kombiniert. Zahlreiche Kombinationen und Applikationsweisen von Chemotherapeutika [12,13,97-99,141] sowie der Einsatz der intraoperativen Bestrahlung [28,49,170,171] wurden in Kombination mit einer perkutanen Radiotherapie überprüft. Ohne die Resektions- bzw. die Rezidivrate wesentlich zu beeinflussen, wurde eine nicht unbeträchtliche Rate an schwerwiegenden therapie-induzierten Komplikationen beobachtet. Eine weitere Erhöhung der Strahlendosis über 50 Gy hinaus bzw. eine Intensivierung der Chemotherapie wird daher durch die akute Toxizität bzw. die zu befürchtende perioperative Morbidität begrenzt. Wünschenswert wäre eine lokal stärker wirksame Tumortherapie, die jedoch die therapieinduzierte Nebenwirkungsrate nicht weiter erhöht. Die Hyperthermie als zusätzliche Therapieoption ist hierbei ein vielversprechender Ansatz. Günstige Ergebnisse wurden bereits bei oberflächigen Tumoren mit einer Hyperthermiebehandlung in Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie erreicht.

1.2. Die Hyperthermie im multimodalen Therapiekonzept

In zahlreichen Studien ist die regionale Hyperthermie als Behandlungskonzept bei verschiedenen Tumoren eingesetzt worden [22,30,38,54,123,132,136]. Hyperthermie in Kombination mit einer Strahlen- oder Chemotherapie erzielte bei unterschiedlichen Oberflächentumoren Ansprechraten bis zu 80 % [64,77,90,133]. Dabei ergab sich keine deutliche Zunahme der radiogenen oder chemotherapie-induzierten Toxizität durch die Hyperthermie.


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In randomisierten Studien konnte bei Patienten mit Mammakarzinomrezidiv, regionalen Melanommetastasen oder Lymphknotenmetastasen im Kopf-Hals-Bereich, die zur Strahlentherapie zusätzlich mit Hyperthermie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die lediglich bestrahlt wurden, eine signifikant höhere Ansprechrate erreicht werden [20,116,121,158,163]. Die lokale Tumorkontrolle nach 5 Jahren war unter der kombinierten Hyperthermie und Radiotherapie sowohl beim malignen Melanom als auch bei den Lymphknotenmetastasen im Kopf-Hals Bereich günstiger [116].

Die genannten Studien wurden durchgeführt, nachdem präklinische Untersuchungen zeigten, daß eine kontrollierte Temperaturerhöhung im Bereich des Tumors auf 40-44 °C geeignet ist, die Wirkung einer Radiotherapie und/oder Chemotherapie zu steigern [24,111,126,127,151,169]. Untersuchungen an Zellkulturen demonstrierten, daß insbesondere die gleichzeitige Bestrahlung und Hyperthermie zu einer vierfachen Steigerung der Bestrahlungseffektivität (sog. TER-Wert: Thermal Enhancement Ratio) führt [24,48,115,127,151]. Während die Radiotherapie über eine Radikalbildung primär die DNA verändert, bewirkt die Hyperthermie zunächst eine Denaturierung von Zellproteinen, die ihrerseits Folgeprozesse in der Zelle auslösen [26]. Unter anderem werden dadurch die Enzymsysteme für Reparaturen an der DNS und deren Angriffspunkte an der DNS-Matrix beeinflußt [25,94,95,128]. Solche Prozesse werden bei Temperaturen zwischen 40 °C und 42 °C beobachtet und finden gerade in der strahlenresistenten S-Phase statt [21,23,32,36]. Aber auch niedrigere Temperaturen (38,5-41,5 °C), wie sie in der klinischen Anwendung oft nur erreicht werden, können auch die Tumoroxygenierung und damit die Radiosensitivität von Tumoren steigern [62]. Wird die Strahlentherapie und die Hyperthermie nicht zeitgleich durchgeführt, muß mit einer Reduktion der TER gerechnet werden [114]. Eine um vier Stunden versetzte Applikation erhöht die Wirksamkeit der Radiotherapie nur noch um einem TER-Wert von ca. 1,5 [115]. Eine mögliche Erklärung dieser Beobachtung ist, daß die zellulären Repairmechanismen, welche durch die Strahlentherapie in Gang gesetzt werden, bereits bis zum Einsatz der Hyperthermie abgeschlossen sind [21]. Zusätzlich kommt die durch Hitze induzierte Veränderung des Mikromilieus, die die Effektivitätssteigerung der Strahlentherapie möglicherweise mitbedingt, nur bei gleichzeitiger Applikation zum Tragen [143].

Die Kombination von Hyperthermie und Radio- oder Chemotherapie kann somit prinzipiell zur Effektivitätssteigerung einer onkologischen Behandlung führen. Allerdings können durch Hyperthermie auch Resistenzphänomene in Gang gesetzt werden. Untersuchungen haben gezeigt, daß ein Zusammenhang zwischen wiederholtem Hitzeschock, Hitze-Schock-Protein-Synthese und Thermotoleranzentwicklung bestehen kann [76,80]. Die Beständigkeit einer Thermotoleranz korreliert mit der Stabilität der Hitze-Schock-Proteine [76,80] und verringert sich zunehmend, je länger der Hitzeschock zurück liegt [81]. Hierbei ist das Zeitintervall zwischen maximaler und nicht meßbarer Thermotoleranz einer Zelle von der Temperaturhöhe, der Dauer des Hitzeschocks und der Umgebung der hitzeexponierten Zelle abhängig [10,104,130]. Speziell die Expression des mdr1-Gens (Arzneivielfachresistenz, Multidrug Resistenz, mdr) kann durch Hitze in vitro induziert werden [14,15,72,101,154]. Somit können Tumorzellen gegen Hitze resistent werden und sich auch zytotoxischen Effekten widersetzen. Ob ein Zusammenhang zwischen wiederholtem Hitzeschock durch Radiowellenhyperthermie in Kombination mit einer Radio-Chemotherapie und der Induktion von Hitze-Schock-Proteinen existiert bzw. die Expression des mdr1-Gens beeinflußt, ist bislang noch nicht geklärt.

Die physikalischen und biologischen Untersuchungsergebnisse in Verbindung mit den bereits vorliegenden präklinischen und klinischen Daten legten es nahe, die Hyperthermie zusammen mit einer Radio-Chemotherapie auch bei tiefgelegenen Tumoren - etwa beim Rektumkarzinom - einzusetzen. Diese Kombinationstherapie wurde beim primären Rektumkarzinom zwar schon durchgeführt, die Hyperthermie wurde dabei allerdings mit endoluminalen Applikatoren erzeugt, die nur wenige Millimeter tief reichende Temperaturerhöhung im Tumor erzielen können [6,105,145,180]. Trotz dieser eingeschränkten technischen Bedingungen hatte die begrenzte Temperaturerhöhung im Tumor einen günstigen Einfluß auf dessen therapeutisches Ansprechen [6]. Um die Temperaturverteilung im Tumor zu optimieren und eine Temperaturerhöhung in der gesamten Tumorregion sicherzustellen, ist eine Optimierung der Thermotherapie erforderlich. Dieses kann mit dem Radiowellensystem BSD-2000 und dem SIGMA 60 Applikator nach derzeitiger Technologie am


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Besten realisiert werden [152,153,177].

1.3. Problemstellung

Nachdem die Praktikabilität der Hyperthermie für das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom gezeigt werden konnte, war es naheliegend, die Effektivität der Thermotherapie in Kombination mit einer Radiotherapie und Chemotherapie weiter zu untersuchen. Zielvorstellung war zu überprüfen, inwieweit beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom diese Kombinationstherapie das Tumorvolumen reduzieren bzw. eine komplette Tumorremission bewirken, die Resektabilität erhöhen und gleichzeitig die Rate an lokalen Rezidiven reduzieren kann. Allerdings wirft ein neues multimodales Therapiekonzept in der präoperativen Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom auch verschiedene Probleme auf.

Zunächst muß die klinische Durchführbarkeit der Radiowellenhyperthermie in Kombination mit einer Radiotherapie und einer Chemotherapie nachgewiesen werden. Durch den zusätzlichen Einsatz einer tolerierbaren Hyperthermiedosis sollte möglichst keine wesentliche Steigerung schwerwiegender Nebenwirkungen verursacht werden. Inwieweit und unter welchen Voraussetzungen die Kombinationstherapie eingesetzt werden kann wird in Kapitel II abgehandelt. In Kapitel III wird weiter untersucht, ob nach Dosisfindung und akzeptablem Therapieprotokoll bei möglichst guter Verträglichkeit eine hohe Rate lokaler Tumorverkleinerungen bewirkt werden kann. Welche Tumoren besonders gut erwärmbar sind und welche Temperaturen in Kombination mit einer Radio-Chemotherapie zu einer deutlichen Tumorverkleinerung führen, wird in Kapitel IV näher analysiert.

In Kapitel V wird der Fragestellung nachgegangen, inwiefern durch die Radiowellenhyperthermie erzeugte Temperaturerhöhung verläßlich im Rektumkarzinom gemessen und kalkuliert werden können. Desweiteren wird die Validität einzelner Thermometrieverfahren gewertet und hinsichtlich einer Risiko-Nutzen-Analyse gegeneinander abgewogen.

Nach präoperativer Therapie ist es von Interesse erneut die T- und N-Kategorie des behandelten Tumors einzuschätzen und damit das Ansprechen des Tumors präzise vorherzusagen. Mit welchen Verfahren und wie verläßlich präoperativ das Ansprechen auf die Therapie vorhergesagt werden kann ( Kapitel VI) und ob diese Parameter für weitere Behandlungsentscheidungen herangezogen werden können ( Kapitel VII), wird in den einzelnen Kapiteln dargestellt.

Da bisher noch weitgehend unklar ist, inwieweit durch hohe Temperaturen molekulare Veränderungen induziert werden, wird in Kapitel VIII und Kapitel IX dieser Fragestellung nachgegangen. Dabei war zu klären, ob Temperaturen, die in der klinischen Anwendung erreicht werden, sog. Hitzeschock Proteine (HSP) induzieren können und in welchem Ausmaß und Abhängigkeitsverhältnis die Induktion der HSP steht ( Kapitel VIII). Eine möglicherweise durch die hypertherme Radio-Chemotherapie induzierte Therapieresistenz wurde auf der Basis der mdr1-Gen Expression hin untersucht ( Kapitel IX).


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1.4. Methodologie der präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie

Voraussetzung für die Durchführung einer präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie (HRCT) bei den im folgenden dargestellten Studien war der histologische Nachweis eines Rektumkarzinoms, dessen unterer Rand mit dem starren Rektosigmoidoskop bis maximal 15 cm ab der Anokutanlinie (ACL) und dessen Infiltrationstiefe endosonographisch bzw. computertomographisch mindestens als uT3 eingeschätzt wurde. Bei stenosierenden Karzinomen, bei denen die Tiefeninfiltration nicht sicher zugeordnet werden konnte, wurde eine 3D-Endosonographie durchgeführt [63], mit der Infiltrationen ins perirektale Fettgewebe im prästenotischen Bereich bestimmt werden kann. Bei Verdacht auf eine tumoröse Infiltration von Nachbarorganen wurde diese versucht histologisch zu sichern. Beim Rektumkarzinomrezidiv wurde die Ausdehnung und Infiltration des Tumors insbesondere nach abdomino-perinealer Rektumexstirpation computertomographisch ermittelt. Fernmetastasen wurden durch Röntgen-Aufnahmen des Thorax in zwei Ebenen bzw. durch eine Sonographie des Abdomens ggf. ergänzend durch CT und MRT ausgeschlossen.

Eine präoperative Therapie wurde nicht durchgeführt, wenn Leber- und Nierenfunktionsstörungen, ein Zweitkarzinom in der Vorgeschichte oder eine bereits früher durchgeführte Radio- bzw. Chemotherapie anamnestisch bekannt waren. Eine radiowellen-induzierte Hyperthermie konnte bei Patienten mit metallischen oder elektronischen Implantaten (z. B. Hüftendoprothese, Herzschrittmacher etc.) nicht erfolgen.

Zur Beurteilung des klinische Ansprechens wurde die präoperative bildgebende und klinische Untersuchungen nach Abschluß der Vortherapie wiederholt. Das Ausmaß der Tumorrückbildung wurde endosonographisch bzw. magnetresonanztomographisch bestimmt, indem die Voraufnahmen hinsichtlich der Infiltrationstiefe des Tumors und der Lymphknotenveränderungen mit den aktuellen Daten verglichen wurden. Die rektal-digitale Untersuchung in Kombination mit der starren Rektoskopie gab Auskunft über die Tumorverschieblichkeit (nach Mason) [88] und ggf. über Veränderungen der tumorbedingten Stenose.

Als serologischer Verlaufsparameter wurde in regelmäßigen Abständen (prätherapeutisch, posttherapeutisch, postoperativ und zum Zeitpunkt der vorgesehenen Nachsorge) das carcinoembryonale Antigen (CEA) als Tumormarker im Serum der Patienten bestimmt.

1.5. Behandlungsprotokoll

Im Folgenden wird das Therapieprotokoll der Hyperthermie in Kombination mit einer Radio-Chemotherapie (HRCT) beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom dargestellt, das als Basistherapie zur Beantwortung aller Fragestellungen (der einzelnen Kapitel) durchgeführt wurde.

Nach Überprüfung der Ein- und Ausschlußkriterien sowie schriftlicher Einwilligung des Patienten in die von der Ethikkommission genehmigten Studie erfolgte die präoperative Behandlung. Die systemische Chemotherapie bestand aus zwei Zyklen: Der erste Zyklus lief von Tag 1 bis 5, der zweite Zyklus von Tag 22 bis 28. Die Chemotherapie erfolgte mit 50 mg Leucovorin (LV) und 5-Fluorouracil (5-FU) zusammen. Im ersten Zyklus wurde 5-FU mit 300 mg/m 2/d dosiert, diese Dosis wurde bei


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gleichbleibender Leukovorinmenge im zweiten Zyklus auf 350 mg/m 2/d erhöht. Die Infusionsdauer für Leukovorin betrug 30 Minuten. Direkt im Anschluß hieran wurde über 3 Stunden 5-FU infundiert. Jeweils nach Infusionsende wurde der Patient bestrahlt. Am Tag der Hyperthermie wurde die 5-FU-Chemotherapie zeitgleich mit der Hyperthermie durchgeführt.

Grundlage der Strahlentherapie bildete ein unter reproduzierbaren Lagerungsbedingungen - vorzugsweise in Bauchlage mit Bauchkasten und gefüllter Harnblase - angefertigtes CT. Die Bestrahlung erfolgte nach Rechnerplan und i. d. R. in isozentrischer 3-Felder-Technik. Die Bestrahlung wurde dreidimensional auf CT-Basis unter Einsatz des Planungssystems Helax™ durchgeführt. Lateral und ventrodorsal erfolgte eine Ausblockung zur Anpassung an den Verlauf der Lymphknoten und des Os sacrum. Die Felder wurden unter Kontrastierung des Dünndarms (je nach Fall: Standardblöcke, Gießblenden) am Therapiesimulator lokalisiert. Es wurde darauf geachtet, daß bei gefüllter Harnblase unter gleichen Lagerungsbedingungen bestrahlt wurde.

Die präoperative Bestrahlung umfaßte den im CT oder MRT lokalisierten Tumor mit einer Sicherheitszone von 2 cm (Zielvolumen 1. Ordung) sowie das regionale Lymphabflußgebiet (Zielvolumen 2. Ordnung). Es wurde angestrebt, die Tumorregion und die lokoregionalen Lymphbahnen in einer rechnergestützten Mehrfeldertechnik mit einer Zielvolumendosis (ZVD) von 5 x 1,8 Gy bis zu 45 Gy zu bestrahlen. Dabei bezog sich die Dosisangabe auf den Referenzpunkt, wobei die Maximaldosis 2 Gy nicht überschreiten sollte.

Bei Karzinomen, die nicht den Analbereich erreichten, wurden die perirektalen, präsakralen und hypogastrischen Lymphknoten sowie die Lymphknoten entlang der A. iliaca interna und der A. iliaca communis bis zur Bifurkation bestrahlt. In diesem Fall ergaben sich folgende Feldgrenzen: kranial (Oberkante von S 1 bis L 5), lateral (1-1,5 cm lateral des knöchernen Beckenringes), ventral (Mitte der Femurkondylen oder 2 cm über den ventralen Tumorrand hinaus), dorsal (hintere Kreuzbeinbegrenzung), caudal (5 cm caudal der distal erfaßbaren Tumorgrenze). Bei distal sitzenden Karzinomen, die den Analbereich erreichten, wurden die Lymphknotengruppen entlang der A. iliaca externa in das Zielvolumen 2. Ordnung mit einbezogen. In diesem Fall mußte die ventrale Grenze des caudalen Zielvolumens bis 1 cm über die Symphysenhinterkante hinaus gezogen werden.

Die regionale Hyperthermie des Beckens wurde präoperativ 1 x wöchentlich mit dem SIGMA 60 Ringapplikator des Systems BSD-2000 durchgeführt. Patientenlagerung und Systemeinstellung (Frequenz, Phasen, Amplituden der Einzelkanäle) erfolgten standardisiert. Nach der Hyperthermie folgte die Strahlentherapie, wobei i. d. R. zwischen dem Ende der Hyperthermie und dem Beginn der Bestrahlung ein Zeitraum von maximal 30 min eingehalten wurde. In der Aufheizphase wurde in einem tumorbezogenen Meßpunkt eine Temperatur von 42 °C angestrebt. Diese Temperaturerhöhung wurde i. d. R. durch vorsichtiges Erhöhen der Gesamtleistung erreicht, ausgehend von einem mittleren Leistungspegel zwischen 400-600 W [174,175]. Nach Erreichen der gewünschten Temperatur von 42 °C oder spätestens nach 30 min begann die eigentliche Therapiephase, die mit 60 min angesetzt wurde. Die Vitalparameter des Patienten (Blutdruck, Pulsfrequenz) sowie die systemische Körpertemperatur (orale Messung) wurden kontinuierlich alle 3-5 min bestimmt. Bei lokalen Mißempfindungen, Schmerzen oder systemischem Streß des Patienten wurde die Gesamtleistung reduziert. Die Leistung wurde ferner eingeschränkt, wenn der Grenzwert eines Temperaturmeßpunktes 43,5 °C im Normalgewebe überschritt.

Die Thermometrie erfolgte invasiv, wenn endoluminal kein tumorbezogener Meßpunkt gefunden wurde. In diesem Fall wurde der Katheter transgluteal von dorsal unter CT-Kontrolle implantiert. Nahm der Tumor von der Rektumwand seinen Ausgang, wurde die Kontakttemperatur zum Tumor endoluminal in einem rektal eingeführten Katheter gemessen, wobei die Tumorkontaktstrecke aus den


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Daten der endoskopischen Untersuchungen in Verbindung mit CT und Palpationsbefund rekonstruiert werden konnte. Sämtliche Temperaturdaten (Temperatur-Zeit-Kurven, Temperatur-Orts-Kurven) wurden für die Auswertung auf Datenträgern gespeichert. Die Temperatur-Orts-Kurven wurden nach dem Scan-Verfahren alle 5-10 min aufgezeichnet. Obligatorisch wurden die T max (maximale Temperatur im Tumor) sowie die Indextemperatur T 90 (Temperatur, die von 90 % der tumorbezogenen Meßpunkte erreicht oder überschritten wird) aus den Temperatur-Orts-Kurven der Patienten ermittelt. Außerdem wurde die cum min T 90 > T ref (Zeit in Minuten, in der T 90 oberhalb einer Referenztemperatur effektiv war) bestimmt.

Die therapie-induzierten Nebenwirkungen wurden ensprechend des therapeutischen Moduls (chemotherapeutisch, radiogen oder hyperthermieabhängig) zugeordnet. Chemotherapie-induzierte Nebenwirkungen wurden unter Verwendung der Gradeinteilung 0 bis IV der WHO [168] bewertet. Radiogen-induzierte Nebenwirkungen, die nach einer Bestrahlung von Organen im kleinen Becken auftreten können, betreffen überwiegend Veränderungen der Rektumschleimhaut mit Tenesmen, die Einschränkung der Sphinkterfunktion, Störungen der Harnblasenfunktion und der harnableitenden Wege, schmerzhafte Rektumulzerationen und die Bildung von Stenosen. Diese Nebenwirkungen wurden entsprechend der Konsensus-Konferenz Lent Soma [135] wöchentlich kontrolliert und dokumentiert. Nebenwirkungen, die in einen Zusammenhang mit der Hyperthermie gebracht werden konnten, wurden anhand eines eigens erstellten Hyperthermie-Toxizitäts-Scores eingeteilt und nach jeder Sitzung dokumentiert. Hierzu gehören die sogenannten Hot-Spot-Phänomene, die durch Feldüberhöhungen an Fett- oder Muskelgrenzen entstehen und als subkutane Fettgewebsnekrosen schmerzhaft sind.

Mit einer chemotherapie-induzierten Knochenmarkdepression (Leuko- und Thrombopenie) wurde nach ca. 2 Wochen gerechnet. Bei schwerer Depression des Knochenmarks nach WHO-Grad IV (Leukozyten < 1000/mm 3, Thrombozyten < 25000/mm 3) war eine stationäre Überwachung des Patienten vorgesehen. Eine Verstärkung der radiogenen Enteritis wurde, falls erforderlich, entsprechend medikamentös behandelt (Grad III nach WHO).

Radiogen bedingte gastrointestinale Nebenwirkungen vom Grad-III wurden zunächst symptomatisch behandelt. Bei anhaltenden Beschwerden wurde die Therapie bis zu 5 Tagen unterbrochen. Die Therapie wurde abgebrochen, wenn trotz Therapiepause und Medikation keine Besserung der Symptome erzielt werden konnte.

Hyperthermie bedingte Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung führten, entsprachen nach diesem Toxizitätsscore analog zu anderen Toxizitätsskalen einem Grad III. Bei lokaler Überhitzung wurden spezielle Maßnahmen zur Kühlung, Ankopplung und Abschirmung getroffen, um die Hyperthermiesitzung erfolgreich zu beenden.

Vier bis sechs Wochen nach Abschluß der präoperativen Therapie erfolgte der operative Eingriff. Nach Eröffnen des Abdomens durch einen Unterbauchmedianschnitt wurde zunächst die Kurabilität durch Exploration des Abdomens (Ausschluß von Fernmetastasen) geklärt. Anschließend erfolgte die Überprüfung der Resektabilität. Wenn der Tumor in Nachbarorgane (Harnblase, Prostata, Dünndarm, Ovar, etc.) infiltrierte, wurde stets eine En-bloc-Resektion angestrebt. Bei einem im oberen Rektumdrittel gelegenen Karzinom erfolgte die anteriore Rektumresektion mit partieller mesorektaler Exzision. Bei Tumoren im mittleren und distalen Drittel wurde ebenfalls, wenn ein ausreichender Sicherheitsabstand von mindestens 2 cm nach distal erreicht werden konnte, eine anteriore Rektumresektion, hierbei allerdings mit totaler mesorektaler Exzision, durchgeführt [60,137]. Das Lymphabflußgebiet wurde stets zentral nach radikulärer Durchtrennung der A. mesenterica inferior (ggf. unter Schonung der A. colica sinistra) abgesetzt. Reseziert wurde auch das laterale Lymphabflußgebiet [51,52]. Die Kontinuitätsrekonstruktion bei tiefer vorderer Rektumresektion erfolgte meistens durch die Doppel-Stapler-Anastomosen-Technik maschinell [74]. Zur spannungsfreien Anastomose wurde die linke Kolonflexur mobilisiert. Ein protektives Kolostoma oder Ileostoma wurde routinemäßig nicht angelegt.


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Eine abdomino-perineale Rektumexstirpation wurde dann vorgenommen, wenn eine sphinktererhaltende Resektion aus onkologischen oder operativ-technischen Gründen nicht realisiert werden konnte. Wenn möglich wurde das Beckenboden-Peritoneum verschlossen, damit im Falle einer postoperativen Strahlentherapie (R1/R2-Resektion, intraoperative Tumoreröffnung) der Dünndarm nicht im Bestrahlungsfeld lag. Alle Patienten erhielten eine perioperative "Single shot"-Antibiotikaprophylaxe mit 2 g Cefazolin.

Postoperative Komplikationen wurden prospektiv dokumentiert. Dabei wurden der Beginn der jeweiligen Komplikation unter Berücksichtigung der therapeutischen Konsequenzen festgehalten. Die Graduierung postoperativer Komplikationen erfolgte auf der Basis ihres Schweregrades.

Das Resektat wurde sofort nach Entfernung in unfixiertem Zustand von dem Pathologen sowohl nach einer Tumorperforation als auch nach Arealen abgesucht, die der Tumor möglicherweise penetriert haben könnte. Anschließend wurde das Präparat so eröffnet, daß der Tumor möglichst unverletzt blieb. Der makroskopische Abstand von der aboralen Resektionslinie wurde am nichtausgespannten Präparat gemessen. Im einzelnen wurden jetzt die Länge des Präparates sowie der größte longitudinale bzw. transversale Tumordurchmesser festgehalten. Die makroskopische Wuchsform (polypös, ulzerös, szirrhös etc.), die Lage des Tumors zur peritonealen Umschlagsfalte wurden dokumentiert. Der Tumor mit perirektalem Fettgewebe wurde lamelliert und die Scheibe, in der der Tumor der perirektalen Oberfläche am nächsten kam, als Großblock angelegt. Dabei mußte die Einbettung so erfolgen, daß später eine quantitative Aussage über das Ausmaß des perirektalen Wachstums und über die minimale Entfernung des Tumors von der Oberfläche des Präparates möglich war. Routinemäßig wurden 3-4 Blöcke angelegt und untersucht. Bei makroskopischem Hinweis auf eine komplette Remission wurde das gesamte ehemalige Tumorareal untersucht. Die Einteilung des Tumorstadiums sowie die Dokumentation der T-, N-, und M-Kategorie erfolgten nach der UICC-Klassifikation von 1993 [155,156].

Abhängig vom Ergebnis der chirurgischen Therapie wurde folgende Nachbehandlung eingeleitet:

  1. Nach R0-Resektion erfolgte keine weitere Lokaltherapie. Adjuvant wurden 4 Zyklen einer Chemotherapie gemäß den Empfehlungen der Konsensus-Konferenz des U.S. National Institute of Health aus dem Jahre 1990 [110] veranlaßt. Alle Zyklen wurden in minimalen Abständen von 21-22 Tagen absolviert. Gegenüber den beiden präoperativen Zyklen war eine Dosissteigerung von 350-500 mg/m 2/d 5-FU möglich, wenn die jeweils vorangegangenen Zyklen ohne Toxizität Grad III-IV nach WHO toleriert wurden. Die Leucovorin-Dosis von 50 mg/d blieb konstant.
  2. Nach R1- und R2-Resektion erfolgte eine individuelle Nachbehandlung. Diese konnte aus einer zusätzlichen Radiotherapie (Aufsättigung der Bestrahlung) bestehen, welche nach Lage des Einzelfalles mit einer systemischen Chemotherapie kombiniert wurde.
  3. Bei inoperablen Tumoren wurde unverzüglich eine kleinfeldrige Aufsättigung bis 60 Gy Zielvolumendosis angestrebt.

Die Nachsorge erfolgte im ersten Jahr nach Abschluß der Therapie im Abstand von 3 Monaten, im 2. Jahr halbjährlich und ab dem 3. Jahr jährlich. Um Fernmetastasen in Leber oder Lunge und Lymphknotenmetastasen festzustellen und ein lokoregionäres Rezidiv auszuschließen, wurden nach der klinischen Untersuchung im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen ein Röntgen-Thorax (2 Ebenen), eine Sonographie des Abdomens und eine Rektoskopie mit endorektaler Sonographie durchgeführt. Nach abdomino-perinealer Rektumexstirpation wurden zur Erfassung eines Lokalrezidivs ein CT bzw. ein MRT des Beckens in die Diagnostik integriert.


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1.6. Statistische Analysen

Zur Berechnung der Daten wurden deskriptive statistische Methoden sowie einfache Verfahren (non-parametrischer Mann-Whitney-Test, gepaarter t-Test) verwendet. Alle stastischen Berechnungen erfolgten mit einem Statistikprogramm des SPSS-Programmpaketes. Angegeben wurde jeweils der Mittelwert + Standardabweichung. Als Signifikanzniveau wurde ein p-Wert von 0,05 gewählt.

Ansprechen und Temperaturverteilung wurden durch die Varianzanalyse des Anova Programmes dieser Software ermittelt. Die Kalkulation des Überlebens erfolgte nach der Kaplan-Meier Methode [67]. Unterschiedliche Überlebenszeitverteilungen wurden mit Hilfe des Log-Rank Tests nach Mantel auf Signifikanz geprüft [86]. Als Signifikanzniveau wurde ein p-Wert von 0,05 gewählt.


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