Rau, Beate: Beurteilung der Wirksamkeit einer präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom

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Kapitel X
Zusammenfassung der wesentlichen Ergebnisse

10.1. Kapitel II

20 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom (n=15) bzw. einem Rektumkarzinomrezidiv (n=5) wurden im Rahmen einer Phase-I-Studie mit einer hyperthermen Radio-Chemotherapie (HRCT) behandelt. Basierend auf den Erfahrungen von Minsky et al. [96] wurde die Strahlentherapie mit einer Gesamtherddosis von 45 Gy (1,8 Gy Einzelfraktionierung) und die Chemotherapie mit 5-Flurouracil (300 mg pro m 2) und Leucovorin (50 mg) kombiniert. Zusätzlich wurde die Hyperthermiebehandlung einmal pro Woche mit dem BSD 2000 SIGMA 60 Applikator in das Behandlungskonzept integriert. Mit einer Frequenz von 90 Mhz und einer Phasenverschiebung von 20-40 Grad der basalen Antennenpaare bzw. 5-20 Grad der seitlichen Antennenpaare wurden maximale Temperaturen im Tumor zwischen 40,5 und 43,0 °C erreicht. Die HRCT konnte bei allen Patienten durchgeführt werden. Nach den erfolgten Hyperthermiesitzungen wurde keine Grad-III- oder IV-Toxizität beobachtet. Bei 30% der Patienten wurde ein sogenanntes muskuloskelettales Syndrom beobachtet, welches suprapubisch, inguinal bzw. im Bereich der lateralen Gesäßhälften nach Hyperthermie aufgetreten war. Bei 14 von 20 Patienten konnte eine Tumorresektion erfolgen. Eine deutliche Tumorverkleinerung im Vergleich zum bildgebenden Vorbefund wurde bei 9 von 20 Patienten festgestellt.

Insgesamt wurde das angeordnete Therapieregime mit integrierter Radiowellenhyperthermie von den Patienten gut vertragen. Die generelle Praktikabilität war mit dieser Studie soweit unter Beweis gestellt. Es war damit gerechtfertigt dieses Behandlungsprotokoll in einer weiteren Studie auf Effizienz und Nebenwirkungen weiter zu untersuchen und zu optimieren.

10.2. Kapitel III

In einer Phase-II-Studie wurde daraufhin bei 37 Patienten, bei denen ein primäres Rektumkarzinom endosonographisch als uT3 (n=23) und uT4 (n=14) eingeschätzt wurde, das in der Pilotstudie geprüfte Therapieregime eingesetzt. Die Nebenwirkungsrate war vergleichbar zur ersten Studie. Meist erst in der 3.- 4. Behandlungswoche und zum Zeitpunkt des zweiten Zyklus der Chemotherapie traten akute Nebenwirkungen insbesondere am Darm (Diarrhoe, Tenesmen, Proktitis), an der Haut (Erythem bis hin zur feuchten Epitheliolyse, speziell im Bereich der Rima ani) und an der Blase (Zystitis, Dysurie) auf. Schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen (Grad III und IV) äußerten sich bei 5 Patienten (14 %) überwiegend als Diarrhoen, bei 6 Patienten (16 %) als schmerzhafte Hautläsionen und bei einem Patienten (3 %) entwickelte sich eine hämorrhagische Zystitis. Muskulo-skeletale Symptome oder Klaustrophobie, die in Folge einen Abbruch bzw. eine Verweigerung weiterer Hyperthermiebehandlungen nach sich zogen, wurden als Grad-III-Toxizität gewertet und bei 3 Patienten (8 %) dokumentiert. Insgesamt wurde bei 16% der Patienten eine Grad-III-IV Toxizität beobachtet. Nach HRCT konnte der lokal fortgeschrittene Tumor in 89% reseziert werden. Eine komplette histologische Remission wurde bei 5 Patienten (14%), eine partielle Remission bei 17 Patienten (46%) erreicht. Chirurgische Komplikationen traten insgesamt bei 9 Patienten (24%) als Wundheilungsstörungen auf. Bei 6 Patienten betraf die Heilungsstörung die perineale, bei einem die abdominelle Wunde und bei zwei Patienten trat eine Anastomoseninsuffizienz auf.

Mit einer präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie konnte bei akzeptabler therapieinduzierter Nebenwirkungsrate eine deutliche Tumorverkleinerung bei 60% der Tumoren erzielt werden. Dies führte zu einer Resektabilität von knapp 90% der ehemals lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinome.

10.3. Kapitel IV

Ob bestimmte thermometrische Parameter für diesen Erfolg verantwortlich zu machen sind, wurden in Kapitel III anhand verschiedener Temperaturparameter analysiert. Bei den Patienten von Kapitel III und zusätzlich bei 18 Patienten mit einem Rektumkarzinomrezidiv wurde zu den in Kapitel III untersuchten


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Temperaturparameter (T 90, T max, cum min T 90 ( > 40,5 °C)) zusätzlich die equivalenten Minuten bei 43°C für T 90 und T max ( equ min 43°C T 90; equ min 43°C T max) berechnet, sowie die spezifische Absorptionsrate (SAR), die effektive Tumorperfusion (W eff) und die benötigte Leistung gemessen. Diese Parameter wurden in Abhängigkeit verschiedener Tumorcharakteristika und therapieinduzierter Nebenwirkungen bzw. postoperativer Komplikationen gewertet. Es wurde festgestellt, daß verschiedene Temperaturparameter (T 90, die cum min T 90 ( > 40,5 °C), equ min 43°C T90) bei Rezidivtumoren signifikant höher lagen als bei Primärtumoren. Die SAR und die W eff waren hingegen bei Rezidivtumoren signifikant niedriger als bei Primärtumoren. Andere Tumorcharakteristika wie Tumorstenose, Tumorhöhe ab Anokutanlinie und Tumorinfiltrationstiefe zeigten keinen Einfluß auf die Erwärmbarkeit des Tumors. Patienten, die auf die Therapie angesprachen, hatten eine signifikant höhere T 90 und cum min T 90 >40,5 °C. Die therapieinduzierte Toxizität oder postoperativ beobachtete Wundheilungsstörungen standen in keinem Zusammenhang mit den Temperaturparametern, insbesondere nicht mit den hohen Temperaturen (T 90 bzw. cum min T 90 > 40,5 °C), welche mit einem günstigen therapeutischen Effekt korrelierten.

Es konnte gezeigt werden, daß bestimmte Temperaturparameter (T 90 bzw. cum min T 90 > 40,5 °C) unabhängig von verschiedenen Tumorcharakteristika mit der Ansprechrate positiv korrilieren. Hierbei wird durch die erreichten Temperaturen die Rate an therapieinduzierten Nebenwirkungen oder postoperativen Komplikationen nicht angehoben. Es ist daher erstrebenswert diese Temperaturen bei allen Patienten zu erreichen.

10.4. Kapitel V

Um die Validität der verschiedenen Thermometrieverfahren zu vergleichen, wurde bei 182 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Tumor im kleinen Becken (davon 107 Patienten mit einem Rektumkarzinom) eine regionale Tiefenhyperthermie durchgeführt. Bei 74 Patienten (41%) erfolgte eine invasive bei 108 Patienten (59%) eine endoluminale Kontakttemperaturmessung. Bei 174 Patienten konnte sowohl die spezifische Absorptionsrate (SAR; mW/G), die Indextemperatur T 90 (Temperatur in °C, welche bei 90% der tumorabhängigen bzw. intratumoralen Meßpunkte erreicht wird), die T max (°C) und die effektive Perfusion (W eff; ml/100g/min) bestimmt werden.

Die Temperaturdaten, die mittels invasiver bzw. endoluminaler tumorbezogener Meßpunkte ermittelt wurden, waren hinsichtlich der SAR vergleichbar. Unterschiedliche Ergebnisse wurden bei der T 90, der T max und der effektiven Perfusion gemessen. Mit der invasiven Meßmethode war die T 90-Temperatur und die effektive Perfusion (W eff ) im Tumor signifikant niedriger als mit der endoluminalen Untersuchungsmethode (39,9 + 0,9 °C versus 40,3 + 0,7 °C; P < 0,001 und 7,6 + 3,1 versus 8,6 + 3,5 ml/100g/min; P = 0,006). Die maximale Temperatur wurde hingegen mit der invasiven Methode höher gemessen (42,1 + 1,2 °C versus 41,4 + 0,8 °C; P < 0,001). Eine ausreichende Steuerung und Adaptation der regionalen Hyperthermie konnte mit der invasiven als auch mit der minimal invasiven Temperaturmessmethode in befriedigendem Maße erfolgen.

Aus Praktikabilitätsgründen ist für die klinische Routine die endoluminale der invasiven Thermometrie vorzuziehen, da bei der invasiven Thermometrie bei 14 von 74 Patienten (19%) lokale Nebenwirkungen in Form von Entzündungen, Schmerzen oder Abszessen beobachtet wurden, welche die Entfernung des Thermometrie-Katheters notwendig machten.

10.5. Kapitel VI

Um präoperativ eine verläßliche Aussage über eine Tumorverkleinerung zu treffen, wurde bei 30 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom nach präoperativer HRCT eine endorektale Ultraschalluntersuchung (EUS) als auch eine Magnetresonanztomographie des Beckens (MRT) durchgeführt. Die Untersuchungsergebnisse wurden mit der histologischen Begutachtung der


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T- und N-Kategorie korreliert. Die T-Kategorie wurde MR-Tomografisch in 47% und endosonographisch in 53% im Vergleich zur histologischen Aufarbeitung korrekt vorhergesagt. Die yT2- und yT3-Kategorie nach HRCT wurde mit beiden Methoden in ca. 70% richtig eingeschätzt. Die N-Kategorie wurde insgesamt mit 63 % sowohl von der MRT als auch von der EUS posttherapeutisch korrekt vorhergesagt.

Nach präoperativer Therapie ist eine korrekte Vorhersage der T- und N-Kategorie weder mit der endorektalen Sonographie noch mit der MRT-Diagnostik möglich.

10.6. Kapitel VII

Die Ursachen für die eingeschränkte Vorhersagegenauigkeit der endorektalen Ultraschalldiagnostik nach präoperativer Radio-Chemotherapie oder hyperthermen Radio-Chemortherapie wurde bei 84 Patienten untersucht. Es zeigte sich, daß die Infiltrationstiefe bei 15 von 51 Respondern (29%) und bei 27 von 33 Nonrespondern (82%) richtig bestimmt wurde. Eine falsche Einschätzung der Tumorinfiltration erfolgte bei 36 der 51 Responder (71%) und 6 der 33 Nonresponder (18%). Dieser Unterschied war signifikant (P < 0,001). Weder die Tumorhöhe von der Anokutanlinie noch die Lage des Tumors oder der Grad der Stenosierung beeinflußte die Genauigkeit der Vorhersage der T-Kategorie. Der Lymphknotenstatus wurde in 57% korrekt eingeschätzt. Lymphknotenmetastasen (ypNpos) wurden in 45% und lymphknotenmetastasenfreie Resektate (ypN0) in 64% endosonografisch vorab richtig diagnostiziert. Die Fehleinschätzung der N-Kategorie war unabhängig vom Behandlungserfolg, der Tumorhöhe, der Lage des Tumors oder dem Grad der Tumorstenosierung.

Die Unschärfe der bildgebenden Diagnostik (endorektaler Ultraschall) beim vorbehandelten Rektumkarzinom betrifft überwiegend Tumoren, die auf die Therapie gut angesprochen haben. Die Endosonographie ist daher nicht in der Lage das Ansprechen auf die Therapie in ausreichendnem Maße richtig einzuschätzen.

10.7. Kapitel VIII

Um zu klären, ob durch eine Thermotherapie Hitzeschock Proteine induziert werden können, wurde bei 23 Patienten mit einem Rektumkarzinom die Hitzeschock Reaktion nach einer präoperativen hyperthermen Radio-Chemotherapie (HRCT) analysiert. Mit der Western-Blott Methode wurde sowohl im Tumor als auch im umgebenden Normalgewebe vor und nach HRCT HSP27 und HSP70 in verschieden starker Ausprägung nachgewiesen. HSP27 wurde nach der Therapie bei 13 Patienten im Tumor und/oder im Normalgewebe induziert. Bei 9 Patienten war HSP27 unverändert. Lediglich bei einem Patienten wurde ein Abfall der Konzentration beobachtet. HSP70i konnte bei 14 Patienten nicht nachgewiesen werden. Eine Veränderung des Induktionsmusters wurde nur bei 6 Patienten beobachtet. Obwohl in der Patientengruppe die Zeit, in der T 90 effektiv war (cum min T 90), mit der Effektivität der Therapie (CR, PR) eine signifikante Korrelation aufwies (p=0,023), konnte ein Zusammenhang mit der Induktion der HSPs nicht hergestellt werden. Die Induktion des HSP27 und HSP70i im Tumor oder im Normalgewebe korrelierte weder mit der maximalen Temperatur, die bei den Patienten im Rahmen der Hyperthermie erzielt wurde, noch mit der T 90 Temperatur oder der Zeit, in der T 90 effektiv (d.h. > 40,5 °C) war.

Wir konnten in der vorliegenden Untersuchung keinen Zusammenhang zwischen erreichten Temperaturen und nachweisbarer Expression des HSP70i und HSP27 im Tumor nachweisen. Unabhängig von der durchgeführten Hyperthermie zeigte sich eine unterschiedliche Verteilung des HSP27 und des HSP70i im Tumor und in der umgebenden normalen Rektumschleimhaut.


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10.8. Kapitel IX

Um eine therapieinduzierte Multi-Drug Reaktion nach HRCT auf molekularbiologischer Ebene zu prüfen, wurde bei 29 Patienten vor und nach einer präoperativen Therapie die mdr1 Gen Expression an Tumor- und Normalgewebe analysiert. Die prätherapeutische Ausprägung der mdr1 Expression (gemessen als Verhältnis zwischen mdr1 Expression und ß-Actin Expression) war im Normalgewebe im Vergleich zum Tumor unverändert. Nach Hyperthermie wurde ein zwei- bis dreifacher Anstieg der mdr1 Expression in 2 von 19 Tumoren und ein zwei- bis sechsfacher Abfall in 3 von 19 Tumoren beobachtet. Nach alleiniger Radio-Chemotherapie kam es bei zwei von 8 Patienten zu einem Abfall der mdr1 Expression. Ähnliches Verhalten spiegelte sich auch im Normalgewebe wider: Der Vergleich zwischen prä- und posttherapeutischer mdr1 Expression ließ erkennen, daß 19 von 27 Normalgeweben (70%) ihr initiales Expressionsmuster behielten. Patienten, deren mdr1 Expression nach HRCT im Tumor abgefallen war, wiesen einen höheren Tumornekroseindex auf und waren nach einer medianen Beobachtungszeit von 37 Monaten nach wie vor tumorfrei.

Ein Zusammenhang zwischen thermometrischen Parametern und mdr1 vermittelter langanhaltender Hitzeresistenz konnte nicht hergestellt werden.


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